Σοφία Χ. Παπακάτσικα. Ιατρός ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΤΕΛΛΑ ΔΟΥΜΑ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3708 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗΣ ΣΤΗΝ 24ΩΡΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΚΛΗΡΙΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΣΕ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Σοφία Χ. Παπακάτσικα Ιατρός ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΤΕΛΛΑ ΔΟΥΜΑ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3708 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗΣ ΣΤΗΝ 24ΩΡΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΚΛΗΡΙΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΣΕ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Σοφία Χ. Παπακάτσικα Ιατρός ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

4

5 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΤΣΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΡΑΚΑΤΕΛΛΗ ΧΡΙΣΤΙΝΑ-ΜΑΡΙΑ ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΙΩΝ ΜΙΧΑΗΛ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΤΣΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΡΑΚΑΤΕΛΛΗ ΧΡΙΣΤΙΝΑ-ΜΑΡΙΑ ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΙΩΝ ΜΙΧΑΗΛ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΑΒΒΟΠΟΥΛΟΣ ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΟΥΜΑΣ ΜΙΧΑΗΛ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2 και ν. 1268/82 άρθρο 50

6

7 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ

8

9 Στους φοιτητές που αγαπούν την ιατρική Στην οικογένειά μου

10 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. ΠΡΟΛΟΓΟΣ 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΗΣ 13 ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 15 ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ 15 Ο ΚΙΡΚΑΔΙΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 17 24ΩΡΟ ΚΙΡΚΑΔΙΟ ΠΡΟΦΙΛ ΚΑΙ Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΠ 17 ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΠΡΟΤΥΠΑ 24ΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΚΑΙ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ 19 ΤΟΥΣ ΣΗΜΑΣΙΑ ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ 26 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ ΚΑΤΗΓΟΡΙΩΝ 27 24ΩΡΗ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΠ: ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 28 - ΑΝΑΛΥΣΗ 24ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ 29 ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗΝ 24ΩΡΗ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ 29 ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ 33 5

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 34 ΟΡΙΣΜΟΙ 35 ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΤΡΗΣΗΣ PWV 37 Η ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΓΗΡΑΝΣΗ 41 ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΓΗΡΑΝΣΗΣ 45 ΣΥΖΕΥΞΗ ΚΑΡΔΙΑΣ-ΑΓΓΕΙΩΝ / ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΥΔΡΑΥΛΙΚΗΣ 48 ΔΕΙΚΤΗΣ ΠΡΟΣΑΥΞΗΣΗΣ (Augmentation Index-AIx) 52 ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΙΕΣΗ 52 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΚΑΙ PWV 54 ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ EVA (Early Vascular Aging) 55 ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ ΚΑΙ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ 59 Η ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ 60 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ 60 ΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΤ ΙΙ (α-ατ ΙΙ ή ARBs) 61 ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ 62 ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ 63 ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΑ 65 Η ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ 67 6

12 ΤΟ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΗΝ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ 67 ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ 67 ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ 68 ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗΣ 69 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΚΑΤΗΓΟΡΙΩΝ ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ 70 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 75 ΕΙΣΑΓΩΓΗ-ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 76 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 78 Πληθυσμός της μελέτης 78 Αναλυτική περιγραφή των μεθόδων μέτρησης 80 Αντιϋπερτασική αγωγή 83 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 85 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 86 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 168 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 184 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 185 7

13 SUMMARY 189 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 193 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 8

14 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αγγειακή γήρανση αποτελεί μία μακροχρόνια διαδικασία που περιλαμβάνει πλήθος βιοχημικών και κυτταρικών διεργασιών. Οι ποιοτικές μεταβολές των ελαστικών στοιχείων του τοιχώματος της αορτής, καθώς και η σταδιακή αντικατάσταση αυτών από ίνες κολλαγόνου οδηγούν σε αυξημένη σκληρία του αγγείου. Οι μεταβολές στην αορτική σκληρία καθώς και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω της αγγειακής αναδιαμόρφωσης σε όλο το μήκος του αρτηριακού δένδρου είναι ιδιαιτέρως τονισμένες όταν συνυπάρχει αρτηριακή υπέρταση. Η εμφάνιση αγγειακών μεταβολών της γήρανσης σε μικρότερη από την αναμενόμενη βιολογική ηλικία καλείται πρώιμη αγγειακή γήρανση (early vascular aging-eva). Η ανίχνευση χαρακτηριστικών μεταβολών της EVA σε ένα πρώιμο στάδιο κατά τη φυσική πορεία της αρτηριακής υπέρτασης αποδεικνύεται χρήσιμη στον υπολογισμό του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου και στην πρόληψη της βλάβης τελικών οργάνων λόγω της υπέρτασης. Προς αυτή την κατεύθυνση είναι εξαιρετικά βοηθητικός ο ρόλος ενός δείκτη ασυμπτωματικής βλάβης τελικών οργάνων, της ταχύτητας ροής του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity-pwv). Αυτός αποτελεί μία άμεση μέθοδο εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας, καθώς λαμβάνει υψηλότερες τιμές με την αύξηση της σκληρίας των περιφερικών αρτηριών. Κατ αυτό τον τρόπο, αντικατοπτρίζει την αύξηση στην κεντρική (αορτική) σκληρία και την επιβάρυνση που δέχονται τα τοιχώματα της αορτής εξ αιτίας των ανακλώμενων κυμάτων πίεσης από την περιφέρεια, καθώς και η αριστερή κοιλία λόγω της αύξησης του μεταφορτίου της. Στόχος της σύγχρονης έρευνας είναι η αξιολόγηση της χρησιμότητας των νεότερων βιοδεικτών στην καθημερινή κλινική πράξη προς τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών. Οι επιδράσεις των διαφόρων κατηγοριών αντιϋπερτασικών φαρμάκων στην αρτηριακή σκληρία ποικίλλει αναλόγως του μηχανισμού δράσης τους. Νεότερα φάρμακα από διάφορες κατηγορίες αποδεικνύονται ιδιαιτέρως ευεργετικά στην αγγειακή δομή και λειτουργία, χάριν των πλειοτρόπων δράσεων που εκθέτουν πέραν της αντιϋπερτασικής τους αποτελεσματικότητας. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης 9

15 αποτελεί βασικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό της υπέρτασης και τα φάρμακα που επιδρούν ανασταλτικά στο σύστημα αυτό χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιϋπερτασική θεραπεία. Η τελμισαρτάνη αντιπροσωπεύει ένα σύγχρονο ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (α-ατ ΙΙ), με ευεργετικές για το αγγειακό ενδοθήλιο δράσεις και πλεονεκτική φαρμακοκινητική έναντι άλλων φαρμάκων της ίδιας κατηγορίας. Η δράση των β-αποκλειστών στην αρτηριακή σκληρία φαίνεται να είναι λιγότερο ευνοϊκή σε σύγκριση με αυτή που εμφανίζουν άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών, σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα. Ωστόσο, υπάρχουν νεότερα φάρμακα της κατηγορίας που υπόσχονται καλύτερη αποτελεσματικότητα στην αιμοδυναμική της υπέρτασης, καθώς εκθέτουν ειδικές αγγειοδιασταλτικές δράσεις. Η νεμπιβολόλη είναι ένας νεότερος β-αποκλειστής με εγγενείς αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που οφείλονται στην ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) ενδοθηλιακής προέλευσης. Η παρούσα ερευνητική εργασία αποτελεί μία προσπάθεια σύγκρισης των επιδράσεων της τελμισαρτάνης και της νεμπιβολόλης στην αρτηριακή σκληρία υπερτασικών ασθενών, κατά τρόπο ανεξάρτητο του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος των δύο φαρμάκων. Η διατριβή εκπονήθηκε στη Γ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική του ΑΠΘ, σε ασθενείς του τακτικού Ιατρείου Υπέρτασης-24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης της κλινικής, με διευθύνοντα ιατρό τον Αναπληρωτή Καθηγητή Παθολογίας κ. Βασίλειο Κώτση. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε μετά από έγκριση που έλαβε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του ΑΠΘ, ως μελέτη που περιλαμβάνει τη χορήγηση φαρμακευτικών ουσιών και όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στο πρωτόκολλο της μελέτης. Κλείνοντας το εισαγωγικό μέρος της διατριβής, θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες σε ένα σημαντικό άνθρωπο, το δάσκαλό μου, Αναπληρωτή Καθηγητή Παθολογίας κ. Βασίλειο Κώτση. Ο κ. Κώτσης με τίμησε με την ανάθεση της συγκεκριμένης εργασίας, δείχνοντας εμπιστοσύνη στο πρόσωπό μου για την ολοκλήρωσή της. Εξέφρασε συνεχές και ουσιαστικό ενδιαφέρον για όλα τα θέματα που με απασχόλησαν κατά την εκπόνηση της διατριβής, υποστηρίζοντάς με με κάθε δυνατό τρόπο και διαθέτοντας αμέριστη κατανόηση για τις εκάστοτε δυσκολίες που προέκυπταν. Συνέβαλε ουσιαστικά στην πραγματοποίηση 10

16 της εργασίας, τόσο κατά τη συλλογή και στατιστική επεξεργασία του υλικού, όσο και κατά τη συγγραφή της διατριβής. Συνολικά, η ολοκλήρωση του έργου αυτού χωρίς τη βοήθειά του θα ήταν αδύνατη. Ταυτόχρονα, με εισήγαγε στον κόσμο της έρευνας και μου ανέθεσε την εκφώνηση πλήθους ομιλιών σε ελληνικά και ξένα συνέδρια, καθώς και τη συγγραφή επιστημονικών άρθρων, χαρίζοντάς μου έτσι μία μοναδική ευκαιρία. Για όλα τα παραπάνω, θα του είμαι πάντα ευγνώμων. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω το σπουδαίο δάσκαλο της Ιατρικής, Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας κ. Μιχαήλ Σιών. Ο κ. Σιών με τίμησε με την παρουσία του στην τριμελή συμβουλευτική επιτροπή και με βοήθησε σε όλες τις πρακτικές δυσκολίες που αντιμετώπισα. Είχα την τύχη να είμαι μία από τους φοιτητές του κ. Σιών από την αρχή της επαφής μου με την κλινική ιατρική. Θεωρώ ότι το γεγονός αυτό καθόρισε τη μετέπειτα πορεία μου στον ιατρικό χώρο. Όσα μου έμαθε εκείνος, με το ιδιαίτερο χάρισμα που έχει να διδάσκει την ιατρική επιστήμη, αντηχούν πάντοτε μέσα μου κατά την άσκηση της ιατρικής και θα με συντροφεύουν για μια ζωή. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στην Επίκουρη Καθηγήτρια Ιατρικής κ. Χριστίνα Τρακατέλλη, η οποία με τη συνεχή της ενθαρρυντική παρουσία και την πάντοτε καλοπροαίρετη κριτική με διευκόλυνε στην ολοκλήρωση της εργασίας μου. Θα ήθελα ακόμη να ευχαριστήσω τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, τους Καθηγητές Παθολογίας κ. Αστέριο Καραγιάννη και κ. Παντελή Ζεμπεκάκη, τον Αναπληρωτή Καθηγητή Παθολογίας κ. Χρήστο Σαββόπουλο, καθώς και τον Επίκουρο Καθηγητή Παθολογίας κ. Μιχάλη Δούμα που με τις εύστοχες παρατηρήσεις τους συνέβαλαν στο άρτιο αποτέλεσμα της διατριβής. Θα ήταν παράλειψη να μην εκφράσω ένα μεγάλο ευχαριστώ στους αγαπητούς συναδέλφους, μα πιο πολύ φίλους, Γεώργιο Κοτρώνη, Χαρίλαο Δημόπουλο και Χριστίνα Άντζα, που συνέβαλαν με ενεργό τρόπο στη συλλογή του υλικού της μελέτης και με ενίσχυσαν ηθικά και συναισθηματικά κατά την πραγματοποίηση της εργασίας μου. 11

17 12

18 Ι Η ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ 13

19 14

20 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η 24ωρη περιπατητική (ή συνεχής) καταγραφή της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) αποτελεί μία μέθοδο μέτρησης της ΑΠ που περιγράφεται εδώ και αρκετές δεκαετίες, αλλά η κλινική εφαρμογή της έχει αυξηθεί τα τελευταία έτη. Από τις κλασικές σειρές μελετών των Pickering TG 1 και White WB, έως τις πρόσφατες αναλύσεις ερευνητικών ομάδων που βασίζονται στην εφαρμογή της 24ωρης καταγραφής, αναδεικνύεται με διαχρονικό τρόπο η χρησιμότητά της στην ορθή διάγνωση και αποτελεσματική ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης. Πολυάριθμοι λόγοι την καθιστούν σημαντική στην κλινική παρακολούθηση ασθενών με αρτηριακή υπέρταση. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η αποφυγή του συστηματικού σφάλματος παρατήρησης που υπεισέρχεται στην απλή κλινική μέτρηση της ΑΠ 2, η καλύτερη επαναληψιμότητα των μετρήσεων της περιπατητικής καταγραφής σε σύγκριση με τις μετρήσεις στο ιατρείο 3, 4, η δυνατότητα καλύτερης εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος από τη χρήση των αντιϋπερτασικών φαρμάκων, καθώς και ο περιορισμός του φαινομένου της λευκής μπλούζας. Επίσης, με την 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ παρέχεται η δυνατότητα εκτίμησης της μεταβλητότητας της ΑΠ και αξιολόγησης των επιπέδων αυτής κατά τη νυχτερινή περίοδο. Η 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ έχει πλέον καθιερωθεί ως αξιόπιστη μέθοδος εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Καθώς αντικατοπτρίζει πιστά τις αιμοδυναμικές μεταβολές κατά την ημερήσια και νυχτερινή περίοδο στους υπερτασικούς ασθενείς 5, χρησι- μεύει στην ανάδειξη των διαφόρων προτύπων μεταβλητότητας της ΑΠ, η προγνωστική σημασία των οποίων στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα έχει καταστεί σαφής σε πληθώρα μελετών. ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Η ΑΠ, ως δυναμική και ευμετάβλητη παράμετρος, χαρακτηρίζεται από συνεχείς διακυμάνσεις σε υγιή άτομα. Η ποσοτικοποίηση αυτής της μεταβλητότητας αποκτά ιδιαίτερη ση- 15

21 μασία σε περιστατικά αρτηριακής υπέρτασης, καθώς το ύψος της μεταβλητότητας έχει συσχετισθεί με το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μάλιστα, έχει δειχθεί ότι η αυξημένη μεταβλητότητα συσχετίζεται με βλάβη των τελικών οργάνων σε μη κλινικώς ανιχνεύσιμο επίπεδο, ακόμη και σε συνθήκες φυσιολογικής αρτηριακής πίεσης 24ώρου 6. Αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι βραχυπρόθεσμες μεταβολές της ΑΠ ασκούν επίδραση σε δομικές και λειτουργικές ιδιότητες των αγγείων σε νέα άτομα, ανεξάρτητα από τις απόλυτες τιμές της ΑΠ. Σε ένα δείγμα πληθυσμού αποτελούμενο από 138 νέους εθελοντές, βρέθηκε ότι μεταξύ των παραμέτρων της 24ωρης καταγραφής μόνο η αυξημένη μεταβλητότητα της 24ωρης ΣΑΠ και της ημερήσιας ΣΑΠ ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της αυξημένης αρτηριακής σκληρίας σε παιδιά και εφήβους 7. Για τη μέτρηση της μεταβλητότητας της ΑΠ είχε αρχικά χρησιμοποιηθεί ένα ενδαρτηριακό σύστημα καταγραφής κατά τη διάρκεια του 24ώρου (τεχνική της Οξφόρδης) 8. Η εισαγω- γή της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ καθιστά την ποσοτικοποίηση της μεταβλητότητας απλή, με μη επεμβατικό τρόπο. Με την επανάληψη των μετρήσεων ανά 15 πρώτα λεπτά της ώρας, είναι δυνατή η εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με το συνολικό μέγεθος της μεταβλητότητας βάσει της 24ωρης μέσης τιμής της ΑΠ, ωστόσο το μεσοδιάστημα αυτό δεν είναι αρκετά σύντομο ώστε να μας δίνεται η δυνατότητα εκτίμησης των βραχυχρόνιων μεταβολών της ΑΠ. Η ιδανική παρακολούθηση της μεταβλητότητας θα περιλάμβανε ένα σύστημα συνεχούς καταγραφής των ενδαρτηριακών μεταβολών της ΑΠ. Η ποσοτική ανάλυση της μεταβλητότητας βασίζεται στον υπολογισμό της τυπικής απόκλισης (SD) των τιμών της ΜΑΠ για τα επιμέρους υπό μελέτη χρονικά διαστήματα. Με αυτό τον τρόπο, καθίσταται δυνατή η παρακολούθηση της μεταβλητότητας ξεχωριστά για την ημερήσια και τη νυχτερινή περίοδο της 24ωρης καταγραφής. Οι μελέτες που βασίστηκαν σε αυτή την τεχνική επέτρεψαν την εντόπιση διαφορών στη διακύμανση της ΑΠ μεταξύ υπερτασικών ατόμων και ατόμων με φυσιολογική 24ωρη ΑΠ. Βρέθηκε ότι η μεταβλητότητα της ΑΠ αυξάνει παράλληλα με την ηλικία και με τα αυξανόμενα επίπεδα μέσης ΑΠ. Το συμπέρασμα που προκύπτει είναι ότι τα υπερτασικά άτομα χαρακτηρίζονται από ευρεία δια- 16

22 κύμανση των τιμών ΑΠ κατά τη διάρκεια του 24ώρου 9. Το γεγονός αυτό καθιστά τη μετα- βλητότητα της ΑΠ μία από τις βασικές παραμέτρους στη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως θα συζητηθεί σε επόμενη παράγραφο. Ο ΚΙΡΚΑΔΙΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ο κιρκάδιος ρυθμός του καρδιαγγειακού συστήματος, ως βιολογικός ρυθμός, είναι μία ταλάντωση που χαρακτηρίζεται από μεγέθη όπως η περιοδικότητα, το εύρος και η φάση. Η περιοδικότητα του κιρκάδιου ρυθμού αφορά έναν επαναλαμβανόμενο κύκλο (μία περίοδο) 24ωρης διάρκειας. Το εύρος του κιρκάδιου ρυθμού για το καρδιαγγειακό σύστημα είναι το μέτρο της μεταβλητότητας και περιλαμβάνει μεγάλη ποικιλομορφία για τα διάφορα μεγέθη (π.χ. καρδιακή συχνότητα, ΑΠ) μεταξύ διαφορετικών ατόμων. Η φάση αντανακλά το χρονισμό της εμφάνισης της αιχμής και της ύφεσης ενός συγκεκριμένου βιορυθμού. Για παράδειγμα, η ρυθμική έκκριση κορτιζόλης στο πλάσμα παρουσιάζει μία πρωινή αιχμή μεταξύ και μία βραδινή ύφεση κατά τις ώρες Η κιρκάδια μεταβλητότητα των διαφόρων παραμέτρων του καρδιαγγειακού συστήματος εξηγεί τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων (όπως το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) κατά τις πρώτες πρωινές ώρες. Η εμφάνιση της αιχμής και της ύφεσης των κιρκάδιων ρυθμών ακολουθεί μία κανονικότητα στην πλειοψηφία των υγιών ατόμων. Αυτή η κανονικότητα φαίνεται να καταργείται στις περιπτώσεις ατόμων με μη σταθερή ρουτίνα ανάπαυσης-δραστηριότητας (π.χ. σε εργαζόμενους με κυκλικό ωράριο). 24ΩΡΟ ΚΙΡΚΑΔΙΟ ΠΡΟΦΙΛ ΚΑΙ Η ΣΥΝΕΧΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΠ Η κιρκάδια διακύμανση της ΑΠ εμφανίζει κάποια συγκεκριμένα πρότυπα τόσο σε υπερτασικά άτομα όσο και σε άτομα με φυσιολογική ΑΠ. Το τυπικό κιρκάδιο πρότυπο της ΑΠ περιλαμβάνει δύο αιχμές κατά την ημερήσια περίοδο-την πρώτη περί τις 9.00 πρωινή και τη δεύτερη περί τις 19.00, καθώς και το απογευματινό ναδίρ περί τις (σιέστα) και ένα δεύτερο γύρω στις 3.00 το πρωί. Κατά τις νυχτερινές ώρες παρατηρείται μία πτώση στις τιμές της ΑΠ (νυχτερινό plateau), που διατηρείται και κατά τη λήψη αντιϋπερτασικών, 17

23 εντούτοις ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων ατόμων. Κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου, διακρίνονται δύο πρότυπα: ο βαθύς ύπνος (στάδια 3 και 4), κατά τον οποίο η ΑΠ πέφτει στα χαμηλότερα επίπεδα και ο ελαφρύς ύπνος (στάδια 1, 2 και ο ύπνος REM με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ονείρων) κατά τον οποίο εμφανίζονται υψηλότερα επίπεδα της ΑΠ. Πάντως, παρά τις διαφορές στην ώρα έλευσης του ύπνου και τη διαδοχή των σταδίων του ύπνου μεταξύ των ατόμων αναλόγως και με εξωτερικούς παράγοντες, η νυχτερινή περίοδος θεωρείται η πιο σταθερή και επομένως η περισσότερο αξιόπιστη όσον αφορά την 24ωρη καταγραφή για προγνωστικούς σκοπούς. Έχει βρεθεί αυξημένη μεταβλητότητα της νυχτερινής ΑΠ σε παχύσαρκους ασθενείς και αυτή έχει συσχετισθεί με τη θνητότητα από κάθε αιτία σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό 10. Τα επίπεδα της ΑΠ κατά τη νυχτερινή περίοδο προκαθορίζονται από το λεγόμενο εσπερινό παράθυρο, την περίοδο δηλαδή σε έναν κανονικό κύκλο. Ακολουθεί η νυχτερινή περίοδος ( ή έως την πρωινή έγερση), κατά την οποία υπάρχει μία πτώση στην ΑΠ σε σχέση με τα επίπεδα της ημερήσιας περιόδου (φυσιολογικά μεταξύ 10 και 20% - φαινόμενο dipping). Σε ορισμένα άτομα, τόσο υπερτασικά όσο και με φυσιολογική ΑΠ αλλά ίσως με κάποια υποκλινική βλάβη οργάνων, το φαινόμενο αυτό έχει καταργηθεί (non-dipping και οι ασθενείς καλούνται non-dippers), σε τρόπο ώστε η ΑΠ δεν πίπτει ούτε κατά 10% κατά τη νυχτερινή περίοδο 11 σε σχέση με τα επίπεδα της ημερήσιας περιό- δου. Η κατάργηση του φαινομένου dipping μπορεί να είναι εμφανής στην 24ωρη ανάλυση της ΑΠ σε τέτοιο βαθμό, ώστε η ΑΠ κατά τη νυχτερινή περίοδο να εμφανίζει άνοδο αντί για πτώση (αντίστροφη κλίση-φαινόμενο reverse dipping). Στο άλλο άκρο συναντούμε και το αντίστροφο φαινόμενο, αυτό της υπερβολικής πτώσης (extreme dipping), που πιθανώς εντείνεται σε επικίνδυνο βαθμό από την επιθετική αντιϋπερτασική αγωγή. Τη νυχτερινή περίοδο ακολουθεί η λεγόμενη πρωινή αιχμή, η πρωινή δηλαδή αύξηση της ΑΠ, που σημειώνεται πριν από την αφύπνιση. Η ανοδική πορεία της ΑΠ κατά τη φάση που προηγείται της αφύπνισης είχε περιγραφεί αρχικά από τους Millar-Craig και συν. 12. Σε μεταγενέστερες μελέτες, όπως αυτές των Kario και συν. 13 συζητείται η συσχέτιση της πρωι- νής αιχμής της ΑΠ με διάφορα οξέα καρδιαγγειακά επεισόδια και αυξημένο καρδιαγγειακό 18

24 κίνδυνο. Ευνόητο είναι ότι σε ένα επηρεασμένο 24ωρο προφίλ με αυξημένες τιμές ΑΠ νυχτερινής περιόδου, παρουσιάζεται αναλόγως αυξημένη τιμή ΑΠ προ της αφύπνισης και πρωινής αιχμής της ΑΠ. Το πρωινό παράθυρο αποτελεί ένα διευρυσμένο διάστημα μετά το τέλος της νυχτερινής (βασικής) περιόδου που ορίζεται ανάμεσα από την πρωινή αιχμή και την πρωινή έγερση (τυπικά ). Όπως και για το εσπερινό παράθυρο, η διακύμανση των ορίων του πρωινού παραθύρου μεταξύ των ατόμων ποικίλλει. Σε αυτό το σημείο διευκρινίζουμε ότι οι χρονικές περίοδοι που ορίζονται τόσο από το πρωινό όσο και από το εσπερινό παράθυρο δεν περιλαμβάνονται στην εκτίμηση των επιπέδων της μέσης ΑΠ ημερήσιας και νυχτερινής περιόδου κατά την ανάλυση της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής, καθώς ποικίλλουν σε διάρκεια και σύσταση και, συνεπώς, δεν αποτελούν αξιόπιστα διαστήματα για τη συνολική εκτίμηση της ΑΠ. ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΠΡΟΤΥΠΑ 24ΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΚΑΙ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΤΟΥΣ ΣΗΜΑΣΙΑ Η αναγνώριση διαφορετικών προτύπων με βάση την ανάλυση της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής οδήγησε στην ομαδοποίηση των ασθενών και τη μελέτη της μακροχρόνιας συμπεριφοράς της αρτηριακής τους πίεσης. ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΛΕΥΚΗΣ ΜΠΛΟΥΖΑΣ (white-coat hypertension-wch) Ορίζεται ως ο συνδυασμός παθολογικά αυξημένων τιμών σε επανειλημμένες μετρήσεις της ΑΠ στο ιατρείο (>ή= 140/90 mmhg) και φυσιολογικών τιμών ΑΠ 24ωρης καταγραφής (ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής <130/80 mmhg). Η μέθοδος της χρήσης μόνο των μετρήσεων της ΑΠ ιατρείου προς χαρακτηρισμό ενός ατόμου ως αληθώς υπερτασικού είναι ανεπαρκής. Σύμφωνα με τα δεδομένα μίας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης, η εικονική επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης βάσει των μετρήσεων στο ιατρείο ανέρχεται (ψευδώς) σε 19

25 ποσοστό 72% του πληθυσμού, έναντι 60% με βάση τις μετρήσεις της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής 14. Τα ανώτερα όρια της ΑΠ για τον ορισμό της υπέρτασης βάσει της 24ω- ρης καταγραφής έχουν αποτελέσει αντικείμενο συζήτησης. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιούνται τα όρια που έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης, όπως αναφέρονται στις κατευθυντήριες οδηγίες αυτής για τη διαχείριση των υπερτασικών ασθενών 15. Μελετώντας τα δεδομένα από την καταγραφή των υπερτασικών ασθενών, παρατη- ρούμε ότι το φαινόμενο αυτό αφορά ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών (20-30% των ατόμων που παρουσιάζουν αυξημένες τιμές ΑΠ ιατρείου) και κατά κανόνα αναπαράγεται στα άτομα που το εμφανίζουν. Εξ ορισμού αφορά μη υπερτασικούς ενήλικες, καθώς προϋποθέτει φυσιολογική 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ. Η λανθασμένη ένταξη αυτών στους αληθώς υπερτασικούς από την αποκλειστική λήψη μετρήσεων της ΑΠ στο ιατρείο συνεπάγεται μεγάλο οικονομικό κόστος από την αχρείαστη συνταγογράφηση αντιϋπερτασικών φαρμάκων και την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από αυτά. Η συσχέτιση της υπέρτασης λευκής μπλούζας με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο αποτέλεσε αντικείμενο μελέτης χάριν της έρευνας αλλά και εξ αιτίας της διχογνωμίας σχετικά με τη σκοπιμότητα χορήγησης αντιϋπερτασικών σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Οι ερευνητές της μελέτης PAMELA ανέφεραν ευρήματα μεγαλύτερου δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας και πάχους τοιχωμάτων αυτής σε ασθενείς με υπέρταση λευκής μπλούζας σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό 16. Επίσης, κατέγραψαν υψηλότερο κίνδυνο νέας εμφάνισης Σ.Δ. τύπου 2 δέκα έτη μετά τη διάγνωση, σε σύγκριση με τους υγιείς ενήλικες. Οι Cuspidi και συν. έδειξαν ότι οι μεταβολές στην καρδιακή δομή και λειτουργία σε άτομα με υπέρταση λευκής μπλούζας είναι ενδιάμεσης βαρύτητας μεταξύ των ατόμων με φυσιολογική ΑΠ και αυτών με αληθή υπέρταση και συμπέραναν ότι η υπέρταση λευκής μπλούζας δεν πρέπει να θεωρείται απολύτως καλοήθης κατάσταση 17. Η υπέρταση λευκής μπλούζας συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα αρτηριακής σκληρίας (στατιστικώς σημαντική συσχέτιση με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος μετρούμενη με την τεχνολογία Complior) και με ελαττωμένη αγγειακή ευενδοτότητα 18. Αυτό το δεδομένο συν- δυάζεται με τη συχνή ανίχνευση στα άτομα με υπέρταση λευκής μπλούζας αυξημένων πο- 20

26 σοτήτων προφλεγμονωδών και προπηκτικών μορίων, μορίων προσκόλλησης καθώς και άλλων βιοδεικτών που σχετίζονται με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου που συναντάται στην αληθή υπέρταση. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα υπέρ της ανάγκης για χορήγηση αγωγής σε αυτή την ομάδα ατόμων. Θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν μία ιδιαίτερη κατηγορία ασθενών που χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια και οι οποίοι εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα μελλοντικής μετάπτωσης σε εγκατεστημένη υπέρταση (περίπου 45% ατόμων με υπέρταση λευκής μπλούζας εμφανίζουν αληθή υπέρταση μετά από 10 έτη). Σε αυτούς ανευρίσκεται ίσος καρδιαγγειακός κίνδυνος με την ομάδα χαμηλού κινδύνου, που όμως αυξάνει με την παρουσία καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου, Πράγματι, κάποιοι από αυτούς τους ενήλικες ενδέχεται να παρουσιάζουν έναν ή περισσότερους ανεξάρτητους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως κάπνισμα, σακχαρώδη διαβήτη, αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης ή οικογενειακό ιστορικό πρώιμης εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. Από προγνωστικής άποψης είναι χρήσιμη η περαιτέρω διάκριση των ατόμων με υπέρταση λευκής μπλούζας αναλόγως με το κυρίαρχο στοιχείο της ΑΠ. Έτσι, συχνότερος φαίνεται να είναι ο συνδυασμός συστολικής και διαστολικής υπέρτασης λευκής μπλούζας, ενώ ακολουθούν η μεμονωμένη συστολική και η μεμονωμένη διαστολική υπέρταση λευκής μπλούζας 20. Η σημασία αυτής της διάκρισης έγκειται στη συσχέτιση των υποομάδων με το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα του τοιχώματος των κοινών καρωτίδων αρτηριών (common carotid IMT), που αποτελεί αναγνωρισμένο υποκλινικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μεμονωμένη συστολική υπέρταση λευκής μπλούζας φαίνεται να αποτελεί την ομάδα με το μεγαλύτερο IMT και συνεπώς ενέχει το μεγαλύτερο εν δυνάμει καρδιαγγειακό κίνδυνο 21, 22. Σε κάθε περίπτωση συνιστάται ο προγραμματισμός τακτικών επανελέγχων με 24ωρη συνεχή καταγραφή της ΑΠ, υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις και πιθανώς έναρξη αγωγής σε ανάπτυξη αληθούς υπέρτασης και/ή στην παρουσία μεταβολικών παραγόντων κινδύνου. 21

27 ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΛΕΥΚΗΣ ΜΠΛΟΥΖΑΣ (white-coat effect-wce) Γίνεται αναφορά στο φαινόμενο λευκής μπλούζας ώστε να διαχωρισθεί με σαφήνεια από την υπέρταση λευκής μπλούζας. Το φαινόμενο αυτό περιγράφει την αύξηση της ΑΠ στο ιατρείο σε σχέση με την ΑΠ 24ωρης καταγραφής ή της αυτομέτρησης στο σπίτι ανεξαρτήτως των απόλυτων τιμών της ΑΠ και του ουδού κάθε μεθόδου. Κλινικώς σημαντικό ορίζεται το φαινόμενο που αφορά αύξηση τουλάχιστον κατά 20/10 mmhg για τη ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου αντιστοίχως. Έτσι, μία ήπια αρτηριακή υπέρταση ενδέχεται να διαγιγνώσκεται λανθασμένα ως σοβαρή με βάση τις μετρήσεις που γίνονται στο ιατρείο, λόγω έντονης παρουσίας του φαινομένου λευκής μπλούζας. Άλλωστε, το λεγόμενο παράθυρο λευκής μπλούζας στην 24ωρη περιπατητική καταγραφή αντιπροσωπεύει ακριβώς το διάστημα της πρώτης ώρας από την έναρξη της καταγραφής, οπότε και η ΑΠ δύναται να επηρεάζεται κατ αυτή τη χρονική περίοδο από το ιατρικό περιβάλλον. Tο φαινόμενο λευκής μπλούζας τείνει να επιμένει στις επόμενες επισκέψεις παρά τη (λανθασμένη) χορήγηση αγωγής στις περιπτώσεις υπέρτασης λευκής μπλούζας όπου, άλλωστε, κυριαρχεί η εμφάνισή του. Μία πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι το φαινόμενο λευκής μπλούζας και η πρωινή αιχμή της ΑΠ μοιράζονται εν μέρει κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, το μέγεθος του φαινομένου της λευκής μπλούζας εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με τη μέση ΣΑΠ της 4ωρης περιόδου που ακολουθεί την πρωινή αιχμή (πρωινό παράθυρο). Η συσχέτιση της διάρκειας του φαινομένου λευκής μπλούζας με την πρωινή αιχμή δεν παρουσίασε στατιστική ισχύ 23. ΣΥΓΚΑΛΥΜΜΕΝΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (Masked hypertension-mh) Η πρώτη αναφορά του όρου έγινε από τον Pickering. Ορίζεται έτσι ο συνδυασμός ΑΠ στο ιατρείο <140/90 mmhg και ΑΠ 24ωρης καταγραφής >ή=130/80 mmhg, δηλαδή φυσιολογικών τιμών ΑΠ στο ιατρείο με υπέρταση στην 24ωρη καταγραφή. Η επίπτωση του προ- 22

28 τύπου αυτού υπολογίζεται σε ποσοστό περίπου 10% του πληθυσμού. Εύκολα γίνεται κατανοητό ότι για τη διάγνωση αυτής της κατάστασης απαιτείται η εφαρμογή 24ωρης περιπατητικής καταγραφής 24. Πολλά περιστατικά συγκαλυμμένης υπέρτασης παραμένουν αδιά- γνωστα λόγω λανθασμένων χειρισμών στη φάση της διάγνωσης. Η παρουσία συγκαλυμμένης υπέρτασης επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών επειδή συσχετίζεται με πρώιμη ανάπτυξη βλάβης σε όργανα-στόχος. Η συγκαλυμμένη υπέρταση συνδέεται με εμφάνιση δομικών και λειτουργικών αλλοιώσεων στις αριστερές καρδιακές κοιλότητες. Στον εν λόγω πληθυσμό έχει βρεθεί σημαντικά μεγαλύτερη μάζα της αριστερής κοιλίας σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ΑΠ 25. Ο δείκτης μάζας της αριστερής κοιλίας σε παιδιά με συγκαλυμμένη υπέρταση προέκυψε κατά μέσο όρο παρόμοιος με εκείνο των παιδιών με αληθή υπέρταση 26. Η μελέτη της μεταβαλλόμενης μηχανικής και της συνολικής λειτουργίας του αριστερού κόλπου στη συγκαλυμμένη υπέρταση αποκάλυψε αυξημένο έργο αντλίας και υπερτροφία των τοιχωμάτων του αριστερού κόλπου με πιθανή ανάπτυξη ίνωσης και επακόλουθο κίνδυνο για εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής 27. Η παρατηρούμενη σκλήρυνση του αριστερού κόλπου μπορεί να οφείλεται εν μέρει και στην αυξημένη σκληρία των περιφερικών αρτηριών στα άτομα με συγκαλυμμένη υπέρταση. Το επιπλέον έργο που επιφορτίζει τον αριστερό κόλπο έχει ως συνέπεια την αύξηση του strain της αριστερής κοιλίας 28. Κάτι τέτοιο μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρούμενο κλάσμα εξώθησης, τουλάχιστο σε αρχικά στάδια. Η ποικιλία στη βαρύτητα των βλαβών μεταξύ ατόμων με συγκαλυμμένη και εκείνων με αληθή υπέρταση αποδίδονται στη διάρκεια της υπέρτασης (εάν υποθέσουμε ότι η συγκαλυμμένη υπέρταση αποτελεί ένα ενδιάμεσο στάδιο στην εξέλιξη της εγκατεστημένης υπέρτασης) 29. Το πάχος έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών (ΙΜΤ) βρέθηκε μεγαλύτερο στα άτομα με συγκαλυμμένη υπέρταση σε σχέση με τους υγιείς, και με μικρή απόκλιση από αυτό των αληθώς υπερτασικών 24. Επιπρόσθετα, στη μελέτη Ohasama η συγκαλυμμένη υπέρταση συσχετίσθηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σιωπηλής αθηροσκληρωτικής πλάκας 30. Η δεκαετής παρακολούθηση του δείγματος των ασθενών ανέδειξε μεγαλύτε- ρη επίπτωση ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιαγγειακής θνησιμό- 23

29 τητας από κάθε αιτία σε αυτά τα άτομα σε σχέση με το μη-υπερτασικό πληθυσμό και τους ασθενείς με υπέρταση λευκής μπλούζας 31. Στη συγκαλυμμένη υπέρταση πρωταρχικός στόχος είναι η έναρξη αντιϋπερτασικής αγωγής στοχευμένης κατά περίπτωση, αναλόγως με πιθανώς ήδη εγκατεστημένη βλάβη τελικών οργάνων και με βάση τα επιμέρους πρότυπα της 24ωρης καταγραφής (π.χ. νυχτερινή υπέρταση, αυξημένη μεταβλητότητα ΑΠ κ.τ.λ.). ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΗ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ορίζεται ως ΣΑΠ>ή=140 mmhg και ΔΑΠ<90 mmhg. Παρά το ότι η ανίχνευση της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης είναι δυνατή με βάση τις μετρήσεις ΑΠ ιατρείου και μόνο, εντούτοις υπάρχει ο κίνδυνος υπερεκτίμησης αυτής. Εκεί στοχεύει η εφαρμογή της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ. Το συγκεκριμένο πρότυπο είναι συχνότερο μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών, λόγω της απώλειας των ελαστικών ιδιοτήτων του αρτηριακού τοιχώματος κατά τη γήρανση και συμμετοχής πλήθους παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα κινδύνου 32. Ο κίνδυνος που ελλοχεύει σε αυτή την κατηγορία υπέρτασης είναι κυρίως ιατρογενής. Πρόκειται για την αύξηση του συνολικού κινδύνου για ισχαιμικά επεισόδια του μυοκαρδίου από την υπέρμετρη πτώση της ΔΑΠ εξ αιτίας επιθετικής φαρμακευτικής θεραπείας (καμπύλες J σχετιζόμενες με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο) 33, 34. NON-DIPPING Ολοένα αυξανόμενα βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι το πρότυπο της αμβλυμένης νυχτερινής πτώσης (non-dipping) σχετίζεται με χειρότερη καρδιαγγειακή πρόγνωση. Έχει βρεθεί ότι ενήλικες που δε λαμβάνουν αγωγή και εμφανίζουν το πρότυπο non-dipping παρουσιάζουν δομικές αλλοιώσεις των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας 35. Για κάθε 10 mmhg αύξησης της μέσης ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου της 24ωρης καταγραφής προκύπτει αυξημένος συνολικός κίνδυνος θνησιμότητας κατά 21% 36. Η ανεύρεση του προτύπου θα 24

30 πρέπει να θεωρείται αξιόπιστος δείκτης υποκλινικής καρδιαγγειακής και νεφρικής βλάβης και να λαμβάνεται υπ όψη των ειδικών ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας 37. ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΚΛΙΣΗ (REVERSE DIPPING Ή EXTREME NON-DIPPING) Εδώ οι τιμές της ΑΠ κατά τη διάρκεια του εσπερινού παραθύρου παρουσιάζουν ανοδική πορεία αντί της φυσιολογικής πτωτικής. Πρόκειται για ομάδα με εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση 38. ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗ ΠΤΩΣΗ (EXTREME DIPPING) Σε προηγούμενη παράγραφο τονίστηκε η σημασία της μετριοπαθούς φαρμακευτικής θεραπείας σε ηλικιωμένους με μεμονωμένη συστολική υπέρταση. Η υπερβολική νυχτερινή πτώση είναι συχνά το αποτέλεσμα επιθετικής αντιϋπερτασικής αγωγής. Συνοδεύεται απο συνολικά διαταραγμένο κιρκάδιο προφίλ της ΑΠ, καθώς η υπερβολική πτώση τυπικά ακολουθείται από έντονο πρωινό κύμα και αιχμή, με δυσμενή πρόγνωση 40. ΝΥΧΤΕΡΙΝΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η νυχτερινή υπέρταση έχει συνδεθεί με έναν αριθμό συχνά εμφανιζόμενων διαταραχών, όπως το σύνδρομο απνοιών στον ύπνο (OSAS), η παχυσαρκία, η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και σχετίζεται με δυσμενέστερη έκβαση 39. Το συγκεκριμένο πρότυπο αποτελεί χρήσιμο παράδειγμα για να τονιστεί η σημασία της χρονοθεραπείας στην υπέρταση. Η χορήγηση φαρμάκων κατά τις βραδινές ώρες (προ του ύπνου) επιτυγχάνει σε μεγάλο βαθμό τη διόρθωση των νυχτερινών τιμών της ΑΠ. Ωστόσο, κατά πόσο η μέθοδος αυτή αντιμετώπισης της νυχτερινής υπέρτασης ελαττώνει το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο, ανεξαρτήτως της πτώσης των απόλυτων τιμών στην 24ωρη καταγραφή, παραμένει υπό συζήτηση

31 ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ 24ΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο, η 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ πλεονεκτεί έναντι των κλασικών μετρήσεων στο ιατρείο. Μία μελέτη που στοχεύει στη μακροχρόνια παρακολούθηση του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος προϋποθέτει εξάλειψη, στο μέτρο του δυνατού, της μεταβλητότητας των μετρήσεων της ΑΠ μεταξύ των επισκέψεων. Η 24ωρη συνεχής καταγραφή εξασφαλίζει την επαναληψιμότητα των μετρήσεων. Για μετρήσεις που διεξάγονται στον ίδιο ασθενή και με τις ίδιες εξωτερικές και θεραπευτικές συνθήκες σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, η τυπική απόκλιση των διαφορών στις μετρήσεις μειώνεται έως υποδιπλασιασμού και οι συντελεστές συσχέτισης αυξάνονται σε σχέση με τις απλές μετρήσεις στο ιατρείο. Για το λόγο αυτό αυξάνει την αξιοπιστία μίας τέτοιας μελέτης, καθώς επιτρέπει την εξαγωγή ακριβούς αποτελέσματος με μικρότερο αριθμό δείγματος και λιγότερες επισκέψεις. Επίσης, ένα σημείο που μας απασχολεί ιδιαίτερα κατά το σχεδιασμό μίας συγκριτικής φαρμακευτικής μελέτης είναι ο περιορισμός του συστηματικού σφάλματος. Σε μία μονοκεντρική μελέτη όπου όλες οι μετρήσεις της ΑΠ στο ιατρείο πραγματοποιούνται από τον ίδιο ερευνητή σε σταθερές συνθήκες περιβάλλοντος υπεισέρχεται η προσωπική εξίσωση: παρατηρείται συστηματικό σφάλμα που οφείλεται στον παρατηρητή, όπως π.χ. τυχόν προτιμήσεις σε δεκαδικά ψηφία. Με την εισαγωγή της 24ωρης καταγραφής στοχεύουμε στην εξάλειψη του συστηματικού σφάλματος, όπως άλλωστε και του φαινομένου placebo, που απαντάται συχνά στο ιατρικό περιβάλλον. Το τελευταίο εξαλείφεται και λόγω του μεγάλου αριθμού των μετρήσεων κατά τη διάρκεια του 24ώρου. Είναι σαφές ότι κατά τη διεξαγωγή μίας μελέτης που περιλαμβάνει τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, πρωταρχική σημασία κατέχει η τήρηση των κανόνων ασφάλειας χορήγησης των φαρμάκων. Η συνδρομή της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ σε αυτό το στόχο είναι σημαντική, καθώς δίνεται η δυνατότητα στον ερευνητή να επιλέξει το δείγμα των ασθενών με αυστηρά διαγνωστικά κριτήρια. 26

32 Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο αποκλεισμός των ασθενών με υπέρταση λευκής μπλούζας από τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, όπως αναλύθηκε σε προηγούμενη παράγραφο. Τα όρια που έχουν θεσπιστεί για το χαρακτηρισμό ενός ατόμου ως υπερτασικού για τις μεθόδους της μέτρησης στο ιατρείο και της 24ωρης καταγραφής διαφέρουν μεταξύ τους κατά 10 mmhg. Εάν στη μελέτη συμπεριληφθούν άτομα με υπέρταση λευκής μπλούζας, θα μειωθεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Επομένως, ένα φαινομενικά μικρό δείγμα, που όμως έχει επιλεγεί με βάση την 24ωρη καταγραφή, φέρει στην ουσία μεγαλύτερη στατιστική ισχύ από ένα δείγμα μεγαλύτερου πλήθους επιλεγμένου με απλές μετρήσεις της ΑΠ στο ιατρείο. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ ΚΑΤΗΓΟΡΙΩΝ Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες σύγκρισης του φαρμακευτικού αποτελέσματος δύο αντιϋπερτασικών, της ίδιας αλλά και διαφορετικών κατηγοριών. Στις περισσότερες πλέον γίνεται χρήση της 24ωρης καταγραφής, εφ όσον πλεονεκτεί στην εξαγωγή αξιόπιστων αποτελεσμάτων. Ωστόσο, δεν υπάρχει κάποια μελέτη που να συγκρίνει συστηματικά δύο συγκεκριμένες φαρμακευτικές ουσίες για μεγάλο χρονικό διάστημα (π.χ. ενός έτους) συνδυαστικά για το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα στην υπέρταση αλλά και για τις πλειοτρόπες δράσεις τους. Υπό το πρίσμα της συνολικής θεώρησης της νοσηρότητας που επάγει η υπέρταση και με τις αυξανόμενες γνώσεις στο πεδίο αυτό, θα παρουσίαζε ενδιαφέρον μία σύγκριση φαρμάκων σε επίπεδο όχι μόνο αντιϋπερτασικού αποτελέσματος, αλλά και βελτίωσης του συνολικού καρδιαγγειακού προφίλ. Σε ό,τι αφορά την 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ, στόχος μίας συγκριτικής μελέτης είναι η σύνδεση των αποτελεσμάτων του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά με τις φάσεις του κιρκάδιου ρυθμού που εμφανίζει η αρτηριακή πίεση. Αυτό επιτυγχάνεται με την ανάλυση του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος των δύο ουσιών για την ημερήσια και τη νυχτερινή περίοδο. Δύο ουσίες από διαφορετικές φαρμακευτικές κατηγορίες δρουν με διαφορετικούς μηχανισμούς. Έτσι, οι δύο ουσίες μπορεί να επάγουν ίσο ή διαφορετικό αντιϋπερτασικό 27

33 αποτέλεσμα συνολικά, όμως οι ειδικές επιδράσεις τους στο κιρκάδιο προφίλ της ΑΠ αναγνωρίζονται μόνο με ανάλυση της 24ωρης καταγραφής. Η σπουδαιότητα μίας τέτοιας μελέτης έγκειται στο ότι τα αποτελέσματα που θα προκύψουν θα συνεισφέρουν σε πληρέστερη γνώση σχετικά με το θεραπευτικό αποτέλεσμα που προκαλούν δύο διαφορετικά φάρμακα σε βάθος χρόνου. Πιθανές παράμετροι που αφορούν τη χρονοθεραπεία της υπέρτασης με στόχο την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου αναμένεται να αποκαλυφθούν. 24ΩΡΗ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΠ: ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Οι συσκευές που χρησιμοποιούνται στην 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ είναι αυτοματοποιημένες και χρησιμοποιούν την ακροαστική ή συχνότερα την ταλαντωσιμετρική τεχνική. Έχουν μικρό βάρος και είναι φορητές. Οι συσκευές προγραμματίζονται να λαμβάνουν μετρήσεις της ΑΠ κάθε 15 πρώτα λεπτά κατά την ημερήσια περίοδο ( ) και κάθε 30 λεπτά τη νυχτερινή ( ). Εάν ανιχνευθεί ακατάλληλη μέτρηση, γίνεται αυτομάτως επανάληψη αυτής στο επόμενο λεπτό της ώρας. Η καταγραφή συνιστάται να λαμβάνει χώρα σε μία τυπική εργάσιμη ημέρα και το άτομο να έχει κανονική σωματική και πνευματική δραστηριότητα, ώστε να λαμβάνονται αντιπροσωπευτικές τιμές της ΑΠ. Η έντονη σωματική άσκηση θα πρέπει να αποφεύγεται. Πριν την έναρξη της καταγραφής, προηγείται μία κλινική μέτρηση της ΑΠ και στους δύο βραχίονες και εφ όσον η διαφορά δεν υπερβαίνει τα 5 mmhg η περιχειρίδα τοποθετείται στο βραχίονα του μη κυρίαρχου άκρου, ώστε να μην αναστέλλει τη συνήθη σωματική δραστηριότητα. Στον εξεταζόμενο δίνεται οδηγία να κρατά ακίνητο το άκρο που φέρει την περιχειρίδα κατά τη λήψη της μέτρησης. Οι ώρες των γευμάτων, της λήψης φαρμακευτικής αγωγής καθώς και του ύπνου και της αφύπνισης πρέπει να σημειώνονται σε κάθε καταγραφή. 28

34 ΑΝΑΛΥΣΗ 24ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ Μετά τη συλλογή του υλικού καταγραφής, ακολουθεί η στατιστική ανάλυση ώστε να υπολογισθούν οι μέσοι όροι της 24ωρης ΑΠ για την ημερήσια και τη νυχτερινή περίοδο, καθώς και το φορτίο της ΑΠ. Το ποσοστό των επιτυχημένων μετρήσεων που απαιτείται για να θεωρηθεί έγκυρη η καταγραφή είναι 70-80%. Η σχηματική ανάλυση της καταγραφής απεικονίζει ευκρινέστερα τη μεταβλητότητα της ΑΠ κατά τη διάρκεια του 24ώρου και επιτρέπει την αναγνώριση των φυσιολογικών χαρακτηριστικών και παθολογικών προτύπων. Με βάση τους μέσους όρους της ΑΠ κατά την ημερήσια και νυχτερινή περίοδο και το φορτίο της ΑΠ για τις ίδιες περιόδους η μελέτη χαρακτηρίζεται ως φυσιολογική ή παθολογική. Η τυπική απόκλιση χρησιμεύει ως ευαίσθητος δείκτης μεταβλητότητας της ΑΠ. Το φορτίο της ΑΠ ορίζεται ως το ποσοστό των μετρήσεων που υπερβαίνουν τα 140/90 mmhg κατά την εγρήγορση και αυτών που υπερβαίνουν τα 120/80 mmhg κατά τον ύπνο. Έχει βρεθεί ότι όταν αυτή η αναλογία υπερβαίνει το 50%, η επίπτωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας προσεγγίζει το 90%. Γενικά, αποδεκτές τιμές του φορτίου της ΑΠ θεωρούνται οι μικρότερες του 30% 41. ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗΝ 24ΩΡΗ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΛΟΓΟΣ ΥΦΕΣΗ : ΑΙΧΜΗ (TROUGH : PEAK RATIO) Με τον όρο ύφεση ορίζεται η πτώση της ΑΠ κατά το τελευταίο χρονικό διάστημα του μεσοδιαστήματος των δόσεων (δηλαδή πλησιέστερα προς τη χορήγηση της επόμενης δόσης του φαρμάκου). Ο όρος αιχμή αντιπροσωπεύει τη μέγιστη πτώση της ΑΠ, η οποία μπορεί να παρατηρείται σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της 24ωρης καταγραφής. Ο λόγος ύφεση : αιχμή εκφράζει ένα λειτουργικό δείκτη της διάρκειας του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, θα πρέπει η ύφεση να αποτελεί τουλάχιστο το 1/2 έως 2/3 της αιχμής 42, 43 προκειμένου 1/ να διατηρείται ένα επαρκές θεραπευτικό αποτέλεσμα στο τέλος του μεσοδιαστήματος των δόσεων, και 2/ αυτό το αποτέλεσμα να 29

35 μην επιτυγχάνεται με κόστος την εμφάνιση υπότασης που θα έθετε σε κίνδυνο την άρδευση ζωτικών οργάνων. Η επαναληψιμότητα και η προγνωστική αξία του λόγου ύφεση : αιχμή μελετήθηκε με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης SAMPLE, από τα οποία προέκυψε ότι τα μεγέθη της ύφεσης και αιχμής παρουσιάζουν σημαντική επαναληψιμότητα σε διάστημα δώδεκα μηνών χορήγησης θεραπείας, κάτι που δεν ισχύει όμως για το λόγο ύφεση : αιχμή 44. Επίσης, ο λόγος δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί προγνωστικά όσον αφορά τη βελτίωση του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας κατά το διάστημα της θεραπείας. Προκειμένου να υπολογισθεί ο συνολικός λόγος ύφεση : αιχμή στο δείγμα των ασθενών μίας κλινικής μελέτης, χρησιμοποιείται ο λόγος του μέσου όρου της ύφεσης προς το μέσο όρο της αιχμής. Ωστόσο, για να αποτελεί χρήσιμο κλινικό δείκτη, θα πρέπει αυτός να υπολογίζεται για κάθε άτομο ξεχωριστά και να παρουσιάζεται η κατανομή του μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης (confidence interval-ci). Η ανάγκη αυτή προκύπτει από το γεγονός ότι η ποικιλία στο χρονικό διάστημα μέχρι να επιτευχθεί η αιχμή μεταξύ των ατόμων αλλά και μεταξύ διαφορετικών μετρήσεων στο ίδιο άτομο δημιουργεί ακραίες μετρήσεις και συνεπώς οδηγεί σε λάθος παρατήρησης, που διαστρεβλώνει το τελικό αποτέλεσμα. Επομένως, επιβάλλεται καταρχήν η στάθμιση για τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων και των μετρήσεων. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι ο λόγος ύφεση : αιχμή αυξάνει, εάν διευρυνθεί το χρονικό διάστημα μελέτης της διακύμανσης της ΑΠ. Αυτό συμβαίνει διότι σε μεγαλύτερο διάστημα παρατήρησης ο συνολικός μέσος όρος των αιχμών προκύπτει μικρότερος (καθώς περιλαμβάνονται πιο πολλές χαμηλότερες αιχμές), άρα ο παρονομαστής του κλάσματος είναι μικρότερος. Έχουν προταθεί αρκετές συστάσεις για τη χρήση του πιο κατάλληλου χρονικού διαστήματος της καταγραφής για τον ορισμό των αιχμών (π.χ. εντός 1, 2, 4 ή 6 ωρών από τη χορήγηση της δόσης), αλλά φαίνεται ότι ένας τέτοιος περιορισμός δεν έχει αξία εάν δεν υπάρχει η δυνατότητα παρατήρησης του φαρμακοκινητικού προφίλ. Στην πράξη ως αιχμή 30

36 λαμβάνεται η μεγαλύτερη πτώση της ΑΠ, που μπορεί να αφορά οποιαδήποτε στιγμή μετά την πρόσληψη του φαρμάκου, ώστε να αποφευχθεί το λάθος παρατήρησης. Συνεπώς, οριοθετώντας το ημερήσιο προφίλ, μπορούμε να ελέγξουμε το αποτέλεσμα του λόγου ύφεση : αιχμή 45, 46. ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΑΛΟΤΗΤΑΣ (SMOOTHNESS INDEX) Πιο πρόσφατα αναπτύχθηκε ο δείκτης ομαλότητας (SI) της ΑΠ, που υπολογίζεται ως ο λόγος του μέσου όρου των ωριαίων μεταβολών της ΑΠ κατά το διάστημα της 24ωρης καταγραφής, προς την τυπική απόκλιση (SD) αυτού του μέσου όρου. Οπότε, ισχύει: SI (smoothness index) = ΔH / SDΔΗ, όπου ΔΗ ο μέσος όρος των ωριαίων μεταβολών της ΑΠ και SD η τυπική του απόκλιση. Με βάση τον ορισμό γίνεται κατανοητό ότι για τον υπολογισμό του SI λαμβάνονται περισσότερα στιγμιότυπα της διακύμανσης της ΑΠ σε σχέση με το λόγο ύφεση : αιχμή, που πιθανότερα αντανακλά στιγμιαίες μεταβολές της ΑΠ. Το γεγονός αυτό συμβάλλει και στην καλύτερη επαναληψιμότητα του SI εάν συγκριθεί με αυτή του λόγου ύφεση : αιχμή. Η χρησιμότητα του SI στη μελέτη της ομαλότητας της πτώσης της ΑΠ αποτέλεσε αντικείμενο έρευνας ενός ικανού πλήθους κλινικών μελετών, στις οποίες είτε ερευνήθηκαν παράμετροι της χρονοθεραπείας της υπέρτασης 47, είτε συγκρίθηκε το όφελος από τη χορήγηση συν- δυασμένης θεραπείας έναντι μονοθεραπείας 48, 49, 50. Επίσης, στις μελέτες PRISMA I και PRISMA II, αποδείχθηκε η μεγαλύτερη αντιϋπερτασική και καρδιοπροστατευτική ωφέλεια από τη χρήση τελμισαρτάνης έναντι ραμιπρίλης και με τη χρήση του SI 51. Η ομαλότητα στην πτώση της ΑΠ κατά τη διάρκεια του 24ώρου έχει σημαντικές κλινικές προεκτάσεις. Η ομοιογένεια στις τιμές της ΑΠ, που εκφράζεται ως περιορισμένη μεταβλητότητα κατά την 24ωρη περίοδο, συντελεί στην ελάττωση της πίεσης που δέχονται τα τελικά 31

37 όργανα-στόχος της υπέρτασης και συνεπώς στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών υπό φαρμακευτική αγωγή, η 24ωρη SD της ΣΑΠ ή της ΔΑΠ (ως μέτρο της μεταβλητότητας) παρουσιάζει καλύτερη συσχέτιση (αντίστροφη) με τον SI απ ό,τι με το δείκτη ύφεση : αιχμή 52. Επίσης, η υποχώρηση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας ως αποτέλεσμα της αντιϋπερτασικής αγωγής εμφανίζει σημαντική συσχέτιση με τον SI, αλλά όχι με το λόγο ύφεση : αιχμή 53,

38 II ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ 33

39 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, αναπτύσσεται αυξημένη διατατική πίεση στα τοιχώματα των αρτηριών και αυτό οδηγεί σε ακαμψία του αρτηριακού τοιχώματος. Η ταχύτητα ροής του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity-PWV) αντιπροσωπεύει ένα μέτρο της αρτηριακής διατασιμότητας και ταυτόχρονα έναν αναγνωρισμένο προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής θνητότητας 55, 56, 57. Η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος περιλαμβάνεται από το 2007 στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης για τη διαστρωμάτωση και αντιμετώπιση του καρδιαγγειακού κινδύνου, σύμφωνα με τις οποίες θεωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου, ακόμη και μετά από προσαρμογή για τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου. Τιμές ταχύτητας σφυγμικού κύματος >9 m/sec υποδηλώνουν αυξημένη αρτηριακή σκληρία. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, η αυξημένη αρτηριακή σκληρία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για θνητότητα από κάθε αιτία και από καρδιαγγειακά αίτια, μετά από στάθμιση για κλασικούς παράγοντες κινδύνου 60. Η αυξημένη ταχύτητα σφυγμικού κύματος επηρεάζει την αριστερή κοιλία διαμέσου αύξησης του μεταφορτίου της και οδηγεί σε υπερτροφία αυτής. Επίσης, βρέθηκε ότι η αυξημένη ταχύτητα σφυγμικού κύματος σχετίζεται άμεσα με τον κίνδυνο για εγκεφαλική προσβολή στον υπερτασικό πληθυσμό 58, 59. Η αυξημένη πίεση σφυγμού, οι υψηλές ανάγκες οξυγόνου της υπερτροφικής αριστερής κοιλίας και η δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών λόγω αυξημένης ταχύτητας σφυγμικού κύματος αυξάνουν τον κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία επεισόδια 60. Η βιολογική γήρανση τυπικά συμπίπτει με τη χρονολογική γήρανση. Σε ορισμένες περιπτώσεις η αγγειακή (βιολογική) γήρανση προηγείται της χρονολογικής. Αυτό το φαινόμενο καλείται «πρόωρη αγγειακή γήρανση-early vascular aging-eva». Οι Nilsson και 34

40 συν., έχουν καταγράψει μία σειρά μελετών όπου το σύνδρομο EVA είναι προκαθορισμένο σε άτομα από την πρώιμη μεταγεννητική ή ακόμη από την εμβρυϊκή ηλικία 61, 62 και ερμηνεύεται παθοφυσιολογικά με χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, η αορτική ταχύτητα σφυγμικού κύματος, η ΣΑΠ και η πίεση σφυγμού συσχετίζονται γενετικά 63. ΟΡΙΣΜΟΙ Φαινόμενο ενίσχυσης: αντιπροσωπεύει το γεγονός ότι το μέγεθος του κύματος πίεσης στην περιφέρεια είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο στις κεντρικές αρτηρίες. Κατά μήκος ενός ελαστικού σωλήνα που φέρει διάφορες διακλαδώσεις, το μεταδιδόμενο κύμα πίεσης συνεχώς ενισχύεται, λόγω γένεσης ανακλώμενων κυμάτων από διάφορα περιφερικά σημεία. Επομένως, η μετρούμενη πίεση στη βραχιόνια αρτηρία δεν πρέπει να συγχέεται με την κεντρική πίεση (που συχνότερα προσδιορίζεται επί των καρωτίδων αρτηριών), Η μέτρηση στη βραχιόνια αρτηρία οδηγεί κατά κανόνα σε υπερεκτίμηση της κεντρικής πίεσης 64. Εύρος πίεσης ή πίεση σφυγμού (PP) ορίζεται η διαφορά ΣΑΠ-ΔΑΠ. Ευνόητο είναι ότι οποιοσδήποτε παράγοντας προκαλεί αύξηση της ΣΑΠ, επιφέρει και αύξηση του εύρους πίεσης. Έως την ηλικία των ετών, η πάροδος της ηλικίας προκαλεί ανάλογες αυξήσεις στις ΣΑΠ και ΔΑΠ. Μετά την ηλικία αυτή, τα επίπεδα της ΣΑΠ αυξάνουν δυσανάλογα με την ΔΑΠ, οδηγώντας ακολούθως σε αύξηση του εύρους πίεσης. Αυτό οφείλεται κυρίως σε ελαττωμένη ευενδοτότητα του αρτηριακού τοιχώματος, γεγονός που αυξάνει τη ΣΑΠ. Από την άλλη πλευρά, η ΔΑΠ καθορίζεται από τη διάρκεια της διαστολικής περιόδου και το ρυθμό πτώσης της ΑΠ. Με τη σκλήρυνση του αρτηριακού τοιχώματος, η ΑΠ παρουσιάζει πιο απότομη πτώση, οπότε και η ΔΑΠ πίπτει σε χαμηλότερα επίπεδα. Επομένως, το εύρος πίεσης αντιπροσωπεύει έναν δείκτη αρτηριακής σκλήρυνσης. Θα πρέπει να τονισθεί ότι το εύρος πίεσης όπως προκύπτει από τη μέτρηση στη βραχιόνια 35

41 αρτηρία διαφοροποιείται από το εύρος της κεντρικής πίεσης (central PP), η οποία προσδιορίζεται στην κοινή καρωτίδα αρτηρία ή την ανιούσα αορτή. Όσο αυξάνει η σκλήρυνση των περιφερικών αρτηριών, τόσο αυξάνει η ταχύτητα ροής των ανακλώμενων κυμάτων προς την αορτή, οπότε και η πίεση του αίματος προς τις αριστερές κοιλότητες στην τελοσυστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Η διαφορά της πίεσης μεταξύ των δύο συστολικών αιχμών στην κυματομορφή της πίεσης (P2-P1) καλείται πίεση προσαύξησης. Ο δείκτης προσαύξησης (augmentation index-aix) αποτελεί έκφραση της πίεσης προσαύξησης, ως το ποσοστό της πίεσης που προστίθεται στο εύρος της κεντρικής (αορτικής) πίεσης από το ανακλώμενο κύμα. Επομένως, ο δείκτης προσαύξησης αποτελεί μέρος του εύρους πίεσης (εικόνα 1). Όπως είναι φυσικό, εξαρτάται από παράγοντες που επηρεάζουν την ανάκλαση από την περιφέρεια, όπως το ύψος του ατόμου και η ΔΑΠ, όπως επίσης και από την ηλικία. 36

42 Εικόνα 1. Η έκφραση του δείκτη προσαύξησης σε συνάρτηση με το εύρος πίεσης. AIx = δείκτης προσαύξησης AP = πίεση προσαύξησης PP = εύρος πίεσης Η ταχύτητα ροής του σφυγμικού κύματος (PWV) αντιπροσωπεύει την ταχύτητα με την οποία το σφυγμικό κύμα μεταφέρεται κατά μήκος της αορτής και προς την περιφέρεια σε κάθε καρδιακό κύκλο και μετριέται σε m/sec. Η ταχύτητα σφυγμικού κύματος αποτελεί τη μέθοδο gold standard για τον προσδιορισμό της αρτηριακής σκληρίας. ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΤΡΗΣΗΣ PWV Η αρτηριακή σκληρία (ή αντιστρόφως η αρτηριακή ευενδοτότητα) μπορεί να εκτιμηθεί με διάφορους τρόπους προσέγγισης. Ο πιο διαδεδομένος και απλός είναι η μέτρηση του χρόνου μετάδοσης μίας κυματομορφής κατά μήκος ενός συγκεκριμένου αγγείου (ταχύτητα σφυγμικού κύματος-pwv). Αυτός ο τρόπος βασίζεται στην αρχή της διατήρησης της 65 ενέργειας του Bernoulli για την κινητική των ρευστών. Σύμφωνα με την εξίσωση Bernoulli, P+ρgh+1/2 ρυ 2 = σταθερή όπου P η πίεση στο ρευστό, ρ η πυκνότητα του υγρού, h το ύψος και υ η ταχύτητα του υγρού σε κάθε σημείο της διαδρομής του. Η αρχή διατήρησης της ενέργειας ορίζει ότι η συνολική ενέργεια του ρευστού πρέπει να διατηρείται συνεχώς σταθερή ανεξαρτήτως των μεταβολών στη ροή του. Ο όρος P στην εξίσωση αντιπροσωπεύει τη δυναμική ενέργεια ανά μονάδα όγκου του ρευστού λόγω της πίεσης στο ρευστό. Ο όρος ρgh είναι η δυναμική ενέργεια ανά μονάδα όγκου λόγω της 37

43 βαρύτητας και ο όρος 1/2ρυ 2 είναι η κινητική ενέργεια ανά μονάδα όγκου. Εάν ο όρος ρgh είναι σταθερός ανάμεσα σε δύο σημεία, συνάγεται ότι η αύξηση της ταχύτητας του ρευστού σε ένα σημείο στένωσης θα γίνει εις βάρος της πίεσης του αίματος, προκειμένου να διατηρείται σταθερή η συνολική ενέργεια του ρέοντος αίματος. Συνεπώς, η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος λαμβάνει μεγαλύτερες τιμές όταν ο αυλός του αγγείου στο οποίο μετριέται είναι στενωμένος ή ανένδοτος. Με αυτή τη μέθοδο μετριέται η μεταβολή των πιέσεων στο δεδομένο αγγείο αναλογικά με την πίεση σφυγμού και η ταχύτητα σφυγμικού κύματος καλείται τοπική, καθώς αναφέρεται σε συγκεκριμένο αγγειακό στέλεχος. Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο, η ταχύτητα σφυγμικού κύματος αποκτά υψηλότερη τιμή όταν μετριέται σε μία περιφερική, σκληρυμένη αρτηρία, επειδή τα ανακλώμενα κύματα ξεκινούν από την περιφέρεια όπου οι αρτηρίες υπολείπονται σε ελαστικές ιδιότητες σε σχέση με την αορτή (φαινόμενο ενίσχυσης). Επομένως, αξιόπιστη είναι η ταχύτητα σφυγμικού κύματος που εκτιμάται είτε με παρεμβατικό τρόπο στην αορτή, είτε τμηματικά, με αναίμακτο τρόπο (μέθοδος foot-tofoot ). Η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (c-f PWV) μετριέται από την κοινή καρωτίδα στην κοινή μηριαία αρτηρία και θεωρείται η περισσότερο αξιόπιστη από τις τμηματικές, μετρούμενες με μη επεμβατικό τρόπο, καθ ότι μετριέται κατά μήκος της αορτολαγόνιας οδού. Οι διαθέσιμες τεχνικές μέτρησης χαρακτηρίζονται από ευκολία και επαναληψιμότητα. Η ταχύτητα σφυγμικού κύματος καθορίζεται από τις γεωμετρικές και ελαστικές ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος, καθώς και από την πυκνότητα του αίματος. Πιο συγκεκριμένα, η διατοιχωματική αντίσταση (Z T ) εκφράζει την αντίσταση του τοιχώματος σε μία μετακίνηση δεδομένου όγκου αίματος (και άρα αντιστοιχεί στη σκληρία του αγγείου). Η επιμήκης αντίσταση (Ζ L ) εκφράζει την αντίσταση που προκύπτει κατά τη μετακίνηση κατά μήκος του αγγείου λόγω της πυκνότητας του αίματος. Ενώ η Ζ L συνδέεται με αντιστρόφως ανάλογο τρόπο με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (όσο μεγαλύτερο το ιξώδες τόσο μικρότερη η ταχύτητα ροής), αντιθέτως η Z T είναι ανάλογη της ταχύτητας σφυγμικού κύματος, δηλαδή 38

44 όσο μεγαλύτερη είναι η σκληρία του τοιχώματος, τόσο αυξάνει η ταχύτητα σφυγμικού κύματος. Η ταχύτητα σφυγμικού κύματος αποτελεί συνάρτηση των Z T και Ζ L 68. Ο τύπος που εκφράζει τη σχέση της αορτικής ταχύτητας σφυγμικού κύματος με την τοπική σκληρία του αρτηριακού τοιχώματος είναι αυτός των Moens-Korteweg: PWV 2 = Eh/2ρR όπου E η ο παράγοντας ελαστικότητας του αρτηριακού τοιχώματος, h το πάχος του τοιχώματος, R η ακτίνα του αγγείου και ρ η πυκνότητα του αίματος, ή αυτός των Bramwell-Hill 66: PWV 2 = V/ρ * Z T = VdP/ρdV όπου dv η μεταβολή στον αρτηριακό όγκο, dp η μεταβολή στην πίεση και ρ η πυκνότητα του αίματος. Η περισσότερο διαδεδομένη μέθοδος προσδιορισμού της καρωτιδο-μηριαίας ταχύτητας σφυγμικού κύματος με τη χρήση μηχανομετατροπέων είναι το Complior System (Colson, Les Lilas, France). Δύο μηχανομετατροπείς εφαρμόζουν απ ευθείας επάνω στο δέρμα δύο απομακρυσμένων μεταξύ τους περιοχών κατά την αορτική οδό (στη δεξιά κοινή καρωτίδα και τη δεξιά μηριαία αρτηρία) και η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος καταγράφεται σε ειδικό ηλεκτρονικό πρόγραμμα. Η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος θεωρείται η πλέον αξιόπιστη μέθοδος μέτρησης της αρτηριακής σκλήρυνσης. Επίσης και η μέθοδος που αφορά τη βραχιόνια και την οπίσθια κνημιαία αρτηρία δίνει αξιόπιστα αποτελέσματα. 39

45 Σύμφωνα με τα παραπάνω, τελικά η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος υπολογίζεται στην πράξη ως το πηλίκο D(m) / Δt(sec), όπου D η απόσταση μεταξύ καρωτίδας και σύστοιχης μηριαίας αρτηρίας και Δt το χρονικό διάστημα (ή η χρονική καθυστέρηση) που απαιτείται για τη μετάδοση του κύματος από την καρωτίδα στη μηριαία αρτηρία (εικόνα 2). Εικόνα 2. Ο υπολογισμός της καρωτιδο-μηριαίας ταχύτητας σφυγμικού κύματος από τον τύπο PWV = D/T 40

46 Η ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΓΗΡΑΝΣΗ Η μελέτη Baltimore Longitudinal Study of Ageing (BLSA) αποτελεί τη μεγαλύτερη πολυκεντρική μελέτη της γήρανσης στην Αμερική, που από την έναρξή της το έτος 1958 έχει επιστρατεύσει άτομα του γενικού πληθυσμού, ηλικίας ετών, με στόχους τη μελέτη των αγγειακών μεταβολών ως αποτέλεσμα της γήρανσης, την αποσαφήνιση των εμπλεκόμενων μηχανισμών, καθώς και τη διαστρωμάτωση και κατάστρωση στρατηγικών διαχείρισης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Σε μία προσπάθεια μελέτης της συσχέτισης της ηλικίας με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος, συμμετείχαν 146 εθελοντές ηλικίας ετών στους οποίους βρέθηκε αύξηση του δείκτη προσαύξησης (AIx) και της ταχύτητας σφυγμικού κύματος αυξανόμενης της ηλικίας, παρά την αντίστοιχη αύξηση της ΣΑΠ μόνο κατά 14%. Επίσης, βρέθηκε ότι η ταχύτητα σφυγμικού κύματος αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της συμπτωματικής υπέρτασης και της αύξησης της ΣΑΠ. Συνεπώς, η ταχύτητα σφυγμικού κύματος δύναται να χρησιμεύσει ως εργαλείο αναγνώρισης των νορμοτασικών ατόμων που εμφανίζουν ήδη αυξημένη αρτηριακή σκληρία και διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν υπέρταση ή καρδιαγγειακά επεισόδια στο μέλλον. Το γεγονός αυτό αντανακλά τη χρησιμότητα της ταχύτητας σφυγμικού κύματος στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών της υπέρτασης που στοχεύουν σε μηχανισμούς που αφορούν το αρτηριακό τοίχωμα. Σύμφωνα με όσα αναφέρθηκαν, φαίνεται ότι υπάρχει γραμμική συσχέτιση της ταχύτητας 67 σφυγμικού κύματος με την ηλικία. Η έρευνα των McEniery και συν., ωστόσο υποστηρίζει ότι η ταχύτητα σφυγμικού κύματος όντως αυξάνει με την ηλικία, αλλά με τέτοιο τρόπο ώστε εμφανίζεται μία αιχμή στην ηλικιακή ομάδα των 50 ετών. Συνεπώς, ναι μεν η αγγειακή γήρανση επιτείνεται με τις βλάβες που συσσωρεύονται στο αρτηριακό τοίχωμα, όμως επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό και από την αυξημένη επίπτωση των λοιπών παραγόντων κινδύνου. 41

47 Το γεγονός ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία συσχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις έχει τεκμηριωθεί με διάφορες μελέτες στη βιβλιογραφία 68, 69, 70, 71. Φαίνεται ότι η αρτηριακή σκληρία βρίσκεται υπό τον έλεγχο διαφόρων παραγόντων. Σε ένα δείγμα πληθυσμού με ενδιάμεσο καρδιαγγειακό κίνδυνο (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης) 72 της μελέτης MARK, αποτυπώθηκε ότι όλες οι παράμετροι του μεταβολικού συνδρόμου σχετίζονται με την αρτηριακή σκληρία (όπως αυτή προσδιορίζεται μέσω του καρδιοκνημιαίου αγγειακού δείκτη-cavi και της σφυροβραχιόνιας ταχύτητας σφυγμικού κύματοςbapwv) 73. Μάλιστα, ο κίνδυνος αυξημένης αρτηριακής σκληρίας γίνεται πολλαπλάσιος κατά την ταυτόχρονη παρουσία υπέρτασης, υπεργλυκαιμίας και αυξημένης περιφέρειας μέσης. Ο κανόνας αυτός, όμως, ισχύει και αντιστρόφως. Έτσι, η αρτηριακή γήρανση είναι αλληλένδετη τόσο με την αρτηριακή υπέρταση όσο και με την αθηροσκλήρωση σε μοριακό, κυτταρικό, αγγειακό και κλινικό επίπεδο, καθώς το γηρασμένο αρτηριακό τοίχωμα αποτελεί γόνιμο έδαφος για την ανάπτυξη αυτών των καταστάσεων. Πέρα από την εξάρτηση της αρτηριακής σκληρίας από τη βιολογική γήρανση και την αρτηριακή υπέρταση, φαίνεται ότι υπάρχει και η γενετική συνιστώσα της σκλήρυνσης των αρτηριών, η οποία παρεμβαίνει ενεργά στην αγγειακή δομή και λειτουργία. Σε αυτό το σημείο θα πρέπει να γίνει μία σύντομη αναφορά στην ανατομική δομή των αρτηριών. Το τοίχωμα των αρτηριών συνίσταται από συνδετικό ιστό που απαρτίζεται από κύτταρα και στρώμα και διαχωρίζεται σε τρία στρώματα: α) τον έσω χιτώνα, που αποτελείται από μία μονή στιβάδα από ενδοθηλιακά κύτταρα, το λεπτό υπενδοθηλιακό στρώμα και το βασικό υμένα β) το μέσο χιτώνα, που περιλαμβάνει λείες μυϊκές ίνες που συνδέονται μεταξύ τους με συνδετικό ιστό από κολλαγόνες και ελαστικές ίνες, συντεταγμένες με σταθερό τρόπο και γ) τον έξω χιτώνα, που αποτελείται από συνδετικό ιστό που περιέχει λείες μυϊκές ίνες, νευρικά κύτταρα, ινοβλάστες και τα αγγεία των αγγείων. Ο έσω και ο μέσος χιτώνας διαχωρίζονται από το έσω ελαστικό πέταλο, ενώ μέσος και έξω χιτώνας οριοθετούνται από το έξω ελαστικό πέταλο

48 Η δομή των μεγάλων αγγείων, δηλαδή της αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας, χαρακτηρίζεται κατά κύριο λόγο από ελαστικά στοιχεία. Το τοίχωμα της αορτής φέρει ελαστικές ιδιότητες που εξυπηρετούν τη διάταση του αγγείου προς κατάλληλη διαχείριση του μεγάλου όγκου αίματος που διακινεί προς την περιφέρεια. Είναι επομένως ένα κατεξοχήν ελαστικό αγγείο, που όμως στερείται συσταλτικής ικανότητας. Οι αρτηρίες μέσου και μικρού διαμετρήματος, ή αλλιώς μυϊκού τύπου αρτηρίες, φέρουν αρκετά ενισχυμένο μυϊκό τοίχωμα και δύνανται να συστέλλονται ή να διαστέλλονται αναλόγως με το εκάστοτε ερέθισμα. Δεν επηρεάζονται από την πάροδο της ηλικίας σε ανάλογο βαθμό με τις μεγάλες αρτηρίες. Με τη συνολική τους διατομή, όμως, ρυθμίζουν τη συνολική αγγειακή αντίσταση (το μεταφορτίο) που δέχονται οι αριστερές καρδιακές κοιλότητες στην εξώθηση του όγκου παλμού. Τα αρτηρίδια αποτελούν τα μικρότερα αγγεία του αρτηριακού σκέλους και είναι επιφορτισμένα με τη λειτουργία της διανομής της αιματικής ροής στην τριχοειδική κυκλοφορία και της ρύθμισης των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Σε αυτά τα αγγεία επίσης το μυϊκό στοιχείο του μέσου χιτώνα κυριαρχεί έναντι των ελαστικών και κολλαγόνων ινών. Τέλος, τα τριχοειδή αγγεία εντοπίζονται μεταξύ των αρτηριδίων και της αρχής του φλεβικού συστήματος. Η πυκνότητα και το μέγεθός τους καθορίζουν το βαθμό της αγγείωσης κάθε ιστού. Το ενδοθήλιο, εκτός από μία συστάδα όμοιων κυττάρων που αφορίζει τον τοίχωμα του αγγείου από την αιματική κυκλοφορία, αποτελεί έναν οργανισμό ρύθμισης της αγγειακής ομοιόστασης. Ενεργεί ως ένας μεταφορέας σημάτων που διαμορφώνουν τη δομή και τη συμπεριφορά του αγγειακού τοιχώματος. Οι κύριες λειτουργίες του συνοψίζονται στα εξής: 1) καθορισμός της αγγειακής διαπερατότητας των ουσιών προς τους ιστούς, 2) ρύθμιση του αγγειακού τόνου και 3) ρύθμιση της αιμόστασης και της φλεγμονής. Θα μας απασχολήσει κυρίως ο ρόλος του ενδοθηλίου στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου. Αυτή διαμεσολαβείται από την επίδραση αγγειοδραστικών ουσιών που εκκρίνει το ενδοθήλιο στα λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος. Το μονοξείδιο του αζώτου (nitric oxide-no), που εκκρίνεται από το αγγειακό ενδοθήλιο 75, εμφανίζει αγγειοδιασταλτικές και αντι- 43

49 πολλαπλασιαστικές δράσεις και ταυτόχρονα προστατεύει από τη φλεγμονή και την αιμοπεταλιακή συσσώρευση. Ανταγωνιστικές προς το ΝΟ δράσεις εμφανίζουν η ενδοθηλίνη-1 και η αγγειοτενσίνη-ιι (ΑΤ-ΙΙ), καθώς πυροδοτούν την αγγειοσύσπαση. Από την άλλη πλευρά, έχει δειχθεί ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ (enos), η ελαττωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ ταυτόχρονα με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου προδιαθέτουν στην εμφάνιση ιδιοπαθούς υπέρτασης 76, 77. Με τον όρο αγγειακή αναδιαμόρφωση εννοούμε τη διεργασία της μεταβολής του αγγειακού τοιχώματος διαμέσου της αναδιαμόρφωσης των κυτταρικών και εξωκυτταρικών στοιχείων που το αποτελούν. Έναυσμα για αυτή την αναδιαμόρφωση αποτελεί η χρόνια έκθεση των αγγειακών τοιχωμάτων των μικρών αρτηριών και αρτηριδίων σε υψηλές πιέσεις. Όταν η διάμετρος του αγγείου ελαττώνεται κατά την αναδιαμόρφωση, τότε μιλάμε για συγκεντρική αλλαγή, ενώ όταν αυξάνεται, πρόκειται για έκκεντρη αλλαγή. Επίσης, αναλόγως με τη μεταβολή της μάζας του αγγείου, η αναδιαμόρφωση χαρακτηρίζεται ως υποτροφική, ευτροφική ή υπερτροφική. Η αναδιαμόρφωση που αντιστοιχεί σε συνθήκες αυξημένης πίεσης είναι η συγκεντρική και χαρακτηρίζεται από αύξηση του πάχους του αγγειακού τοιχώματος λόγω υπερτροφίας του μέσου μυϊκού χιτώνα και ινώδoυς πάχυνσης του έσω χιτώνα. Οι αλλαγές που επέρχονται στοχεύουν στη διαχείριση της αυξημένης τοιχωματικής πίεσης. Στο επίπεδο των αρτηριδίων, η πάχυνση αντιστοιχεί σε εναπόθεση κοκκίων υαλίνης. Σε κάθε περίπτωση, η αύξηση του πάχους οδηγεί σε αυξημένη σκληρία του αρτηριακού τοιχώματος, με επακόλουθη αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Σύμφωνα με όσα προαναφέρθηκαν, συνάγεται ότι καθοριστικό ρόλο στη συμπεριφορά των αγγείων σε απάντηση προς τις αυξημένες διατοιχωματικές πιέσεις παίζει η ισορροπία μεταξύ αγγειοσυσπαστικών και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων. Έτσι, στο επίπεδο του ενδοθηλίου, η μηχανική επίδραση του διατοιχωματικού στρες οδηγεί στην ενεργοποίηση της enos και αυξημένη παραγωγή ενδοθηλιακού ΝΟ. 44

50 ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΓΗΡΑΝΣΗΣ Η αρτηριοσκλήρυνση ορίζεται ως η σκλήρυνση και διάταση των μεγάλων αγγείων. Η αθηροσκλήρωση αποτελεί τη βιολογική διαδικασία της αγγειακής γήρανσης και χαρακτηρίζεται από τέσσερα βασικά στάδια: (1) την ενεργοποίηση του ενδοθηλίου, από αιμοδυναμικούς και λιπιδαιμικούς παράγοντες που οδηγούν στη συσσώρευση και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων με τη διαμεσολάβηση διαφόρων κυτταροκινών, (2) το στάδιο προαγωγής, που περιλαμβάνει τη δημιουργία αφρωδών κυττάρων και τη συγκέντρωση λιποπρωτεϊνών, (3) το στάδιο εξέλιξης, με την ανάπτυξη σύνθετων αθηρωματικών πλακών και (4) την αποσταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας και τη θρόμβωση του αγγείου. Η αθηροσκλήρωση στο αγγειακό τοίχωμα συνεπάγεται φλεγμονή, εναπόθεση κολλαγόνου και ίνωση. Βασική μεταβολή στη δομή του γηράσκοντος αγγείου αποτελεί η διαταραχή του λόγου ίνες ελαστίνης/ίνες κολλαγόνου. Οι ίνες ελαστίνης υπόκεινται σε κατακερματισμό λόγω ενζυμικών διεργασιών 78, σε συσσώρευση λιπιδίων και ασβεστίου, καθώς και σε σύζευξη με τελικά προϊόντα της γλυκοζυλίωσης (advanced glycation end products-ages) 79. Έτσι, υπερέχουν οι ίνες κολλαγόνου, οι οποίες διατάσσονται σε στιβάδες και προκαλούν σκλήρυνση. Διαταραχές στην ποσότητα δομικών πρωτεϊνών του κυτταροσκελετού, όπως είναι η 80 δεσμίνη και η βιμεντίνη, συμμετέχουν κατά τη φυσιολογική γήρανση, οδηγώντας σε 81 μεταβολή των μηχανικών ιδιοτήτων των λείων μυϊκών κυττάρων, γεγονός που προάγει τη σκλήρυνση του αγγειακού τοιχώματος. Επίσης, η διαταραχή στη δομή της συσταλτής μυοσίνης των λείων μυϊκών κυττάρων κατά τη γήρανση συμμετέχει στη μειωμένη 82 συσταλτικότητα του αγγειακού τοιχώματος. Το τοπικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) περιλαμβάνει μόρια αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ-ΙΙ) που παράγονται και δρουν στο επίπεδο του αγγειακού 45

51 τοιχώματος. Τα συστατικά στοιχεία του τοπικού ΣΡΑΑ αποτελούν σημαντικούς προφλεγμονώδεις παράγοντες στη διεργασία της αγγειακής γήρανσης. Αυξημένα ποσά ΑΤ-ΙΙ εντοπίζονται στο πεπαχυμένο τοίχωμα των αγγείων προϊούσης της ηλικίας 83, αλλά και η λειτουργία του υποδοχέα ΑΤ 1 αυτής ρυθμίζεται επίσης προς τα επάνω 84. Η δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της ΑΤ-ΙΙ (ΜΕΑ) εμφανίζεται επίσης αυξημένη στα γηράσκοντα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα. Η ΑΤ-ΙΙ διαμέσου της δράσης που ασκεί στους ΑΤ1 υποδοχείς της εμφανίζει αγγειοσυσπαστικές, νατριο-κατακρατητικές, πολλαπλασιαστικές και προφλεγμονώδεις ιδιότητες. Αυτές εκδηλώνονται μέσω της παραγωγής δραστικών ριζών οξυγόνου από την οξειδάση του NAD(P)H, που προωθούν τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου 85. Επίσης, κατά τη γήρανση αυξάνεται η έκφραση του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR), αλλά και η ευαισθησία του στην αλδοστερόνη, που αποτελεί το καταβολικό προϊόν της ΑΤ-ΙΙ 88. Αυτό το γεγονός, πέραν των νατριοκατακρατητικών δράσεων που συνεπάγεται, προάγει ένα προφλεγμονώδες προφίλ στα λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος. Το μονοξείδιο του αζώτου (nitric oxide-no) αποτελεί έναν διακυτταρικό και ενδοκυτταρικό διαμεσολαβητή που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα με τη δράση της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ (enos) και ρυθμίζει την αγγειοδιαστολή. Η ενδοθηλιακή παραγωγή του ΝΟ ελαττώνεται με τη βιολογική γήρανση 86, ενώ αυξάνει η έκφραση μίας άλλης ισομορφής της συνθετάσης του ΝΟ, αυτή της inos (inflammatory, NOs) Στην Εικόνα 3 συνοψίζεται η αρνητική επίδραση της ελαττωμένης βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ και της αυξημένης δράσης της ΑΤ-ΙΙ προς την κατεύθυνση της αρτηριακής υπέρτασης. 46

52 Εικόνα 3. Ο ρόλος της ελαττωμένης βιοδιαθεσιμότητας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και της έκκρισης αγγειοτενσίνης-ιι (ΑΤ-ΙΙ) προς την κατεύθυνση της αρτηριακής υπέρτασης. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες του στρώματος είναι ένζυμα εξειδικευμένα στη διεργασία της αποσύνθεσης του εξωκυττάριου στρώματος. Η έκφραση ορισμένων από αυτά ενεργοποιείται ιδιαιτέρως κατά τη γήρανση, ώστε οδηγεί σε μία νέα ισορροπία αγγειοδραστικών παραγόντων που ευνοεί την αγγειοσύσπαση [αυξημένα ποσά ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1) και ελαττωμένα enos], Σε αυτή τη βάση, η χορήγηση αναστολέων των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) δρα περιοριστικά στη διαδικασία της ελαστόλυσης και της εναπόθεσης κολλαγόνου (δηλαδή της αγγειακής αναδιαμόρφωσης), τόσο διαμέσου της αναστολής της αγγειοσύσπασης, όσο και με τη μειωμένη παραγωγή προφλεγμονωδών και ινωτικών παραγόντων

53 Εκτός από τα μόρια που αναφέρθηκαν, στην αγγειακή αναδιαμόρφωση συμμετέχει ένα πλήθος άλλων παραγόντων με πολλαπλές ρυθμιστικές δράσεις στα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος. Η στόχευση πολλών από αυτούς σε θεραπευτικό επίπεδο αποτελεί πεδίο της σύγχρονης έρευνας. Ένα άλλο ενδιαφέρον σημείο που πρέπει να αναφερθεί είναι η εντόπιση των βλαβών στο αγγειακό δέντρο. Παρατηρήθηκε ότι η αναδιαμόρφωση του τοιχώματος των μικρών αρτηριών αφορά κυρίως τις μικρότερες ηλικίες (<40 ετών), ενώ στην ώριμη ηλικία κυριαρχεί η σκλήρυνση των μεγάλων αρτηριακών στελεχών 92. Αυτό ερμηνεύεται με βάση τη διαφορετική δομή του τοιχώματος της αορτής. Η αυξημένη πίεση που δέχεται κατά τη φάση της συστολής μετατρέπεται σε ενέργεια που μεταδίδεται ως ωστικό κύμα εξασφαλίζοντας βέλτιστη ροή του όγκου παλμού κατά τη διαστολή. Αυτή ακριβώς η χρόνια έκθεση σε δυνάμεις ταλάντωσης οδηγεί στη σκλήρυνση του αγγείου. Συγχρόνως με τη διαδικασία αυτή συμμετέχει και ο εκφυλισμός των ελαστικών ινών του αγγείου, ο οποίος μάλιστα ενισχύεται και από την αυξημένη καρδιακή συχνότητα, εφ όσον υπάρχει. Η διαταραχή της αναλογίας μεταξύ ινών ελαστίνης και κολλαγόνου και η ταυτόχρονη επασβέστωση του μέσου χιτώνα επιτείνει τη διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης. ΣΥΖΕΥΞΗ ΚΑΡΔΙΑΣ-ΑΓΓΕΙΩΝ / ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΥΔΡΑΥΛΙΚΗΣ Η λειτουργία της καρδιάς ως αντλία καθορίζεται από τρεις παραμέτρους: 1/ το προφορτίο, δηλαδή τον τελοδιαστολικό όγκο που καθορίζει κατά μείζονα λόγο το βαθμό διάτασης των κοιλιακών σαρκομερίων-την ένταση της μυϊκής συστολής και επομένως τον όγκο παλμού (νόμος των Frank-Starling), 2/ το μεταφορτίο, δηλαδή την αντίσταση στην κοιλιακή εξώθηση όπως καθορίζεται από την ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση και 3/ την ενδογενή συσταλτικότητα του καρδιακού μυός, δηλαδή τη δύναμη της καρδιάς να συστέλλεται για δεδομένο τελοδιαστολικό όγκο (δηλαδή ανεξαρτήτως του προφορτίου και μεταφορτίου). Η συσταλτικότητα μετριέται στην πράξη με το κλάσμα εξώθησης. 48

54 Με κάθε καρδιακή εξώθηση, ένα διάμηκες κύμα ροής και ένα κύμα πίεσης μεταδίδονται και αλληλεπιδρούν με το αγγειακό σύστημα στην περιφέρεια. Σε κάθε ωστικό κύμα αντιστοιχεί ένα ανάλογο ανακλώμενο κύμα με κατεύθυνση προς το κέντρο της κυκλοφορίας. Το ωστικό κύμα προκύπτει από το άθροισμα των επιμέρους ωστικών κυμάτων προς όλες τις κατευθύνσεις στην περιφέρεια, ενώ το ανακλώμενο κύμα αποτελεί το άθροισμα όλων των επιμέρους ανακλώμενων κυμάτων από την περιφέρεια προς την αορτή. Με αυτό τον τρόπο, όλα τα ωστικά και ανακλώμενα κύματα συνενώνονται σε ένα μοναδικό ωστικό και ένα ανακλώμενο κύμα, το οποίο αντιπροσωπεύει το αποτέλεσμα όλων των αντανακλάσεων. Το πρότυπο της αντανάκλασης είναι αυτό του κλειστού τύπου, καθώς τα αγγεία είναι στην πραγματικότητα σωλήνες πεπερασμένου μήκους. Η επίδραση της ολικής αντανάκλασης από το υποθετικό σημείο Α (το σταθμισμένο αποτέλεσμα από όλες τις αντανακλάσεις) στο ωστικό κύμα εξαρτάται κατά μείζονα λόγο από το χρονισμό της συνάντησης ωστικού και ανακλώμενου κύματος. Έτσι, εάν το ανακλώμενο κύμα πίεσης έχει την ίδια φάση με το ωστικό κύμα πίεσης κατά τη στιγμή της συνάντησης, τότε προκύπτει ένα συνολικό κύμα πίεσης ενισχυμένο σε σχέση με το ωστικό (ενισχυτική συμβολή). Στην αντίθετη ακραία περίπτωση, όπου το ωστικό και το ανακλώμενο κύμα πίεσης έχουν διαφορά φάσης 180 ο, προκύπτει η λεγόμενη αναιρετική συμβολή, δηλαδή δεν υφίσταται καμία ενίσχυση της πίεσης εξ αιτίας της ανάκλασης (εικόνα 4). Εύκολα γίνεται κατανοητό ότι, εξαιτίας του πλήθους των ανακλώμενων κυμάτων, της συχνότητάς τους και του χρονισμού συνάντησής τους με τα ωστικά κύματα, το μετρούμενο ανακλώμενο κύμα πίεσης (RW) και η συνεισφορά του στην κεντρική πίεση στην αορτή μεταβάλλονται κατά την εξέλιξη της αγγειακής νόσου. Εικόνα 4. Ενισχυτική και αναιρετική συμβολή κυμάτων 49

55 Το αρτηριακό φορτίο και συνεπώς η ένταση του ανακλώμενου κύματος προς την αορτή καθορίζουν το μυοκαρδιακό στρες που δέχεται η αριστερή κοιλία κατά τη διάρκεια των φαινομένων της συστολικής φάσης 93. Έτσι, το μέγεθος του ανακλώμενου κύματος ορίζει τα επίπεδα του τελοσυστολικού τοιχωματικού στρες της αριστερής κοιλίας. Το τοιχωματικό στρες φτάνει στο μέγιστο κατά τα πρώτα 100 msec της συστολής. Η τιμή του μεγίστου εξαρτάται από την αορτική αντίσταση (Z c ), που είναι ουσιαστικά το μέτρο της αορτικής σκληρίας. Επίσης, το μέγιστο τοιχωματικό στρες συμπίπτει χρονικά με την πρώτη συστολική αιχμή του κύματος πίεσης στις καρωτίδες. Σύμφωνα με τα παραπάνω, με βάση τη συστηματική αγγειακή αντίσταση μπορούμε να υπολογίσουμε την κεντρική αορτική σκληρία. Η φυγόκεντρος (P f ) και η κεντρομόλος (P b ) συνιστώσες του ωστικού κύματος μπορεί να υπολογισθούν με βάση τις ακόλουθες εξισώσεις: P f = (P ao + Z c * Q ao ) / 2 P b = (P ao - Z c * Q ao ) / 2, όπου P ao το κύμα πίεσης και Q ao το κύμα ροής. Το πηλίκο P b / P f απεικονίζει το ανακλώμενο κύμα (RW), η τιμή του οποίου κυμαίνεται μεταξύ 0 (καμία ανάκλαση) και 1 (ολική ανάκλαση). Η πρακτική σημασία του ανακλώμενου κύματος γίνεται ορατή κατά τη γήρανση. Το ανακλώμενο κύμα φαίνεται να αυξάνει σταδιακά με την πάροδο της ηλικίας, να 94 μεγιστοποιείται κατά την ηλικία των και στη συνέχεια να πίπτει. Κατά τη γήρανση, τα τοιχώματα των περιφερικών αρτηριών εκφυλίζονται και χάνουν τις ελαστικές τους ιδιότητες. Για το λόγο αυτό, η ταχύτητα τόσο του ανακλώμενου όσο και του ωστικού κύματος αυξάνεται. Το ανακλώμενο κύμα προσκρούει με μεγάλη ταχύτητα στην αορτή κατά την πρώιμη συστολική φάση, αντί της όψιμης συστολικής περιόδου, όπως συμβαίνει σε 50

56 υγιείς ενήλικες (εικόνα 5). Το γεγονός αυτό αυξάνει την τελοσυστολική πίεση και κατά συνέπεια τη διαφορά συστολική-διαστολική (πίεση σφυγμού) που δέχονται τα τοιχώματα της αριστερής κοιλίας. Κατ αυτό τον τρόπο, το ανακλώμενο κύμα συνεισφέρει κατά μεγάλο ποσοστό στην αύξηση της πίεσης σφυγμού 95. Η μεταγενέστερη μείωση του μεγέθους του ανακλώμενου κύματος οφείλεται στο ότι η εγγενής ικανότητα ταλάντωσης των τοιχωμάτων της αορτής εκπίπτει με την περαιτέρω γήρανση. Εικόνα 5. Σχέση μεταξύ της κεντρικής πίεσης και του ανακλώμενου κύματος. Σε υγιείς ενήλικες το ανακλώμενο κύμα προσκρούει στην αορτή κατά την όψιμη συστολική φάση, δημιουργώντας το κύμα τύπου C (περίπτωση Α). Σε αυξημένη αγγειακή σκληρία, η αυξημένη ταχύητα σφυγμικού κύματος οδηγεί σε μεγαλύτερη ανάκλαση στην αορτή κατά την πρώιμη συστολική φάση, δίνοντας γένεση σε ένα κύμα τύπου Α, αυξάνοντας έτσι την κεντρική ΣΑΠ. 51

57 ΔΕΙΚΤΗΣ ΠΡΟΣΑΥΞΗΣΗΣ (Augmentation Index-AIx) Ο δείκτης προσαύξησης αποτελεί τον καλύτερα μελετημένο δείκτη του ανακλώμενου κύματος από την περιφέρεια. Εκφράζει ακριβώς την προσαύξηση στην κεντρική πίεση που δέχεται η αορτή κατά το τέλος της συστολής εξαιτίας του ανακλώμενου κύματος από την περιφέρεια, που μεγεθύνεται και επιταχύνεται λόγω της περιφερικής αρτηριακής σκληρίας. Υπολογίζεται από τον τύπο (AP / PP) * 100%, όπου AP η αύξηση πίεσης που προκαλείται από το ανακλώμενο κύμα και PP η πίεση 96 σφυγμού στην αορτή. Βασικό μειονέκτημα αυτού του δείκτη είναι η εξάρτησή του από το μέγεθος και το χρονισμό του ανακλώμενου κύματος, και άρα όλες τις παραμέτρους που τα επηρεάζουν, όπως είναι το ύψος του ατόμου και η καρδιακή συχνότητα. Πάντως, εκφράζει με σαφήνεια τη μεταβολή των πιέσεων που επιφέρει η σκλήρυνση των περιφερικών αρτηριών και η οποία συνδέεται με την αύξηση του μεταφορτίου, της καρδιακής μάζας και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο 97. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι δυνατό να ανιχνευθούν με την απλή μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στη βραχιόνια αρτηρία. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΙΕΣΗ Η πλέον διαδεδομένη μέθοδος μέτρησης της αρτηριακής πίεσης είναι αυτή της ακρόασης στη βραχιόνια αρτηρία. Ωστόσο, η κεντρική πίεση στην ανιούσα αορτή δεν είναι δυνατό να προβλεφθεί με σαφήνεια με βάση κάποιο μαθηματικό μοντέλο μέσω της μέτρησης στη βραχιόνια. Για το σκοπό αυτό απαιτείται μέτρηση με άμεσο τρόπο, με τις κατάλληλες μεθόδους. Σε ένα φυσιολογικό κυκλοφορικό σύστημα, η πίεση του αίματος που μεταδίδεται κατά μήκος των αρτηριών αυξάνει από το κέντρο προς την περιφέρεια. Αυτό 52

58 καλείται φαινόμενο ενίσχυσης (pressure amplification). Οφείλεται κυρίως στην απώλεια των τονισμένων ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής και την υπεροχή των αγγείων αντίστασης καθώς μετακινούμαστε προς την περιφέρεια. Ο λόγος για τον οποίο μας ενδιαφέρουν οι τιμές που λαμβάνει η κεντρική πίεση είναι η σύνδεσή της με την κατάσταση των αγγείων στην περιφέρεια (περιφερική αρτηριακή σκληρία). Εφ όσον η ολική περιφερική αντίσταση επηρεάζει τη ΔΑΠ (αυξημένες αντιστάσεις σημαίνουν αυξημένη ΔΑΠ), και η ΔΑΠ αποτελεί βασική παράμετρο του εύρους κεντρικής πίεσης (central PP), εύκολα κατανοούμε την εξάρτηση της κεντρικής πίεσης στην αορτή από την κατάσταση των αγγείων στην περιφέρεια. Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί, ότι ενώ η ΔΑΠ παρουσιάζεται αυξημένη σε αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις, λαμβάνει όμως χαμηλές τιμές όταν είναι αυξημένη η περιφερική σκληρία. Συνεπώς, αυξάνει σε αυτή την περίπτωση το εύρος πίεσης, που ορίζεται ως η διαφορά ΣΑΠ-ΔΑΠ. Άρα, η ισορροπία μεταξύ ΣΑΠ και ΔΑΠ όπως εκφράζεται μέσω του εύρους πίεσης, αντικατοπτρίζει την κεντρική αρτηριακή σκληρία. Έτσι, διαμέσου των μεταβολών στην ΑΠ συνάγουμε χρήσιμα συμπεράσματα για τη σκληρία της αορτής 98. Η πιο άμεση και αξιόπιστη μέθοδος μέτρησης της κεντρικής πίεσης είναι ο καρδιακός καθετηριασμός και ο προσδιορισμός της πίεσης στην ανιούσα αορτή. Ωστόσο, αποτελεί αιματηρή μέθοδο που δεν μπορεί να εφαρμοσθεί με ασφάλεια σε ευρύ αριθμό ατόμων. Εναλλακτικές μέθοδοι έχουν προταθεί, οι οποίες περιλαμβάνουν την τοποθέτηση αισθητήρων σε περιφερικές αρτηρίες για τον υπολογισμό της κεντρικής πίεσης (τονομετρία επιπέδωσης-applanation tonometry). Για να εφαρμοσθεί αυτή η μέθοδος απαιτείται μία επιπολής αρτηρία και μία υποκείμενη οστική δομή προκειμένου να επιπεδωθεί η αρτηρία επάνω της με την εφαρμογή μικρής πίεσης από τον αισθητήρα. Μία τέτοια μέθοδος είναι αυτή της μέτρησης της καρωτιδικής πίεσης. Ένα μικρό φαινόμενο μεγέθυνσης μπορεί να υπάρχει στην καρωτίδα αρτηρία, που ενδέχεται να οδηγεί σε υπερεκτίμηση της κεντρικής αορτικής πίεσης. 53

59 Η κεντρική συστολική πίεση αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας, επομένως σε ηλικιωμένα άτομα υπάρχει μικρότερη πιθανότητα σφάλματος κατά την αναίμακτη εκτίμηση αυτής. Αυτό οφείλεται στο ότι είναι μικρότερη κατ αναλογία η μεγέθυνση στην περιφέρεια. Επίσης, η κεντρική συστολική πίεση εμφανίζει θετική συσχέτιση με το άρρεν φύλο και το κάπνισμα. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΚΑΙ PWV Η αορτική σκληρία έχει την καλύτερη προγνωστική αξία σε σχέση με κλασικούς και νέους παράγοντες κινδύνου. Οι μέθοδοι καταγραφής που εφαρμόζονται με στόχο τη μέτρηση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος αποσκοπούν στη βέλτιστη προγνωστική προσέγγιση. Εκτός από την αρτηριακή υπέρταση και την αγγειακή γήρανση, που όπως αναφέρθηκε επηρεάζουν την ταχύτητα σφυγμικού κύματος, υπάρχουν και άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες που σχετίζονται με παθολογική αύξηση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος. 99 Αυτοί είναι α/ παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως κάπνισμα, παχυσαρκία, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (IGT) 100, σακχαρώδης διαβήτης τ. 1 και 2, μεταβολικό 101 σύνδρομο (METS), υπερχοληστερολαιμία, υπερομοκυστεϊναιμία, υπερουριχαιμία και αυξημένα επίπεδα CRP β/ καρδιαγγειακά νοσήματα π.χ. στεφανιαία νόσος 102, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια γ/ άλλα χρόνια νοσήματα όπως χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, μη αλκοολική λιπώδης νόσος 103, 104 του ήπατος ρευματοειδής αρθρίτιδα και συστηματικός ερυθηματώδης λύκος δ/ χαμηλό βάρος γέννησης 105, εμμηνόπαυση. Μία πρόσφατη μετανάλυση μελετών που αφορούν την επίδραση της απώλειας βάρους στα επίπεδα της ταχύτητας σφυγμικού κύματος, έδειξε ελάττωση αυτής με τη μέτρια απώλεια βάρους (8% του αρχικού βάρους σώματος) 106, που προκαλείται ενδεχομένως από την ελάττωση της φλεγμονής σε αγγειακό επίπεδο. Η πτώση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος προκαλεί και επακόλουθη πτώση της ΣΑΠ. Άλλες υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις 54

60 που δρουν βοηθητικά σε αυτή την κατεύθυνση είναι ο περιορισμός του άλατος στη διατροφή και η φυσική άσκηση. Όσον αφορά τους φαρμακευτικούς παράγοντες που επάγουν ελάττωση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος, η αγωγή είναι στοχευμένη για την κύρια διαταραχή: χορηγούνται στατίνες, αντιδιαβητικά φάρμακα και αγωγή της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στις αντίστοιχες καταστάσεις. Από τις διάφορες κατηγορίες αντιϋπερτασικών θα μας απασχολήσουν ιδιαίτερα οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-μεα), οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (α-ατ ΙΙ) και οι β-αποκλειστές. Οι δράσεις τους στην PWV αναλύονται στο αντίστοιχο κεφάλαιο. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ EVA (Early Vascular Aging) Με τον όρο EVA (πρώιμη αγγειακή γήρανση) δηλώνεται η επιτάχυνση της φυσιολογικής αγγειακής γήρανσης. Στην κατάσταση αυτή είναι παρόντα τα ακόλουθα γνωρίσματα: αυξημένη αρτηριακή σκληρία, διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλίου, αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα του τοιχώματος των αρτηριών, καθώς και αγγειοσύσπαση. Σε όρους ταχύτητας σφυγμικού κύματος, το φαινόμενο EVA παρουσιάζεται όταν πληρούνται τα παρακάτω : 1.τιμές PWV > 95η ΕΘ για την ηλικία, το φύλο και την αρτηριακή πίεση 2.PWV z-score > 95η ΕΘ του πληθυσμού (όπου PWV z-score = μετρούμενη PWVφυσιολογική για την ηλικία PWV) / PWV - SD. Παρουσία της EVA, οι παθολογοανατομικές αλλοιώσεις λόγω της αθηροσκλήρωσης είναι ιδιαιτέρως τονισμένες. Ο βασικός παράγοντας που σχετίζεται με την αγγειακή γήρανση και δεν επιδέχεται τροποποίησης είναι η ηλικία 107. Στην πράξη, η μέθοδος που 55

61 ακολουθούμε προκειμένου να διαγνώσουμε το φαινόμενο της EVA, είναι η σύγκριση της αγγειακής με τη χρονολογική ηλικία. Έτσι, εάν το πρότυπο των αλλοιώσεων στα αγγεία του ατόμου παρουσιάζει έντονες διαφορές σε σχέση με το αναμενόμενο για την ηλικία του, συμπεραίνεται η παρουσία EVA. Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο, η αυξημένη ολική περιφερική αντίσταση και η αυξημένη αρτηριακή σκληρία υποδηλώνουν επιτάχυνση της αγγειακής γήρανσης. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της EVA είναι πολυάριθμοι και απεικονίζονται στον παρακάτω πίνακα. Πίνακας (Τροποποίηση από παραπομπή 102) Παράγοντες κινδύνου EVA ΜΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΙΜΟΙ Εθνικότητα + Φύλο + Χρονολογική ηλικία + Οικογενειακό ιστορικό + Ατομικό ιστορικό + ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΙΜΟΙ + Κάπνισμα + Αρτηριακή πίεση + Δυσλιπιδαιμία + Υπεργλυκαιμία/ΣΑΙ/ΣΔ + Παχυσαρκία/Κεντρική παχυσαρκία + Φυσική δραστηριότητα + Στρες + Κοινωνική απομόνωση + Δίαιτα + Κατανάλωση αλκοόλ + Πρότυπο ύπνου + 56

62 Πίνακας (Τροποποίηση από παραπομπή 102) Παράγοντες κινδύνου EVA Θρομβογόνοι παράγοντες + Εμβρυϊκή ανάπτυξη + Ακτινοβολία UVA/UVB Ορμονική κατάσταση + Οξειδωτικό στρες + Πρόσφατα ανακοινώθηκε η έναρξη μίας μελέτης παρατήρησης που στοχεύει στη διερεύνηση των παραγόντων που επιδρούν στην εμφάνιση της EVA σε ένα ευρύ δείγμα πληθυσμού ανά ηλικιακή ομάδα 108. Στόχος είναι η διαλεύκανση της ποσοστιαίας συμμετοχής αυτών στην αιτιοπαθογένεια της EVA. Μεταξύ αυτών, θα ερευνηθεί και ο ρόλος παραγόντων που έχουν αναδειχθεί πιο πρόσφατα, όπως των micrornas (mirnas) 109, καθώς και του μήκους των τελομερών 110. Φαίνεται ότι τόσο η χρονική εμφάνιση των αγγειακών μεταβολών, όσο και η ποιότητα αυτών είναι χαρακτηριστικά φαινόμενα της EVA. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου από διάφορα αίτια είναι το θεμελιώδες γνώρισμα στην πρώιμη αθηροσκληρωτική νόσο, από το οποίο ξεκινά η χιονοστιβάδα των μεταβολών, με τη συγκέντρωση κυττάρων και μορίων που προάγουν τη φλεγμονή έως τη δημιουργία εστιακών αλλοιώσεων και ευμεγέθων αθηροσκληρωτικών πλακών 111. Οι αλλοιώσεις είναι μετρήσιμες σε ποικιλία αγγείων, όπως η αορτή, οι καρωτίδες και οι μηριαίες αρτηρίες με απεικονιστικές μεθόδους (υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία για άμεση απεικόνιση ή υπολογισμό του σκορ ασβεστίου στα στεφανιαία) 112, αλλά και με δείκτες που βασίζονται στην ανάλυση σφυγμικού κύματος, ή σε κλινικές μετρήσεις, όπως αυτή του σφυροβραχιόνιου δείκτη (ABI). Ένας άλλος δείκτης που αποδεικνύεται χρήσιμος στη διάγνωση της EVA σε μοριακό επίπεδο είναι το μήκος των τελομερών, δηλαδή των δομών της χρωματίνης στην έλικα του DNA που βραχύνονται σε κάθε κυτταρική διαίρεση. Το κοντό μήκος των τελομερών έχει 57

63 συσχετισθεί με διάφορα νοσήματα και φαίνεται ότι συνδέεται με την EVA 113. Το μήκος τους ελέγχεται κατά ένα ποσοστό γενετικά 114 και η βράχυνσή τους επάγεται σε μεγάλο βαθμό από περιβαλλοντικές επιδράσεις (κάπνισμα, παχυσαρκία, καθιστικός τρόπος ζωής, ψυχικά, στρες) οδηγώντας στην κυτταρική λαθροβίωση. Η τελευταία εισάγει τα κύτταρα στο φαύλο κύκλο των μορφολογικών αλλαγών που καταλήγουν στη φλεγμονή, τον πολλαπλασιασμό, τη θρόμβωση και την απόπτωση. Καταληκτικό σημείο όλων των παραπάνω μεταβολών που εντοπίζονται στην EVA είναι τα πρώιμα καρδιαγγειακά επεισόδια, που αφορούν όλο το φάσμα της καρδιαγγειακής, νοσηρότητας Στόχος μας πρέπει να είναι η χρήση των κατάλληλων ιστικών βιοδεικτών (αρτηριακή σκληρία, κεντρική πίεση, cimt) για την εφαρμογή των κατάλληλων θεραπευτικών παρεμβάσεων και σε κατάλληλο χρόνο σε κάθε περίπτωση 119. Επίσης, στόχος της σύγχρονης έρευνας είναι η αξιολόγηση αυτών των βιοδεικτών ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αναπληρωματικοί δείκτες (έμμεσα σημεία) της ελάττωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά τη θεραπεία. Στην Εικόνα 6 τονίζεται η σημασία της έγκαιρης εντατικοποιημένης θεραπευτικής παρέμβασης στην EVA μέσω του ADAM (aggressive decrease of atherosclerosis modifiers) με στόχο την επιτυχημένη αναστροφή της αγγειακής βλάβης. Εικόνα 6 -από παραπομπή 119. ADAM: aggressive decrease of atherosclerosis modifiers. 58

64 III ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ ΚΑΙ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ 59

65 Α. Η ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) αντιπροσωπεύει ένα από τα ορμονικά συστήματα που χρησιμεύουν στη μεσοπρόθεσμη ομοιόσταση νατρίου και ύδατος στον οργανισμό. Βασικές συνιστώσες του είναι το αγγειοτενσινογόνο (μία γλυκοπρωτεϊνη ηπατικής προέλευσης), η ρενίνη (ένα ένζυμο που εκκρίνεται από την παρασπειραματική συσκευή των νεφρών σε πρόδρομη ανενεργό μορφή-την προρενίνη) και το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), που εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων. Μετά την απελευθέρωση της ρενίνης στην κυκλοφορία, αυτή εκδηλώνει την ενζυμική της δράση στο αγγειοτενσινογόνο, από το οποίο αποσπά ένα δεκαπεπτίδιο, την αγγειοτενσίνη-ι. Αυτή στη συνέχεια διασπάται περαιτέρω από το ΜΕΑ και μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη-ιι (Ang-II). Η ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ συμβαίνει ως απάντηση σε ομόλογα ερεθίσματα όπως η πτώση της ΑΠ, η μείωση του όγκου κυκλοφορούντος αίματος και η χαμηλή περιεκτικότητα του πλάσματος σε νάτριο και αποσκοπεί στην άνοδο της ΑΠ και την ελαχιστοποίηση της απώλειας σωματικών υγρών. Εκτός από το συστηματικό (κυκλοφορούν) ΣΡΑΑ που περιγράφηκε, υπάρχουν επίσης και διάφορα τοπικά ΣΡΑΑ με αυτόνομη δραστηριότητα, που εντοπίζονται σε θέσεις όπως τα αιμοφόρα αγγεία, οι νεφροί, το μυοκάρδιο, αλλά και ο κεντρικός και περιφερικός νευρικός ιστός, το δέρμα και ο λιπώδης ιστός 120. Μάλιστα αυτά βρίσκονται σε διαρκή συνομιλία με το κυκλοφορούν ΣΡΑΑ, ελέγχοντας τις δράσεις της Ang-II. Η Ang-II εκδηλώνει τις διάφορες δράσεις της μετά από πρόσδεση στους υποδοχείς της. Διακρίνονται δύο κατηγορίες υποδοχέων της Ang-II, οι ΑΤ 1 και οι ΑΤ 2 υποδοχείς. Η 60

66 πρόσδεση του μορίου της Ang-II στους υποδοχείς ΑΤ 1 έχει τα εξής αποτελέσματα: α/ σύσπαση στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα μέσω της φωσφολιπάσης C και αύξησης του ενδοκυττάριου Ca ++ β/ ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ) με επακόλουθη έκλυση νοραδρεναλίνης γ/ άμεση δράση στα νεφρικά σωληνάρια με κατακράτηση νατρίου, καθώς και σύσπαση στο προσαγωγό ή το απαγωγό αρτηρίδιο και αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) δ/ ενεργοποίηση της έκκρισης αλδοστερόνης στα επινεφρίδια ε/ κεντρική διέγερση της απελευθέρωσης αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) και διέγερση του μηχανισμού της δίψας. Ο υποδοχέας ΑΤ 1 επίσης διαμεσολαβεί στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τις φλεγμονώδεις απαντήσεις και το οξειδωτικό στρες 121, την καρδιακή υπερτροφία και τη νεφρική σπειραματική βλάβη. Από την άλλη πλευρά, η πρόσδεση του μορίου της Ang-II στους υποδοχείς ΑΤ 2 επιφέρει αγγειοδιασταλτικές και καρδιοπροστατευτικές συνέπειες 122. Η έκφραση του μορίου του ΑΤ 2 υποδοχέα συμβαίνει σε θέσεις διαφορετικής εντόπισης και αυξάνει σε περιπτώσεις ιστικής αναδιαμόρφωσης 123. Από παθοφυσιολογικής πλευράς, αυτό που ενδιαφέρει στους ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση είναι η ευαισθησία των νεφρών και η έκκριση ρενίνης ως απάντηση στην πρόσληψη νατρίου. Έχει παρατηρηθεί ότι, τουλάχιστο στη νατριο-ανθεκτική μορφή υπέρτασης, τα επίπεδα ρενίνης πλάσματος είναι φυσιολογικά ή ακόμη υψηλά αντί κατεσταλμένα, όπως θα ανέμενε κανείς σε απάντηση προς τη φόρτωση με νάτριο. Σε αυτή τη μορφή υπέρτασης αποδεικνύεται σίγουρα ευεργετική η φαρμακευτική αναστολή του ΣΡΑΑ. ΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΤ ΙΙ (α-ατ ΙΙ ή ARBs) Οι α-ατ ΙΙ είναι ομάδα αντιϋπερτασικών που δρουν στο ΣΡΑΑ και ειδικότερα στο επίπεδο των υποδοχέων της Ang-II. Τα περισσότερα φάρμακα αυτής της κατηγορίας εμφανίζουν εκλεκτική δράση ανταγωνιστή στον υποδοχέα ΑΤ 1, παρ όλο που και η μερική δράση αγωνιστή στον ΑΤ 2 αποτελεί θεμιτό φαινόμενο με διασταλτικό και αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα στα αγγεία. Καθώς δρουν σε πολύ ειδικό τμήμα του 61

67 ΣΡΑΑ, οι α-ατ ΙΙ είναι απαλλαγμένοι από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τους α-μεα, λόγω της συσσώρευσης ουσιών (όπως η βραδυκινίνη) εξαιτίας της αναστολής του ΜΕΑ. Στην Εικόνα 7 αναπαριστάται ο αποκλεισμός του ΣΡΑΑ από τους α- ΜΕΑ και τους α-ατ ΙΙ. Εικόνα 7 (από παραποµπή 132). Μηχανισµοί αποκλεισµού του ΣΡΑΑ. Η λοσαρτάνη, η καντεσαρτάνη, η βαλσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η ολμεσαρτάνη και η ιρβεσαρτάνη είναι οι α-ατ ΙΙ που αναπτύχθηκαν σταδιακά από τη δεκαετία του 1990 και έχουν ευρεία εφαρμογή στην κλινική θεραπεία της υπέρτασης. Η κλινική τους χρησιμότητα στην αντιϋπερτασική θεραπεία και την αναστολή της βλάβης τελικών οργάνων έχει,,, αποτελέσει αντικείμενο μίας σειράς μελετών ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ Το μόριο της τελμισαρτάνης είναι ένα μη πεπτιδικό παράγωγο της βενζιμιδαζόλης. Η τελμισαρτάνη επάγει έναν εξαιρετικά εκλεκτικό και ισχυρό αποκλεισμό των ΑΤ 1 υποδοχέων, με υψηλή συγγένεια πρόσδεσης με τους ΑΤ 1 υποδοχείς. Είναι εξαιρετικά λιπόφιλο μόριο και κατανέμεται εύκολα στους ιστούς (όγκος κατανομής 500 λίτρα). Για το λόγο αυτό 62

68 εμφανίζει το μακρότερο χρόνο ημίσειας ζωής σε σχέση με όλους τους διαθέσιμους προς κλινική χρήση αποκλειστές της ΑΤ ΙΙ (24 ώρες), γεγονός που συνεπάγεται μακρά διάρκεια δράσης. Ο μακρός χρόνος ημίσειας ζωής επιτρέπει την εκδήλωση των δράσεων του φαρμάκου με τη χορήγηση μίας μόνο πρωινής δόσης. Επίσης, η ευρεία κατανομή της στους ιστούς εξασφαλίζει καλή δραστικότητα και στο ιστικό ΣΡΑΑ. Μεταξύ των διαθέσιμων φαρμάκων αυτής της κατηγορίας, η τελμισαρτάνη παρουσιάζει την υψηλότερη συγγένεια πρόσδεσης στον υποδοχέα ΑΤ 1, στον οποίο προσδένεται με αντιστρεπτό τρόπο. Η τελμισαρτάνη εμφανίζει ελάχιστη συγγένεια για τον υποδοχέα ΑΤ 2. Η βιοδιαθεσιμότητα που εμφανίζει η τελμισαρτάνη είναι μεγαλύτερη από αυτή των άλλων διαθέσιμων α-ατ ΙΙ. Η διαθέσιμη μορφή της ουσίας αποτελεί τον ενεργό μεταβολίτη, που λόγω έντονης λιποδιαλυτότητας διέρχεται με ευκολία από τις βιολογικές μεμβράνες, αλλά και συνδέεται ελεύθερα με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Ωστόσο, η συνδετική ικανότητα με τα συστατικά του πλάσματος δεν οδηγεί σε μεγάλη μεταβολή στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, καθώς η τελμισαρτάνη κατανέμεται σε μεγάλο όγκο. Μεταβολίζεται σε ποσοστό 99% στο ήπαρ, με μοναδικό μεταβολίτη το σύμπλοκο με γλυκουρονίδια. Δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 και επομένως δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που χρησιμοποιούν την οδό αυτή. Απεκκρίνεται με την εντερική οδό (σε μελέτες απέκκρισης του φαρμάκου μετά από παρεντερική ή από το στόμα χορήγηση, το 90% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε σε 120 ώρες) 128. Έτσι, μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου χωρίς να απαιτείται προσαρμογή δόσης. Η φαρμακοκινητική της τελμισαρτάνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία. ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ Χάριν του μακρού χρόνου ημιζωής της, η τελμισαρτάνη εκθέτει ομοιόμορφη πτώση της ΑΠ κατά τη διάρκεια του 24ώρου. Η δράση της διατηρείται και είναι εμφανής και κατά τις τελευταίες 6 ώρες του μεσοδιαστήματος των δόσεων. Η 24ωρη συνεχής καταγραφή της ΑΠ σε ασθενείς που λαμβάνουν τελμισαρτάνη χαρακτηρίζεται από εξομάλυνση της πρωινής αιχμής της ΑΠ και διόρθωση του αμβλυμένου προτύπου dipping 129. Προηγούμενες μελέτες 63

69 κατταδεικνύουν την ευνοϊκή δράση της τελμισαρτάνης προς την κατεύθυνση της ελάττωσης, του βαθμού αρτηριακής σκληρίας Πέραν της αντιϋπερτασικής της αποτελεσματικότητας, η τελμισαρτάνη παρουσιάζει πλειοτρόπες μεταβολικές επιδράσεις, διαμεσολαβούμενες από τη δράση της ως μερικού αγωνιστή στους υποδοχείς PPAR-γ. Συγκεκριμένα, βελτιώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, επάγει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και βελτιώνει συνολικά το λιπιδαιμικό προφίλ (ελάττωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων σε ζωικά μοντέλα με αντίσταση στην ινσουλίνη, πτώση της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης (CRP) και της οξειδωμένης low-density lipoprotein (LDL) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τ. 2 δράση της στους PPAR-γ επιτυγχάνεται με τη χορήγηση του φαρμάκου σε θεραπευτική δόση, γεγονός που τη διακρίνει από άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας Η Η τελµισαρτάνη ενδείκνυται για χρήση σε μία ευρεία ομάδα ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, αυτών με νεφρική ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η νεφρική της δράση περιλαμβάνει δοσοεξαρτώμενη αύξηση της διούρησης και νατριούρησης, περιορισμό της σπειραματοσκλήρυνσης και της λευκωματουρίας. Αυτή η δράση διαμεσολαβείται κυρίως από την ενεργοποίηση του υποδοχέα peroxisome proliferator-activated receptor-δ (PPAR-δ) στα μεσαγγειακά κύτταρα. Εκεί, αναστέλλει την ίνωση που επάγει ο αυξητικός παράγοντας transforming growth factor-β1 (TGF-β1) 134. Καθώς η τελμισαρτάνη περιορίζει το οξειδωτικό στρες στο αγγειακό τοίχωμα, αναστέλλει την αθηροσκληρωτική διαδικασία 135. Αυτό το ευνοϊκό αποτέλεσμα στην ενδοθηλιακή λειτουργία ενδεχομένως να εξηγεί την ευεργετική επίδραση της τελμισαρτάνης στην αρτηριακή σκληρία 136. Οι καρδιαγγειακές της δράσεις περιλαμβάνουν: υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, ελάττωση του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας και παραμέτρων του αριστερού κόλπου σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς μεταβολή του σταδίου 64

70 κατά NYHA (New York Heart Association), πτώση της πίεσης ενσφήνωσης στα πνευμονικά τριχοειδή, ελάττωση της σκληρίας και του πάχους έσω-μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοινής καρωτίδας αρτηρίας 137. ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΑ Το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα της τελμισαρτάνης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCTZ) σε σύγκριση με αυτό που επάγουν άλλοι α-ατ ΙΙ έχει αποτελέσει αντικείμενο διαφόρων μελετών, όπως σχετικά με τη βαλσαρτάνη 138 και το συν- δυασμό βαλσαρτάνης/hctz 139 ή τη λοσαρτάνη 140 και το συνδυασμό λοσαρτάνης/hctz 141. Σε αυτές τις μελέτες σημειώθηκε υπεροχή της τελμισαρτάνης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η τελμισαρτάνη υπερέχει έναντι της καντεσαρτάνης, στον περιορισμό της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και στη βελτίωση της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος 142. Η σύγκριση της τελμισαρτάνης με α-μεα όσον αφορά την αντιϋπερτασική δραστικότητα, έχει επίσης δείξει υπεροχή της τελμισαρτάνης. Ειδικά για την περίπτωση της εναλαπρίλης, το παραπάνω έχει αποδειχθεί σε ένα ευρύ σύνολο ομάδων ασθενών, π.χ. σε αυτούς με ήπια έως μέτρια υπέρταση, βαριά υπέρταση, ηλικιωμένους υπερτασικούς και ασθενείς με συνοδό νεφρική νόσο 143. Δύο μεγάλες μελέτες έχουν εστιάσει στην αποτελεσματικότητα της τελμισαρτάνης σε συνδυασμό με τη ραμιπρίλη έναντι της μονοθεραπείας με τελμισαρτάνη σε ασθενείς με δυσανεξία στους α-μεα. Πρόκειται για τις μελέτες ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE IntoleraNt subjects with cardiovascular Disease) 144. Αυτές ανέδειξαν ισάξια δράση της τελμισαρτάνης σε σχέ- ση με τη ραμιπρίλη, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αγγειοοίδημα) και επιπλέον έδειξαν ότι ο συνδυασμός των δύο ουσιών δεν προσφέρει κάποιο πρόσθετο όφελος στη μείωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου 145. Οι μελέτες PRISMA (Prospective Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Micardis versus ramipril using ABPM) Ι και II σχεδιάστηκαν με στόχο τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τελμισαρτάνης έναντι της ραμιπρίλης και διεξήχθησαν στην Ευρώπη και τη Β. Αμερική, αντιστοίχως. 65

71 Ανέδειξαν βέλτιστη δράση της τελμισαρτάνης στην ελάττωση της μέσης ΑΠ 24ωρης καταγραφής κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος των δόσεων, καθώς επίσης και στατιστικώς, σημαντική συνολική διαφορά στη μείωση της ΑΠ για τις δύο εν λόγω ουσίες Το αντι- ϋπερτασικό αποτέλεσμα της τελμισαρτάνης έγινε αντικείμενο σύγκρισης με αυτό που επιτυγχάνεται με την περινδοπρίλη με τη χρήση τιμών ΑΠ σπιτιού και ιατρείου στη μελέτη EVERESTE 148. Τα αποτελέσματα ήταν ευνοϊκά για την τελμισαρτάνη, η οποία βρέθηκε να προκαλεί σημαντικά μεγαλύτερο και διαρκέστερο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα και με μικρότερη ανάγκη για διπλασιασμό δόσης. Τέλος, σε μία παλαιότερη μελέτη από τους Neutel και συν., η τελμισαρτάνη είχε συγκριθεί με τη μονοθεραπεία με λισινοπρίλη σύμφωνα με την ΑΠ ιατρείου 149 και είχε βρεθεί πιο αποτελεσματική στην αντιμετώπιση ήπιας προς μέτριας υπέρτασης και με σπανιότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Εκτίμηση της κλινικής αποτελεσματικότητας της τελμισαρτάνης έναντι των β-αποκλειστών έχει πραγματοποιηθεί μόνο για την ατενολόλη. Η τελμισαρτάνη αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική από την ατενολόλη στην ελάττωση της ΣΑΠ για δόσεις των φαρμάκων 80 mg και 50 mg αντίστοιχα 150. Δεν βρέθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο φαρμάκων σε δύο μελέτες που αφορούσαν την πρωινή ΑΠ σε ύπτια θέση 151. Στην υπάρχουσα βιβλιογραφία εντοπίζεται ένα κενό, όσον αφορά τη συγκριτική μελέτη της συμπεριφοράς της τελμισαρτάνης με νεότερους β-αποκλειστές και ειδικότερα με τη νεμπιβολόλη. Επιπλέον, δεν υπάρχει κάποια μελέτη που να εκτείνεται σε μεγάλο χρονικό διάστημα, τέτοιο που να επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικών με την πορεία της αρτηριακής σκλήρυνσης στους ασθενείς που λαμβάνουν τα συγκεκριμένα φάρμακα. 66

72 Β. Η ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ ΤΟ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΗΝ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Στη φυσική ιστορία της ιδιοπαθούς υπέρτασης, αρχικά η νόσος ακολουθεί το μοντέλο του αυξημένου κυκλοφορούντος όγκου αίματος. Αργότερα, λόγω δομικών μεταβολών στα αγγεία, υπερτερεί το μοντέλο των αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων που συντηρούν την υπέρταση. Κάθε στάδιο χαρακτηρίζεται από αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και καταστολή του τόνου του παρασυμπαθητικού. Τα αυξημένα επίπεδα νοραδρεναλίνης πλάσματος που προσδιορίζονται σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, αντανακλούν αυτήν ακριβώς τη συμπαθητική υπερδραστηριότητα 152. Οι μηχανισμοί για τη δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην ιδιοπαθή υπέρταση φαίνεται ότι είναι πολλαπλοί. Μία διαταραχή του αντανακλαστικού των αρτηριακών τασεοϋποδοχέων με συνεχιζόμενη ταχυκαρδία και αυξημένη καρδιακή συσταλτότητα παρά τα αυξημένα επίπεδα ΑΠ, φαίνεται ότι κυριαρχεί στα άτομα με υπέρταση 153. Έχει βρεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ρενίνης πλάσματος (που όπως αναφέρθηκε επικρατούν στη ρενινο-εξαρτώμενη μορφή της υπέρτασης) και η υπερδραστηριότητα του ΣΡΑΑ ασκούν επαγωγική δράση στη συμπαθητική νευροδιαβίβαση 154. Επίσης, η υπερινσουλιναιμία και το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη που συχνά συνοδεύουν την υπερτασική κατάσταση διεγείρουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα 155. Η τελευταία συνθήκη όμως ισχύει και αντιστρόφως. ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Αποτελούν μία ομάδα φαρμάκων που αρχικά χρησιμοποιήθηκαν ως αντιαρρυθμικά, σταδιακά όμως εδραιώθηκαν και στη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης. Η αντιϋπερτασική τους δράση συνοψίζεται στα εξής: 1/ Αναστέλλουν ανταγωνιστικά τη δράση των κατεχολαμινών στους καρδιακούς β 1 -αδρενεργικούς υποδοχείς με επακόλουθη ελάττωση του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής. 2/ Καταστέλλουν την απελευθέρωση ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή των νεφρών (β 1 -υποδοχείς), γεγονός που καθιστά τους β-αποκλειστές ιδανικά φάρμακα σε περιπτώσεις όπου υπάρχει 67

73 αυξημένη δραστικότητα ρενίνης πλάσματος. Η αποτελεσματικότητά τους και σε περιπτώσεις με φυσιολογική ή κατεσταλμένη ρενίνη πλάσματος εξηγείται από την επαναρρύθμιση των αρτηριακών τασεοϋποδοχέων ή την ελάττωση της δράσης του κεντρικού συμπαθητικού συστήματος. 3/ Τέλος, ελαττώνουν την απελευθέρωση νοραδρεναλίνης από τους προσυναπτικούς β 2 -υποδοχείς. Ο ιδανικός β-αποκλειστής παρουσιάζει εκλεκτικότητα για το β 1 -υποδοχέα (μειώνεται έτσι ο βρογχόσπασμος που προκαλεί ο β 2 - αποκλεισμός) και χρονική διάρκεια δράσης τέτοια, που να επιτρέπει την εφ άπαξ ημερήσια χορήγηση. Ορισμένοι β-αποκλειστές παρουσιάζουν ενδογενή συμπαθομιμητική δραστικότητα (μερική δράση αγωνιστή) και προκαλούν κάποιου βαθμού διέγερση των β-υποδοχέων. Επίσης, ο βαθμός λιποδιαλυτότητας του μορίου καθορίζει το ρυθμό μεταβολισμού του (τα λιπόφιλα μόρια μεταβολίζονται στο ήπαρ και καθαίρονται ταχύτερα από την κυκλοφορία). Πρότυπος β-αποκλειστής είναι η προπρανολόλη, με δράση στους β 1 και στους β 2 αδρενεργικούς υποδοχείς, ενώ νεότερες ουσίες που έχουν αναπτυχθεί (ατενολόλη, καρβεδιλόλη, μετοπρολόλη, νεμπιβολόλη, βισοπρολόλη κ.ά.) χαρακτηρίζονται από διαφορετικό βαθμό β 1 -εκλεκτικότητας και έχουν επιπρόσθετες θεραπευτικές ιδιότητες. ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗ Αντιπροσωπεύει ένα λιποδιαλυτό, καρδιοεκλεκτικό αποκλειστή των β 1 -υποδοχέων με επιπρόσθετη ήπια αγγειοδιασταλτική δράση που οφείλεται σε επίδραση στην οδό L- αργινίνης/μονοξειδίου του αζώτου. Ο μηχανισμός της αγγειοδιαστολής διαφέρει από αυτόν που χρησιμοποιούν άλλες ουσίες της κατηγορίας, ο οποίος αφορά α-αδρενεργικό αποκλεισμό (καρβεδιλόλη, λαβηταλόλη). Το μόριο της νεμπιβολόλης κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένο με την αλβουμίνη σε ποσοστό 98%. Μεταβολίζεται στο ήπαρ, συνδεόμενο με γλυκουρονίδια και δευτερευόντως με την οδό CYP450 2D6. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 12 ώρες, ενώ απεκκρίνεται σε 68

74 ποσοστό ίσο με 35% στα ούρα και 44% με τα κόπρανα, ποσοστό που μεταβάλλεται αναλόγως με τη μεταβολική ικανότητα του οργανισμού. ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗΣ Η νεμπιβολόλη επιφέρει περιφερική αγγειοδιαστολή με τη μεσολάβηση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) 156. Το ΝΟ αντιπροσωπεύει μία ελεύθερη ρίζα που απελευθερώνεται από το ενδοθήλιο με τη δράση της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ (enos) και εκθέτει αντιαθηρογόνες ιδιότητες, όπως αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης, της έκφρασης προφλεγμονωδών παραγόντων και του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών ινών. Σε μία μελέτη της δράσης της νεμπιβολόλης στο ενδοθηλιακό ΝΟ, βρέθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ με τη χορήγηση νεμπιβολόλης 157. Σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη που διεξήχθη στο Βέλγιο, η νεμπιβολόλη και η ατενολόλη παρουσίασαν παρόμοιες μειώσεις στην ΑΠ και στην καρδιακή συχνότητα 158. Για παρόμοιες μεταβολές της ΑΠ, η νεμπιβολόλη εμφανίζει καλύτερη ανοχή και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από την ατενολόλη 159. Με τη χορήγηση νεμπιβολόλης παρατηρήθηκε βελτίωση της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, μείωση του πάχους του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και μείωση της μάζας της αριστερής κοιλίας, η οποία μάλιστα ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη χορήγηση ατενολόλης, πιθανώς λόγω της απελευθέρωσης ΝΟ στην περιφέρεια 160. Ο ευεργετικός ρόλος της νεμπιβολόλης στην αρτηριακή σκληρία έχει θεμελιωθεί σε, προηγούμενες μελέτες Παρά τη στατιστικά σημαντική ελάττωση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος τόσο από τη νεμπιβολόλη όσο και από την ατενολόλη, μόνο η νεμπιβολόλη προκάλεσε στατιστικά σημαντική μείωση του δείκτη προσαύξησης (AIx). Συγκριτικά με τη μετοπρολόλη και για ανάλογες δόσεις των φαρμάκων, η νεμπιβολόλη πέτυχε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση του εύρους κεντρικής πίεσης 163. Τέλος, ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της νεμπιβολόλης εμφανίζονται με μικρότερη συχνότητα σε σύγκριση με άλλους β-αποκλειστές. Η επίπτωση στυτικής 69

75 δυσλειτουργίας είναι λιγότερο συχνή με τη νεμπιβολόλη. Επίσης, η νεμπιβολόλη είναι απαλλαγμένη από μία συχνή παρενέργεια των β-αποκλειστών, την πρωτοεμφάνιση Σ.Δ. τ. 2, ενώ έχει αποδειχθεί η ευεργετική της δράση στο μεταβολισμό υδατανθράκων και λιπών 164. Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΚΑΤΗΓΟΡΙΩΝ ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ Α/ Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης-ιι (α-mea/ace-inhibitors) Η δράση αυτής της κατηγορίας αντιϋπερτασικών έχει αποτελέσει αντικείμενο διαφόρων μελετών. Η επίτευξη μείωσης της ταχύτητας σφυγμικού κύματος με τη χρήση των α-μεα στηρίζεται στην υπόθεση ότι η στόχευση στα συστατικά στοιχεία του ΣΡΑΑ δύναται να επάγει καλύτερο αντιαθηροσκληρωτικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ προκαλεί υπερτροφία των μυϊκών κυττάρων, καθώς και σκλήρυνση και ίνωση στο τοίχωμα των αρτηριών, γεγονότα που αυξάνουν την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και άρα το οξειδωτικό στρες στα αγγεία. Η αναστολή, επομένως, αυτού του μηχανισμού επάγει αντιπολλαπλασιαστικές δράσεις στο αγγειακό τοίχωμα. Στη μελέτη PEACE εξετάσθηκε η επίδραση στην αρτηριακή σκληρία της μακροχρόνιας χορήγησης του α-μεα τρανδολαπρίλη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με συμβατική αγωγή σε ασθενείς >50 ετών με στεφανιαία νόσο και κλάσμα εξώθησης >40%. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μέσο χρονικό διάστημα 52 μηνών υπό θεραπεία συσχέτιση της αγωγής με τρανδολαπρίλη με τη μείωση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος υπήρξε στατιστικώς σημαντική και ανεξάρτητη από την αντίστοιχη πτώση στη ΜΑΠ σε αυτή την ομάδα θεραπείας Η Στη μελέτη REASON συγκρίθηκε η επίδραση του συνδυασμού χαμηλών δόσεων περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης έναντι της ατενολόλης στην αρτηριακή σκληρία και 70

76 βρέθηκε μεγαλύτερη μείωση στη βραχιόνια ΣΑΠ και την πίεση σφυγμού στην ομάδα του συνδυασμού 166, για παρόμοια ελάττωση της ΔΑΠ μεταξύ των ομάδων. Η διαφορά ήταν περισσότερο εμφανής στις κεντρικές, παρά στις περιφερικές αρτηρίες. Η βελτίωση στην ταχύτητα σφυγμικού κύματος ήταν ανάλογη στις δύο ομάδες. Η υπομελέτη CAFE της ευρύτερης μελέτης ASCOT ερεύνησε τις παραμέτρους της κεντρικής πίεσης στους δύο πληθυσμούς υπό αγωγή (περινδοπρίλη+αμλοδιπίνη έναντι ατενολόλης+θειαζίδης) και αποκάλυψε ευνοϊκά αποτελέσματα υπέρ του συνδυασμού περινδοπρίλη/αμλοδιπίνη, παρά τις παρόμοιες τιμές βραχιόνιας ΑΠ 167. Ο πληθυσμός της μελέτης βρισκόταν υπό παρακολούθηση κατά 6μηνα χρονικά διαστήματα, με κλιμάκωση της αγωγής κατά περίπτωση και ανάλογες τροποποιήσεις στις δύο ομάδες. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η ταχύτητα σφυγμικού κύματος στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης δεν παρουσίασε διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Β/ Ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης-ιι (α-ατ ΙΙ/ARBs) Σε προηγούμενες μελέτες στη βιβλιογραφία έχει καταστεί σαφές ότι η συμμετοχή των α- ΑΤ ΙΙ στη βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας είναι ανεξάρτητη του αντιϋπερτασικού τους αποτελέσματος 168. Από μία μετα-ανάλυση 40 μελετών προέκυψε ότι η θεραπεία με α-ατ ΙΙ (κυρίως με τελμισαρτάνη και βαλσαρτάνη) είναι σημαντικά πιο αποτελεσματική στη μείωση της ταχύτητας ροής του σφυγμικού κύματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 169. Όσον αφορά τη σύγκριση με τη θεραπεία με άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών, φαίνεται καλύτερο αποτέλεσμα μείωσης της ταχύτητας σφυγμικού κύματος για τους α-ατ ΙΙ σε σύγκριση με τους α-μεα, αλλά το αποτέλεσμα δεν είναι στατιστικώς σημαντικό. Η μελέτη EXPLOR περιέλαβε ασθενείς που προέρχονταν από πρωτοπαθή αστοχία της μονοθεραπείας με 5 mg αμλοδιπίνης 170. Σε αυτή συγκρίθηκαν δύο θεραπευτικές στρατηγικές χειρισμού των ασθενών. Τυχαιοποιήθηκαν προς χορήγηση επιπρόσθετης δόσης είτε ατενολόλης 100 mg, είτε βαλσαρτάνης 160 mg σε συνδυασμό με 10 mg (ενισχυμένη δόση) αμλοδιπίνης. Στην ομάδα της βαλσαρτάνης σημειώθηκε σημαντική 71

77 μείωση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος, ανεξάρτητη της ΑΠ και της καρδιακής συχνότητας, ενώ στην ομάδα της ατενολόλης δεν υπήρξε σημαντική διαφορά. Στη µελέτη CHARM, η καντεσαρτάνη βρέθηκε πιο αποτελεσματική έναντι εικονικού φαρμάκου στην αύξηση της ολικής αρτηριακής ευενδοτότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν ανεξάρτητο από τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας και την ταυτόχρονη θεραπεία με α-μεα και εκτιμήθηκε 6 και 14 μήνες από την έναρξη της αγωγής 171. Η αναδιαμόρφωση του αρτηριακού τοιχώματος που επιτυγχάνεται από τη μακροχρόνια θεραπεία με α-ατ ΙΙ έχει δειχθεί ότι ασκείται με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, σύμφωνα με το παράδειγμα της ολμεσαρτάνης 172. Σε ασθενείς που λάμβαναν τις υψηλότερες δόσεις ολμεσαρτάνης σημειώθηκε σημαντική βελτίωση των ελαστικών ιδιοτήτων των μεγάλων αρτηριών, για παρόμοιες μειώσεις της ΑΠ (άρα ανεξάρτητα από το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα). Γ/ β-αποκλειστές (beta-blockers) Οι β-αποκλειστές φαίνεται να έχουν ευνοϊκή επίδραση στην αρτηριακή σκληρία, εν μέρει εξ αιτίας της αρνητικής χρονότροπης δράσης τους 173. Ωστόσο, σε σύγκριση με άλλες φαρμακευτικές κατηγορίες, εμφανίζουν λιγότερο ευνοϊκό αποτέλεσμα. Η περιφερική αγγειοσύσπαση που προκαλούν αυξάνει τα ανακλώμενα κύματα, ενώ η επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας αυξάνει τον εξωθούμενο όγκο παλμού, επομένως ελαττώνει σε οπωσδήποτε μικρότερο βαθμό την κεντρική αορτική πίεση σε σχέση με τα υπόλοιπα φάρμακα. Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο, στη μελέτη REASON 166 συγκρίθηκε η δράση της ατενολόλης έναντι του συνδυασμού περινδοπρίλη/ινδαπαμίδη. Η ατενολόλη στην πραγματικότητα προκάλεσε αύξηση της κεντρικής πίεσης σφυγμού, με ταυτόχρονη ελάττωση της περιφερικής πίεσης σφυγμού. Επίσης, ενώ η ταχύτητα σφυγμικού κύματος 72

78 ελαττώθηκε, ο δείκτης προσαύξησης βρέθηκε αυξημένος. Τα παραπάνω αποτελέσματα αποδίδονται στη μεγαλύτερη κεντρική πίεση, καθώς τα αυξημένα ανακλώμενα κύματα από την περιφέρεια φτάνουν γρηγορότερα στα τοιχώματα της αορτής. Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξε και η υπομελέτη CAFE 167 της ASCOT Study. Μεταξύ των δύο ομάδων που λάμβαναν ατενολόλη ή αμλοδιπίνη και παρά τις αντίστοιχες μειώσεις της περιφερικής ΣΑΠ, υπήρξε σημαντική ελάττωση στην κεντρική πίεση με την αμλοδιπίνη, καθώς και μικρότερη συχνότητα καρδιαγγειακών επεισοδίων στην ομάδα της αμλοδιπίνης, γεγονός το οποίο παρουσιάζει ειδικό ενδιαφέρον. Ωστόσο, η ομάδα των νεότερων β-αποκλειστών, με εγγενείς αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, διαφέρουν ενδεχομένως σημαντικά από τους κλασικούς β-αποκλειστές. Όταν συγκρίθηκε η νεμπιβολόλη με τον β-αποκλειστή μετοπρολόλη σε ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για ένα έτος, παρά τις συγκρίσιμες μειώσεις σε καρδιακή συχνότητα, βραχιόνια ΑΠ και ΜΑΠ, η ελάττωση στην κεντρική πίεση αποδείχθηκε σημαντική μόνο για την ομάδα της νεμπιβολόλης 163. Παρ όλα αυτά, οι μεταβολές στο δείκτη προσαύξησης όσο και στην καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος ήταν παρόμοιες για τις δύο ομάδες του πληθυσμού υπό μελέτη. Δ/ Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (calcium channel blockers-ccbs) Μελέτες που αφορούν αυτή την κατηγορία φαρμάκων έχουν ήδη αναφερθεί σε προηγούμενες παραγράφους. Φαίνεται ότι ο συνδυασμός φαρμάκων αυτής της κατηγορίας με αντιϋπερτασικά του άξονα (ACEIs ή ARBs) αποδίδει το μέγιστο όφελος σε όρους βελτίωσης της αρτηριακής σκληρίας. Ο κύριος λόγος για τον οποίο η μονοθεραπεία με έναν CCB δεν αναδεικνύεται βέλτιστη είναι η αντανακλαστική υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος που επάγεται από την περιφερική αγγειοδιασταλτική δράση των CCBs. Αυτή την υπερδραστηριότητα αντιμάχεται η χορήγηση ενός αποκλειστή του άξονα, οπότε ο συνδυασμός ARB/CCB 174 ή ACEI/CCB 175 αποδεικνύεται ευεργετικός. Ασθενείς που έλαβαν τους παραπάνω συνδυασμούς παρουσίασαν καλύτερη αορτική ταχύτητα σφυγμικού κύματος. 73

79 74

80 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 75

81 ΕΙΣΑΓΩΓΗ-ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η βιολογική γήρανση είναι μία διεργασία που προκαλεί δομικές και λειτουργικές μεταβολές στα αγγεία, οδηγώντας σε ελαττωμένη ελαστικότητα του αρτηριακού τοιχώματος και αυξημένη αρτηριακή σκληρία 176. Η αρτηριακή σκληρία αντιπροσωπεύει έναν ανεξάρτητο παρά- γοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Αποτελεί ένα συνεχιζόμενο φαινόμενο κατά τη διάρκεια της ζωής και η γήρανση καθ εαυτού είναι ο βασικός παράγοντας σκλήρυνσης των μεγάλων αρτηριών 177. Η παρουσία αυξημένης αρτηριακής σκληρίας σε νεαρή ηλικία, ενώ οι υπόλοι- ποι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχουν ακόμη ασκήσει την επίδρασή τους στο αγγειακό τοίχωμα, θεωρείται επιτάχυνση της αναμενόμενης διαδικασίας γήρανσης και κα-,, λείται πρώιμη αγγειακή γήρανση (early vascular aging-eva) Η ταυτόχρονη πα- ρουσία αρτηριακής υπέρτασης επιφέρει μία επιπρόσθετη αύξηση στην αρτηριακή σκληρία. Σε πρώιμα στάδια αρτηριακής υπέρτασης, η αυξημένη ολική περιφερική αντίσταση φαίνεται να αποτελεί τον κυρίαρχο μηχανισμό αύξησης της αρτηριακής πίεσης, ενώ σε ένα μεταγενέστερο στάδιο επικρατεί η αυξημένη αρτηριακή σκληρία. Η ανάλυση της ταχύτητας του καρωτιδο-μηριαίου σφυγμικού κύματος (cf-pwv) είναι μία άμεση μέθοδος μέτρησης του βαθμού της αρτηριακής σκληρίας. Η ταχύτητα σφυγμικού κύματος είναι η ταχύτητα με την οποία μεταδίδεται η κυματομορφή της πίεσης κατά μήκος του αρτηριακού δέντρου κατά τη διάρκεια κάθε καρδιακού κύκλου. Θεωρείται μη-επεμβατική μέθοδος μέτρησης και χρησιμεύει ως εργαλείο εκτίμησης του ολικού καρδιαγγειακού κινδύ-, νου Τιμές ταχύτητας σφυγμικού κύματος μεγαλύτερες των 10 m/sec αντιστοιχούν σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο 183. Ο ρόλος των ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARBs) στη βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας έχει τεκμηριωθεί σε προγενέστερες μελέτες 184. Νεότερα στελέχη αυτής της κατηγορίας αντιϋπερτασικών, όπως είναι η τελμισαρτάνη, εμφανίζουν πολλαπλά αγγειακά οφέλη, καθώς εκθέτουν αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιπολλαπλασιαστι-, κές δράσεις, ανεξαρτήτως του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος που επιφέρουν

82 Η νεμπιβολόλη αντιπροσωπεύει ένα νεότερο β-αποκλειστή με ενισχυμένες αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες λόγω αύξησης στη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), ενός αγγειοδιασταλτικού μορίου. Το αποτέλεσμα αυτό είναι επίσης ανεξάρτητο της μείωσης του συμπαθητικού τόνου που επιτυγχάνει το φάρμακο. Η παρούσα μελέτη αποτελεί μία προσπάθεια σύγκρισης της αποτελεσματικότητας της τελμισαρτάνης και της νεμπιβολόλης στις τιμές της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης ασθενών με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι και άνω για συνολικό διάστημα δώδεκα μηνών από την έναρξη της μελέτης. Στο ίδιο χρονικό διάστημα προσδιορίζεται η επίδραση των δύο φαρμάκων στη μεταβολή του βαθμού σκληρίας των αγγείων υπερτασικών ασθενών. Θα καθοριστεί, με τη βοήθεια της στατιστικής ανάλυσης, εάν η αναμενόμενη ελάττωση της αρτηριακής σκληρίας στους ασθενείς με υπέρταση αποδίδεται εξ ολοκλήρου στην πτώση των τιμών της αρτηριακής πίεσης ή εάν και κατά πόσο στο αποτέλεσμα αυτό συντείνουν και άλλοι παράγοντες, πιθανώς εξαρτώμενοι από τη δράση των φαρμάκων στο ΣΡΑΑ ή σε περιφερικές αγγειοδιασταλτικές τους δράσεις. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να παρατηρηθεί και να συγκριθεί, σε βάθος χρόνου, η συμπεριφορά δύο αντιϋπερτασικών φαρμάκων που ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες (της τελμισαρτάνης και της νεμπιβολόλης) στη θεραπεία ασθενών με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι και άνω και στη βελτίωση του βαθμού αρτηριακής σκληρίας. Η σημασία της απόρριψης ή της αποδοχής της ερευνητικής μας υπόθεσης έγκειται στην αποκάλυψη των διαφορών στα μακροχρόνια αποτελέσματα της δράσης των δύο φαρμακευτικών ουσιών σε ό,τι αφορά τη ρύθμιση της ΑΠ 24ώρου και την αρτηριοσκλήρυνση. Επίσης, στην απαρίθμηση των υπολοίπων παραμέτρων από τις οποίες εξαρτάται (εάν όχι αποκλειστικά από την πτώση της ΑΠ) η ελάττωση της σκληρίας των αγγείων και, κατά συνέπεια, ο περιορισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση που λαμβάνουν τα συγκεκριμένα αντιϋπερτασικά. Συνεπώς, εκτός από τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας των δύο ουσιών με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, σε 77

83 δεύτερη ανάγνωση τα αποτελέσματα της μελέτης μας θα έχουν σημαντικές προεκτάσεις: η σύγχρονη τάση στη θεραπεία ασθενών με υπέρταση είναι η απλή αποκατάσταση των τιμών της ΑΠ στο φυσιολογικό, ή θα πρέπει ο κλινικός ιατρός να στοχεύει στην εκμετάλλευση των πλειοτρόπων δράσεων ενός αντιϋπερτασικού; Σε ποιο βαθμό η αποκάλυψη στοιχείων που υποδηλώνουν την παρουσία πρώιμης αγγειακής γήρανσης (EVA) ή αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη βλάβης σε όργανα-στόχος, όπως αυτός εκφράζεται μέσω της αυξημένης ταχύτητας σφυγμικού κύματος, θα πρέπει να επηρεάζει τις θεραπευτικές μας αποφάσεις; Ευνοείται περισσότερο ένας ασθενής που δεν έλαβε στο παρελθόν οποιαδήποτε αντιϋπερτασική αγωγή από τη συνταγογράφηση ενός φαρμάκου με πολλαπλή θεραπευτική στόχευση; Προκύπτει κάποιο πρόσθετο όφελος από τη χορήγηση ενός τέτοιου φαρμάκου κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας; Ή το πρώτο βήμα στο θεραπευτικό πρωτόκολλο ενός τέτοιου ασθενή θα πρέπει να στοχεύει στην απλή πτώση της ΑΠ και να ακολουθούν άλλοι χειρισμοί σε επόμενο επίπεδο; Η παρούσα μελέτη αποτελεί μία άμεση σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τελμισαρτάνης έναντι της νεμπιβολόλης σε όρους αντιϋπερτασικής δραστικότητας και βελτίωσης της αρτηριακής διατασιμότητας. Προϋπάρχουσες μελέτες έχουν εστιάσει είτε στη σύγκριση της τελμισαρτάνης με άλλους β-αδρενεργικούς αποκλειστές, όπως η ατενολόλη ή η καρβεδιλό-, λη ,, ή με άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών Με βάση όσα γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν άλλες συγκριτικές μελέτες στη βιβλιογραφία με τη χρήση 24ωρης περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης για εκτεταμένο χρονικό διάστημα. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει καμία μελέτη που να εκτείνεται σε χρονική διάρκεια ενός έτους. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Πληθυσμός της μελέτης Όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη προσήλθαν στο κέντρο αριστείας της Υπέρτασης-24ωρης καταγραφής της ΑΠ της Γ Παθολογικής Κλινικής του ΓΝΘ Γ. 78

84 Παπαγεωργίου. Όλοι οι εθελοντές έδωσαν γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στο πρωτόκολλο της μελέτης, το οποίο έλαβε έγκριση από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του ΑΠΘ. Το ερευνητικό πρωτόκολλο έχει καταχωρηθεί στον ιστότοπο Clinicaltrials.gov με κωδικό καταχώρησης NCT Σε αρχική φάση έγινε επιλογή υγιών εθελοντών ηλικίας 18 έως 75 ετών με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι (ΣΑΠ/ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής>130/80 mmhg). Τα περιστατικά αφορούσαν την πρώτη διάγνωση αρτηριακής υπέρτασης, για την οποία οι ασθενείς δεν ελάμβαναν κατά το χρόνο της προσέλευσης και δεν είχαν λάβει κατά το παρελθόν οποιαδήποτε αντιϋπερτασική αγωγή (βλέπε Παράρτημα-Σχεδιασμός της μελέτης). Κατά την προσέλευση, κατεγράφη το βάρος σώματος των ατόμων με ελαφριά ένδυση και χωρίς υποδήματα και υπολογίστηκε ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) για κάθε άτομο, ως ο λόγος βάρος σώματος (kg)/[ύψος (cm)] 2. Επίσης, μετρήθηκαν οι περίμετροι μέσης (waist) και περιφέρειας (hip) σε cm. Βάσει του ΔΜΣ, οι συμμετέχοντες διακρίθηκαν σε φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ μεταξύ 18,5 και 24,9), υπέρβαρους (ΔΜΣ μεταξύ 25 και 29,9) και παχύσαρκους με ΔΜΣ>30. Ελήφθη λεπτομερές ατομικό αναμνηστικό και κληρονομικό ιστορικό για κάθε άτομο και έγινε καταγραφή της χρήσης καπνού και αλκοόλ. Διενεργήθηκαν μετρήσεις των εξής εργαστηριακών παραμέτρων: Ht, γλυκόζη ορού νηστείας, ολική χοληστερόλη, HDL, LDL, τριγλυκερίδια ορού νηστείας, ουρία, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, K +, Na +. Στους ανωτέρω ασθενείς έγινε αρχικά σύσταση για εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων για χρονικό διάστημα τριών μηνών σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης. Οι συνιστώμενες παρεμβάσεις περιλαμβάνουν διακοπή του καπνίσματος, φυσική άσκηση 3-4 ώρες/εβδομάδα, διακοπή κατανάλωσης γευμάτων με υψηλή περιεκτικότητα σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, κατανάλωση άφθονων φυτικών ινών, ελάττωση-περιορισμό στο ελάχιστο της προσθήκης άλατος στη δίαιτα με στόχο τη διόρθωση της ΑΠ στο φυσιολογικό. Όσοι ασθενείς συνέχισαν να παρουσιάζουν αρτηριακή υπέρταση με βάση την 24ωρη καταγραφή της ΑΠ μετά το τέλος της τρίμηνης περιόδου της υγιεινοδιαιτητικής αγωγής εντάχθηκαν στο πρωτόκολλο της μελέτης. 79

85 Με βάση τα αποτελέσματα από την ανάλυση της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ έγινε η τελική επιλογή του δείγματος πληθυσμού της μελέτης, που απαρτίζεται από 69 εθελοντές ηλικίας ετών, με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι (ΣΑΠ/ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής>130/80 mmhg), προκειμένου να τους χορηγηθεί η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή (βλέπε Παράρτημα-Διάγραμμα της μελέτης). Ασθενείς των οποίων οι τιμές ΑΠ 24ωρης καταγραφής μετά το πέρας της τρίμηνης περιόδου διορθώθηκαν στο φυσιολογικό, αποκλείσθηκαν από την τυχαιοποίηση. Επίσης, από την τυχαιοποίηση αποκλείσθηκαν ασθενείς με υπέρταση λευκής μπλούζας, η οποία ορίζεται ως ο συνδυασμός αυξημένων τιμών ΑΠ ιατρείου (ΣΑΠ/ ΔΑΠ >140/90 mmhg) και φυσιολογικής ΑΠ 24ωρης καταγραφής (24ωρη ΣΑΠ/ΔΑΠ <130/80 mmhg). Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού από τη μελέτη : Όλοι οι συμμετέχοντες που επιλέχθηκαν προς τυχαιοποίηση πληρούσαν τα παρακάτω κριτήρια: (1) αρτηριακή υπέρταση τουλάχιστο σταδίου Ι (ΣΑΠ/ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής>130/80 mmhg); (2) απουσία ιστορικού νεφρικής ανεπάρκειας, στένωσης της νεφρικής αρτηρίας, ηπατικής ανεπάρκειας, βρογχικού άσθματος, αγγειοσυσπαστικής στηθάγχης Prinzmetal, υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, στένωσης αορτικής βαλβίδας, στένωσης μιτροειδούς βαλβίδας, φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας ή βραδυκαρδίας, συνδρόμου νοσούντος φλεβοκόμβου, συνδρόμου Wolff-Parkinson- White, χρόνιας κολπικής μαρμαρυγής, κολποκοιλιακού αποκλεισμού δευτέρου ή τρίτου βαθμού, δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας λόγω πνευμονικής υπέρτασης, φαιοχρωμοκυττώματος, περιφερικής αρτηριακής νόσου (3) απουσία τρέχουσας ή πρόσφατης (τουλάχιστο ένα έτος πριν την ένταξη στη μελέτη) λήψης φαρμακευτικής αγωγής για αρτηριακή υπέρταση. Στη μελέτη δε συμμετείχαν γυναίκες που βρίσκονταν στην περίοδο της κύησης ή της γαλουχίας (ιστορικό και τεστ κύησης). Αναλυτική περιγραφή των μεθόδων μέτρησης 1. Μετρήσεις πίεσης ιατρείου 80

86 Τρεις μετρήσεις αρτηριακής πίεσης ιατρείου εκτελέσθηκαν από την υποψήφια διδάκτορα, με τη χρήση υδραργυρικού σφυγμομανομέτρου με κατάλληλο μέγεθος περιχειρίδας σε κάθε συμμετέχοντα. Κατά τη διάρκεια κάθε μέτρησης, ο συμμετέχων παρέμεινε καθιστός σε θέση ανάπαυσης, με το βραχίονα τοποθετημένο στο επίπεδο της καρδιάς. Στη συνέχεια, καταγράφηκε ο μέσος όρος των τριών μετρήσεων στο ιατρείο. Μετρήσεις αρτηριακής πίεσης ιατρείου διεξήχθησαν σε κάθε επίσκεψη στο ιατρείο στο τέλος του 1ου, 6ου και 12ου μήνα από την έναρξη της θεραπείας κατά τον τρόπο που περιγράφηκε ανωτέρω. 2. Μετρήσεις πίεσης 24ωρης καταγραφής Κατά την προσέλευση, όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ. Η καταγραφή έλαβε χώρα σε μία τυπική εργάσιμη ημέρα. Δόθηκε οδηγία στους συμμετέχοντες να ακολουθήσουν το ημερήσιο πρόγραμμα δραστηριοτήτων κατά την ημέρα καταγραφής. Έγινε χρήση της συσκευής Spacelabs (Spacelabs Inc., Redmond, WA, USA). Μία περιχειρίδα της κατάλληλης διαμέτρου τοποθετήθηκε γύρω από το βραχίονα του μη κυρίαρχου άνω άκρου και τρεις μετρήσεις της ΑΠ εκτελέσθηκαν ταυτόχρονα με μετρήσεις με το κλασικό σφυγμομανόμετρο, προκειμένου να διασφαλισθεί ότι οι αντίστοιχες τιμές με τις δύο συσκευές δε διαφέρουν πάνω από 5 mmhg. Δόθηκε οδηγία σε όλους τους συμμετέχοντες να αναπαυθούν μεταξύ και πρωινής (νυχτερινό διάστημα) και να διατηρήσουν τη συνήθη δραστηριότητα μεταξύ 8.00 και (ημερήσιο διάστημα). Επίσης, καθοδηγήθηκαν να ακολουθήσουν το πλήρες πρόγραμμα των ημερήσιων δραστηριοτήτων τους και να διατηρούν το άνω άκρο σε ήρεμη θέση κατά τη διάρκεια λήψης των μετρήσεων. Τους δόθηκε οδηγία να αποφύγουν την έντονη άσκηση κατά τη διάρκεια της ημερήσιας περιόδου και να εγερθούν από τη βραδινή κατάκλιση μετά τις 6.00, ακόμη και εάν η αφύπνιση είχε προηγηθεί. Η μεταβλητότητα της ΑΠ μετρήθηκε με τη χρήση της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (SD) 24ώρου, η οποία υπολογίσθηκε ως ο σταθμισμένος μέσος όρος της ημερήσιας και νυχτερινής SD της ΑΠ. 81

87 Τα άτομα που εμφάνισαν φυσιολογική αρτηριακή πίεση ή υπέρταση σε όρους μετρούμενης ΑΠ στο ιατρείο και 24ωρης καταγραφής χαρακτηρίσθηκαν ως αληθώς φυσιολογικής πίεσης ή υπερτασικά, αντιστοίχως. Η υπέρταση λευκής μπλούζας ορίσθηκε ως ο συνδυασμός υπέρτασης ιατρείου και φυσιολογικής ΑΠ 24ωρης καταγραφής, ενώ η συγκαλυμμένη υπέρταση ορίσθηκε ως ο συνδυασμός φυσιολογικής ΑΠ ιατρείου και υπέρτασης 24ωρης καταγραφής. Η 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ εφαρμόσθηκε και στις τέσσερις επισκέψεις στο ιατρείο σε όλους τους συμμετέχοντες κατά πανομοιότυπο τρόπο. Στη συνέχεια, έγινε προσαρμογή της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου σε κάθε ασθενή, αναλόγως της ανάλυσης της 24ωρης καταγραφής. 3. Μέτρηση αρτηριακής σκληρίας Οι μετρήσεις της αρτηριακής σκληρίας έλαβαν χώρα σε ήσυχο χώρο χαμηλού φωτισμού και θερμοκρασίας 21 βαθμών Κελσίου. Δόθηκε οδηγία στους συμμετέχοντες να αναπαυθούν στην ύπτια θέση για περίπου 10 λεπτά προ της εξέτασης. Επίσης τους έγινε σύσταση να αποφύγουν κατανάλωση βαρέων γευμάτων ή καπνού για τρεις ώρες πριν από τη μέτρηση και να απέχουν από τη λήψη αλκοόλ για 10 ώρες πριν από τη μέτρηση. Η καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (cf-pwv) μετρήθηκε με τη συσκευή Complior, σύμφωνα με το πρωτόκολλο European Expert Consensus on Arterial Stiffness. Η ταχύτητα σφυγμικού κύματος υπολογίσθηκε με βάση τη εξίσωση PWV=D(m)/t(s), όπου (t) υποδηλώνει το χρόνο μετάδοσης του αρτηριακού παλμού κατά μήκος της απόστασης και (D) την απόσταση που ανάμεσα στα σημεία καταγραφής. Η τελευταία μετράται άμεσα με τη χρήση ταινίας, ενώ ο (t) υπολογίζεται αυτόματα από το Complior System (Colson, Les Lilas, France). Ποσοτικοποιείται ως η χρονική καθυστέρηση μεταξύ των δύο κυματομορφών, όπως καταγράφονται ταυτόχρονα στη δεξιά κοινή καρωτίδα και τη δεξιά μηριαία αρτηρία (μέθοδος foot to foot) με τη χρήση μηχανομετατροπέων που εφαρμόζονται άμεσα στην 82

88 επιφάνεια του δέρματος. Οι συμμετέχοντες παρέμειναν σε ύπια θέση, ενώ τους δόθηκε οδηγία να μην ομιλούν ή κοιμούνται κατά τη διάρκεια της καταγραφής. Όλες οι μετρήσεις έγιναν από την υποψήφια διδάκτορα. Μία δεύτερη μέτρηση λήφθηκε 15 min μετά την πρώτη με πανομοιότυπο τρόπο. Τέλος, η ταχύτητα σφυγμικού κύματος υπολογίσθηκε ως ο μέσος όρος των δύο μετρήσεων. Η ίδια διαδικασία για τη μέτρηση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος επαναλήφθηκε στη συμπλήρωση 1 μήνα, 6 και 12 μηνών από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Αντιϋπερτασική αγωγή Εξετάσθηκαν 129 εθελοντές που προσήλθαν στο Κέντρο Αριστείας Υπέρτασης-24ωρης καταγραφής της ΑΠ της Γ Παθολογικής κλινικής του ΓΝΘ Γ. Παπαγεωργίου. Η διαλογή και παρακολούθηση των ασθενών αναπαριστάται σχηματικά στο Παράρτημα. Με την εφαρμογή της 24ωρης περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ στη προσέλευση, 56 άτομα διαγνώσθηκαν με υπέρταση λευκής μπλούζας (WCH) και εξαιρέθηκαν από τη μελέτη. 4 άτομα δεν έδωσαν συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στην κλινική μελέτη. 69 άτομα διαγνώσθηκαν με πρωτοπαθή υπέρταση και επιλέχθηκαν για να τους χορηγηθεί αντιϋπερτασική φαρμακευτική αγωγή. Κατά την έναρξη της Φάσης Ι της μελέτης οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: την ομάδα της τελμισαρτάνης (32 ασθενείς) και την ομάδα της νεμπιβολόλης (37 ασθενείς). Οι ασθενείς με υπέρταση της ομάδας της τελμισαρτάνης έλαβαν τελμισαρτάνη σε δόση έναρξης 40 mg, χορηγούμενη άπαξ ημερησίως το πρωί. Οι υπερτασικοί ασθενείς της ομάδας της νεμπιβολόλης έλαβαν νεμπιβολόλη σε δόση έναρξης των 5 mg, χορηγούμενη άπαξ ημερησίως το πρωί. Στόχος της θεραπείας των συμμετεχόντων σε όλες τις φάσεις της μελέτης ήταν η ομαλοποίηση των τιμών ΑΠ (24ωρη ΣΑΠ/ΔΑΠ<130/80 mmhg). 83

89 Κατά το τέλος του 1ου μήνα της φαρμακευτικής αγωγής, εφαρμόσθηκε εκ νέου 24ωρη καταγραφή της ΑΠ σε όλους τους ασθενείς. Ακολούθησε νέα κατάταξη αυτών σε άτομα με φυσιολογική ΑΠ ή υπέρταση, αναλόγως των αποτελεσμάτων από την 24ωρη καταγραφή. Τρεις ασθενείς της ομάδας της τελμισαρτάνης και εννέα ασθενείς της ομάδας της νεμπιβολόλης δε συμμορφώθηκαν με την αγωγή και αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Ένας ασθενής από την ομάδα της νεμπιβολόλης εμφάνισε διαρροϊκό σύνδρομο ως ανεπιθύμητη ενέργεια και αποκλείσθηκε από τη μελέτη. Οι ασθενείς που λάμβαναν τελμισαρτάνη και παρέμειναν υπερτασικοί, συνέχισαν την αγωγή με την αυξημένη δόση των 80 mg, ενώ ασθενείς της ομάδας της νεμπιβολόλης που παρέμειναν υπερτασικοί έλαβαν την αυξημένη δόση των 10 mg νεμπιβολόλης. Οι ασθενείς και των δύο ομάδων που εμφάνισαν ομαλοποίηση της ΑΠ (πτώση σε φυσιολογικά επίπεδα), συνέχισαν να λαμβάνουν την πρότερη αγωγή τους. Η Φάση ΙΙ της μελέτης διήρκεσε 6 μήνες κατά την ανωτέρω περιγραφή. Στο τέλος της Φάσης ΙΙ της μελέτης, εκτελέσθηκε πάλι 24ωρη καταγραφή της ΑΠ σε όλους τους συμμετέχοντες. Εννέα ασθενείς της ομάδας της τελμισαρτάνης και οκτώ ασθενείς της ομάδας της νεμπιβολόλης δε συμμορφώθηκαν με την αγωγή και εξαιρέθηκαν από τη συνέχιση της μελέτης. Ένας ασθενής της ομάδας της νεμπιβολόλης παρουσίασε μυϊκές συσπάσεις στα κάτω άκρα ως ανεπιθύμητη ενέργεια και αποκλείσθηκε από τη μελέτη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την ανάλυση της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ, οι ασθενείς που παρέμειναν υπερτασικοί σε όρους 24ωρης ΑΠ (ΣΑΠ/ΔΑΠ 24ώρου>130/80 mmhg) έλαβαν πρόσθετη δόση 12,5 mg του διουρητικού υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ), χορηγούμενη ως συνδυασμός τελμισαρτάνης/hctz 80/12,5 mg ή νεμπιβολόλης/hctz 10/12,5 mg αντιστοίχως, για τις δύο ομάδες. Σε ασθενείς όπου ομαλοποιήθηκε η 24ωρη ΑΠ συνεχίσθηκε η χορήγηση της πρότερης αγωγής. Η συμπλήρωση των δώδεκα μηνών από την έναρξη της μελέτης (τέλος Φάσης ΙΙΙ) σηματοδοτεί την ολοκλήρωση του διαστήματος παρακολούθησης των ασθενών. Δεκαοκτώ ασθενείς της ομάδας της τελμισαρτάνης και έντεκα ασθενείς της ομάδας της νεμπιβολόλης ολοκλήρωσαν το 12μηνο διάστημα θεραπείας και επομένως έφτασαν στο τέλος της Φάσης ΙΙΙ. 84

90 Οι μέθοδοι της μελέτης εφαρμόστηκαν και πάλι στο τέλος των δώδεκα μηνών παρακολούθησης, προκειμένου να ακολουθήσει η ανάλυση των αποτελεσμάτων. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης έγινε χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Χρησιμοποιήθηκε περιγραφική στατιστική, Student s t-test σε κανονική κατανομή των παραμέτρων, ANOVA για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, η δοκιμασία Mann-Whitney και η δοκιμασία χ 2 σε περίπτωση που η κατανομή των παραμέτρων δεν ήταν κανονική. Πολλαπλές συγκρίσεις μεταξύ των δύο ομάδων πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της ανάλυσης διακύμανσης (analysis of variance-anova). Η δοκιμασία ANOVA χρησιμεύει στην εξέταση της μεταβλητότητας των τιμών των δειγμάτων. Εξετάζεται κατά πόσο διαφέρουν οι παρατηρήσεις που ανήκουν σε κάθε ομάδα, καθώς και κατά πόσο διαφέρουν οι μέσες τιμές των ομάδων. Με τον τρόπο αυτό εξάγονται συμπεράσματα για τις μέσες τιμές του πληθυσμού. Στη μελέτη μας έγινε χρήση της ANOVA for repeated measures (επαναλαμβανόμενες μετρήσεις), καθώς είχαμε πολλαπλές μετρήσεις (στις τέσσερις επισκέψεις) στα ίδια άτομα των δύο ομάδων. Για την εκτέλεση της ANOVA απαιτούνται κάποιες παραδοχές: 1/ Ανεξαρτησία των δειγμάτων. Η παραδοχή της ανεξαρτησίας συνεπάγεται ότι δεν υπάρχει σχέση μεταξύ των παρατηρήσεων που ανήκουν σε διαφορετικές ομάδες θεραπείας. Πράγματι, στη μελέτη μας, όλες οι παρατηρήσεις στις δύο ομάδες ασθενών υπό θεραπεία διενεργήθηκαν κατά εντελώς ανεξάρτητο τρόπο. 85

91 2/ Κανονικότητα. Η παραβίαση της παραδοχής της κανονικότητας δεν θεωρείται μεγάλης σημασίας, με την έννοια ότι δεν επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό την ανάλυση διακύμανσης, εάν τα δείγματα είναι μεγάλα. Στη μελέτη μας, αντί του Student s t test, χρησιμοποιήθηκαν και μη παραμετρικές δοκιμασίες, που είναι κατάλληλες για δείγματα που δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή. Μία μη παραμετρική δοκιμασία είναι ο έλεγχος Mann-Whitney U test για δύο ανεξάρτητες ομάδες, ο οποίος χρησιμοποιήθηκε ώστε να μην παραβιαστεί η συνθήκη της κανονικότητας. 3/ Ισότητα των διακυμάνσεων. Αυτή η συνθήκη έχει μεγάλη σημασία για την ανάλυση της διακύμανσης, εάν υπάρχουν μεγάλες διαφορές στον αριθμό των περιπτώσεων κάθε ομάδας. Στη μελέτη μας, η δοκιμασία Levene s for equality of variances χρησιμοποιήθηκε για την εξέταση της ισότητας των διακυμάνσεων στις δύο ομάδες. Ως στατιστικώς σημαντικό επίπεδο για την απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης ορίστηκε το p<0.05. Επίσης, προκειμένου να αποφευχθεί το πρόβλημα της πολλαπλής σύγκρισης (δηλαδή για να μη χαρακτηριστεί μία διαφορά στατιστικώς σημαντική ενώ δεν είναι στην πραγματικότητα), έγινε χρήση της δοκιμασίας πολλαπλής σύγκρισης (post hoc multiple comparisons test) Bonferroni. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τα δημογραφικά στοιχεία και οι παράμετροι της 24ωρης καταγραφής του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εξέταση των 129 ασθενών απεικονίζονται στους Πίνακες Ι και ΙΙ. Τα δημογραφικά στοιχεία και οι παράμετροι της 24ωρης καταγραφής του πληθυσμού της μελέτης κατά την τυχαιοποίηση (έναρξη Φάσης Ι) απεκονίζονται στον Πίνακα ΙΙΙ. Τα δημογραφικά στοιχεία και οι παράμετροι της 24ωρης καταγραφής του πληθυσμού της μελέτης στις επισκέψεις 2, 3, και 4 (1 μήνα, 6 μήνες και 12 μήνες από την τυχαιοποίηση) απεικονίζονται στους Πίνακες IV, V και VI. 86

92 Στους πίνακες VII και VIII παρατίθενται οι μέσοι όροι και οι τυπικές αποκλίσεις των μετρήσεων της ΑΠ και PWV για τις δύο ομάδες πληθυσμού και για τις τέσσερις επισκέψεις. Πίνακας I-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εξέταση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD Ηλικία ,422 +/- 10,8131 Μέση ΣΑΠ ιατρείου ,69 +/- 17,318 Μέση ΔΑΠ ιατρείου ,50 +/- 10,437 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου ,94 +/- 11,796 Μέση 24ωρη ΣΑΠ ,078 +/- 16,3999 SD 24ωρης ΣΑΠ ,5091 +/- 3,36014 Μέση 24ωρη ΔΑΠ ,0637 +/- 10,8153 SD 24ωρης ΔΑΠ ,4593 +/- 2,11520 Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα SD 24ωρης καρδιακής συχνότητας ,2602 +/- 9, ,2703 +/- 2,96106 Μέση 24ωρη ΜΑΠ ,135 +/- 11,5511 SD 24ωρης ΜΑΠ ,0002 +/- 2,38086 Φορτίο 24ωρης ΣΑΠ 129 0, /-0, Φορτίο 24ωρης ΔΑΠ 129 0, /-0, Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου ,0145 +/- 8,90879 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,903 +/- 16,3654 SD ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,4099 +/- 3,42689 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου ,5950 +/- 10,9775 SD ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου ,4386 +/- 2,17822 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου SD καρδιακής συχνότητας ημερήσιας περιόδου Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου ,6447 +/- 9, , /- 2, ,616 +/- 11,6948 SD ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου ,0688 +/- 2,

93 Πίνακας I-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εξέταση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου ,3076 +/- 8,92283 Φορτίο ημερήσιας ΣΑΠ 129 0,4556 +/- 0,31394 Φορτίο ημερήσιας ΔΑΠ 129 0, /-0, Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,643 +/- 18,3950 SD ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,3242 +/-3,78354 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου ,2831 +/- 11,6733 SD ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 129 9, /- 2,91740 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου SD καρδιακής συχνότητας νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου ,7829 +/- 10, , /- 2, ,4943 +/- 12,3050 SD ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου ,2093 +/- 3,16068 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου ,3595 +/- 10,2612 Φορτίο νυχτερινής ΣΑΠ 129 0, /-0, Φορτίο νυχτερινής ΔΑΠ 129 0, /-0, Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος ,7537 +/- 2,91963 Πίνακας II-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εξέταση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD Ht ,3239 +/- 3,80516 WBC ,86 +/- 4254,12 PLT ,729 +/- 66,0252 γλυκόζη ,81 +/- 29,030 88

94 Πίνακας II-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εξέταση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD ολική χοληστερόλη ,22 +/- 42,256 τριγλυκερίδια ,87 +/- 73,612 LDL ,284 +/- 35,5523 K 129 4,4668 +/- 0,35899 Na ,816 +/- 2,55507 BMI ,9238 +/- 5,11632 waist ,396 +/- 13,2120 hip ,521 +/- 11,1270 Πίνακας III-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την τυχαιοποίηση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD Ηλικία 69 46,87 +/- 10,44 Μέση ΣΑΠ ιατρείου ,91 +/- 19,995 Μέση ΔΑΠ ιατρείου ,06 +/- 12,713 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 69 81,65 +/- 11,582 Μέση 24ωρη ΣΑΠ ,86 +/- 14,1 SD 24ωρης ΣΑΠ 69 14,95 +/- 3,35 Μέση 24ωρη ΔΑΠ 69 91,07 +/- 9,34 SD 24ωρης ΔΑΠ 69 11,59 +/- 2,2 Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα SD 24ωρης καρδιακής συχνότητας 69 76,7 +/- 10, ,05 +/- 2,83 Μέση 24ωρη ΜΑΠ /- 9,81 SD 24ωρης ΜΑΠ 69 12,25 +/- 2,47 Φορτίο 24ωρης ΣΑΠ 69 0,68 +/- 0,21 Φορτίο 24ωρης ΔΑΠ 69 0,59 +/- 0,25 89

95 Πίνακας III-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης κατά την τυχαιοποίηση Μεταβλητή Ν Μέσος όρος +/- SD Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 69 53,8 +/- 8,55 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,75 +/- 13,92 SD ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 69 13,80 +/- 3,40 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 69 93,61 +/- 9,36 SD ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 69 10,45 +/- 2,19 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου SD καρδιακής συχνότητας ημερήσιας περιόδου Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 69 78,9 +/- 10,3 69 9,54 +/- 2, ,6 +/- 9,79 SD ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 69 11,22 +/- 2,39 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου 69 54,13 +/- 8,54 Φορτίο ημερήσιας ΣΑΠ 69 0,64 +/- 0,23 Φορτίο ημερήσιας ΔΑΠ 69 0,6 +/- 0,26 Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,18 +/- 17,4 SD ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου 69 12,6 +/-3,65 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 69 84,05 +/- 10,99 SD ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 69 9,85 +/- 3,09 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου SD καρδιακής συχνότητας νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 69 70,54 +/- 10,5 69 6,85 +/- 2, ,95 +/- 11,38 SD ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 69 10,47 +/- 3,34 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 69 53,12 +/- 10,44 Φορτίο νυχτερινής ΣΑΠ 69 0,78 +/- 0,22 Φορτίο νυχτερινής ΔΑΠ 69 0,59 +/- 0,28 Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 69 12,07 +/- 2,83 90

96 Πίνακας IV-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος του 1ου μήνα Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Ηλικία 56 47,786 +/- 9,994 Μέση ΣΑΠ ιατρείου ,88 +/- 17,038 Μέση ΔΑΠ ιατρείου 56 95,75 +/- 11,877 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 56 78,41 +/- 12,077 Μέση 24ωρη ΣΑΠ ,901 +/- 16,7282 SD 24ωρης ΣΑΠ 56 14,4279 +/- 3,19935 Μέση 24ωρη ΔΑΠ 56 85,0294 +/- 10,7859 SD 24ωρης ΔΑΠ 56 11,4556 +/- 2,46092 Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα SD 24ωρης καρδιακής συχνότητας 56 71,3730 +/- 9, , /- 2,61970 Μέση 24ωρη ΜΑΠ ,420 +/- 11,9522 SD 24ωρης ΜΑΠ 56 11,9115 +/- 2,56265 Φορτίο 24ωρης ΣΑΠ 56 0, /-0, Φορτίο 24ωρης ΔΑΠ 56 0, /-0, Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 56 50,8714 +/- 8,75884 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,110 +/- 16,5200 SD ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 56 13,5364 +/- 3,23980 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 56 87,1160 +/- 10,6737 SD ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 56 10,6442 +/- 2,74434 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου SD καρδιακής συχνότητας ημερήσιας περιόδου Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 56 73,0387 +/- 9, , /- 2, ,5 +/- 11,8487 SD ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 56 11,1442 +/- 2,61604 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου 56 50,9936 +/- 8,

97 Πίνακας IV-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος του 1ου μήνα Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Φορτίο ημερήσιας ΣΑΠ 56 0,4092 +/- 0,29801 Φορτίο ημερήσιας ΔΑΠ 56 0, /-0, Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,375 +/- 19,0684 SD ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου 56 12,7359 +/- 4,09912 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 56 62,5439 +/- 4,68 SD ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 56 10,1252 +/- 3,02096 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου SD καρδιακής συχνότητας νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 56 67,4423 +/- 10, , /- 2, ,87 +/- 13,4863 SD ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 56 10,4834 +/- 3,46297 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 56 50,4508 +/- 9,62837 Φορτίο νυχτερινής ΣΑΠ 56 0, /-0, Φορτίο νυχτερινής ΔΑΠ 56 0, /- 0, Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 56 11,3336 +/- 2,38027 Πίνακας V-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος του 6ου μήνα Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Ηλικία 38 46,026 +/- 10,0094 Μέση ΣΑΠ ιατρείου ,24 +/- 19,447 Μέση ΔΑΠ ιατρείου 38 91,68 +/- 9,673 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 38 77,32 +/- 10,501 Μέση 24ωρη ΣΑΠ ,064 +/- 18,3243 SD 24ωρης ΣΑΠ 38 14,9606 +/- 4,

98 Πίνακας V-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος του 6ου μήνα Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Μέση 24ωρη ΔΑΠ 38 84,6798 +/- 10,4818 SD 24ωρης ΔΑΠ 38 11,8145 +/- 3,04550 Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα SD 24ωρης καρδιακής συχνότητας 38 73,7987 +/- 10, , /- 3,39066 Μέση 24ωρη ΜΑΠ ,286 +/- 12,0331 SD 24ωρης ΜΑΠ 38 12,4664 +/- 3,48838 Φορτίο 24ωρης ΣΑΠ 38 0,4749 +/- 0, Φορτίο 24ωρης ΔΑΠ 38 0, /-0, Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 38 51,3843 +/- 10,8322 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,667 +/- 18,5047 SD ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 38 14,0611 +/- 4,51474 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 38 87,0008 +/- 11,0490 SD ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 38 11,0316 +/- 3,02137 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου SD καρδιακής συχνότητας ημερήσιας περιόδου Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 38 75,4571 +/- 10, , /- 3, ,485 +/- 12,2171 SD ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 38 11,8126 +/- 3,63404 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου 38 51,6665 +/- 10,7919 Φορτίο ημερήσιας ΣΑΠ 38 0,4106 +/- 0,33282 Φορτίο ημερήσιας ΔΑΠ 38 0, /-0, Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,925 +/- 20,2277 SD ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου 38 12,8192 +/- 4,98026 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 38 79,2122 +/- 11,0984 SD ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 38 9, /-3,29385 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου 38 69,5901 +/- 11,

99 Πίνακας V-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος του 6ου μήνα Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD SD καρδιακής συχνότητας νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 38 5, /- 2, ,2139 +/- 13,8558 SD ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 38 10,2632 +/- 3,72535 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 38 50,7129 +/- 12,3845 Φορτίο νυχτερινής ΣΑΠ 38 0, /-0, Φορτίο νυχτερινής ΔΑΠ 38 0, /-0, Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 38 10,7463 +/- 2,42189 Πίνακας VI-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος των 12 μηνών Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Ηλικία 29 46,931 +/- 10,2013 Μέση ΣΑΠ ιατρείου ,48 +/- 19,469 Μέση ΔΑΠ ιατρείου 29 91,59 +/- 10,982 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 29 74,34 +/- 8,528 Μέση 24ωρη ΣΑΠ ,517 +/- 17,4826 SD 24ωρης ΣΑΠ 29 14,1871 +/- 3,37034 Μέση 24ωρη ΔΑΠ 29 81,5363 +/- 8,46899 SD 24ωρης ΔΑΠ 29 11,5348 +/- 2,55759 Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα SD 24ωρης καρδιακής συχνότητας 29 72,4220 +/- 10, , /- 3,58880 Μέση 24ωρη ΜΑΠ 29 97,2180 +/- 10,9778 SD 24ωρης ΜΑΠ 29 11,7734 +/- 2,43409 Φορτίο 24ωρης ΣΑΠ 29 0, /-0, Φορτίο 24ωρης ΔΑΠ 29 0, /-0,

100 Πίνακας VI-Παράμετροι του πληθυσμού της μελέτης στο τέλος των 12 μηνών Μεταβλητή N Μέσος όρος +/- SD Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 29 50,3184 +/- 11,8513 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου ,923 +/- 16,1761 SD ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 29 13,0410 +/- 3,57776 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 29 83,1338 +/- 8,20547 SD ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 29 10,7649 +/- 2,76182 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου SD καρδιακής συχνότητας ημερήσιας περιόδου Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 29 74,4019 +/- 11, , /- 3, ,9247 +/- 9,89311 SD ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 29 11,1116 +/- 2,91546 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου 29 50,2363 +/- 11,2378 Φορτίο ημερήσιας ΣΑΠ 29 0,3626 +/- 0,30422 Φορτίο ημερήσιας ΔΑΠ 29 0, /-0, Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου ,893 +/- 22,7752 SD ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου 29 18,4794 +/- 29,7983 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 29 74,6307 +/- 12,3671 SD ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου 29 9, /- 3,34398 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου SD καρδιακής συχνότητας νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 29 74,4019 +/- 11, , /- 3, ,9247 +/- 9,89311 SD ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 29 11,1116 +/- 2,91546 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 29 50,3679 +/-13,4906 Φορτίο νυχτερινής ΣΑΠ 29 0, /- 2,06216 Φορτίο νυχτερινής ΔΑΠ 29 0, /- 0, Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 29 10,6670 +/- 1,

101 Πίνακας VII-Τιμές παραμέτρων για την ομάδα της τελμισαρτάνης στις επισκέψεις. Ομάδα τελμισαρτάνης Μεταβλητή επίσκεψη 1 (Ν=32) επίσκεψη 2 (Ν= 29) επίσκεψη 3 (Ν=20) επίσκεψη 4 (Ν=18) Μέσος όρος +/- SD Μέση ΣΑΠ ιατρείου Μέση ΔΑΠ ιατρείου Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 163,84 +/- 20, ,34 +/- 17,6 149,37 +/- 19,18 146,22 +-/ 20,64 100,94 +/- 14,388 96,34 +/- 10,5 92,89+/- 9,826 90,44+/- 11,284 80,78 +/-12, /- 12,54 79,32 +/- 11,28 75,94 +/- 8,31 Μέση 24ωρη ΣΑΠ 146,54 +/- 16,29 137,82 +/- 14,4 138,25 +/- 18,94 135,34 +/- 19,782 Μέση 24ωρη ΔΑΠ Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα Μέση 24ωρη ΜΑΠ Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 90,66 +/- 10,36 85,17+/- 9,09 84,37 +/- 8,46 83,58+/- 9,044 74,78 +/- 10,79 73,01 +/- 9,72 74,78+/- 10,79 74,87+/- 11,5 108,43 +/ ,1+/- 9,88 101,58 +/- 10,88 99,92+/- 12,4 55,89 +/- 9,98 52,66+/- 8,29 53,88+/- 12,22 52,42+/- 13,91 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 149,63 +/- 15, /- 13,95 141,14 +/- 18,64 136,84 +/- 18,35 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 93,39 +/- 9,96 87,23 +/- 8,83 86,92+/- 9,208 85,25+/- 8,831 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου 77,08 +/- 11,03 75,11 +/- 9,85 76,48+/- 10,88 77,46+/- 12,48 Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 111,23 +/- 10,5 104,11 +/- 9,56 103,96 +/- 10,87 101,72 +/- 10,84 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου 56,24 +/- 9,69 52,73+/- 8,27 54,22+/- 12,051 52,33+/- 13,15 96

102 Πίνακας VII-Τιμές παραμέτρων για την ομάδα της τελμισαρτάνης στις επισκέψεις. Ομάδα τελμισαρτάνης Μεταβλητή επίσκεψη 1 (Ν=32) επίσκεψη 2 (Ν= 29) επίσκεψη 3 (Ν=20) επίσκεψη 4 (Ν=18) Μέσος όρος +/- SD Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 139,15+/- 22,2 132,7+/- 17,96 132,33 +/- 23,28 131,31 +/- 25,77 83,73+/- 13,16 120,8+/- 65,03 79,12+/- 10,93 78,04+/- 10,003 68,75+/- 10,77 68,52+/- 10,38 70,79+/- 11,97 68,92+/- 12,4 101,24+/- 13,6 96,64+/- 12,42 96,93+/- 15,03 95,37+/- 14,08 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 55,42+/- 13,24 52,3 +/- 9,38 53,21 +/- 14,77 52,84 +/- 15,75 Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 12,19+/- 2,82 11,45+/- 2,34 10,76 +/- 1,99 10,39 +/- 1,84 Πίνακας VIΙI-Τιμές παραμέτρων για την ομάδα της νεμπιβολόλης στις επισκέψεις. Ομάδα νεμπιβολόλης Μεταβλητή επίσκεψη 1 (Ν=37) επίσκεψη 2 (Ν= 27) επίσκεψη 3 (Ν=18) επίσκεψη 4 (Ν=11) Μέσος όρος +/- SD Μέση ΣΑΠ ιατρείου Μέση ΔΑΠ ιατρείου Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου 158,38 +/- 19,87 149,37 +/- 16,73 142,94 +/- 19, ,27 +/- 18,282 99,3 +/- 11,212 95,11 +/- 13,38 90,39+/- 9,617 93,45 +/- 10,727 82,41 +/-10,92 76,7 +/- 11,55 75,22 +/- 9,47 71,73 +/- 8,62 Μέση 24ωρη ΣΑΠ 143,40 +/- 11,94 133,83 +/- 18,98 133,5+/- 17,88 125,26 +/- 11,006 97

103 Πίνακας VIΙI-Τιμές παραμέτρων για την ομάδα της νεμπιβολόλης στις επισκέψεις. Ομάδα νεμπιβολόλης Μεταβλητή επίσκεψη 1 (Ν=37) επίσκεψη 2 (Ν= 27) επίσκεψη 3 (Ν=18) επίσκεψη 4 (Ν=11) Μέσος όρος +/- SD Μέση 24ωρη ΔΑΠ Μέση 24ωρη καρδιακή συχνότητα Μέση 24ωρη ΜΑΠ Μέσο εύρος πίεσης 24ώρου 91,42+/- 8,5 84,88 +/- 12,54 85,05 +/- 12,723 78,193 +/- 6,479 78,34+/- 9,26 69,62+/- 8,73 72,64 +/- 10,64 68,418 +/- 7, ,64 +/- 8,79 100,7+/- 14, ,94 +/- 13,6 93,043 +/- 6,915 51,99 +/- 6,702 48,96+/- 8,994 48,45 +/- 8,35 47,067 +/- 7,081 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου 146,13 +/- 12,71 136,12 +/- 18,97 135,76 +/- 18, ,87 +/- 10,064 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου 93,82 +/- 8,95 86,99 +/- 12,53 87,1 +/- 13,19 79,86 +/- 6,134 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου 80,425 +/- 9,51 70,82 +/- 8,5 74,25+/- 11,182 69,68 +/- 7,23 Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου 110 +/- 9,23 102,84 +/- 14, ,93 +/- 13,96 94,61 +/- 6,53 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου 52,31+/- 7,04 49,13+/- 9,005 48,66 +/- 8,475 47,008 +/- 6,73 135,47 +/- 11,86 127,9+/- 20,23 127,10 +/- 16, ,53 +/- 14,542 84,33+/- 8,87 79,34+/- 13,32 79,323 +/- 11,63 69,37+/- 14,24 72,1 +/- 10,15 66,33 +/- 10,494 68,18 +/- 10,59 64,29+/- 8, ,7 +/- 9,25 95,07 +/- 14,701 95,38+/- 12,74 85,92+/- 10,45 98

104 Πίνακας VIΙI-Τιμές παραμέτρων για την ομάδα της νεμπιβολόλης στις επισκέψεις. Ομάδα νεμπιβολόλης Μεταβλητή επίσκεψη 1 (Ν=37) επίσκεψη 2 (Ν= 27) επίσκεψη 3 (Ν=18) επίσκεψη 4 (Ν=11) Μέσος όρος +/- SD Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου 51,14+/- 6,82 48,535 +/- 9,674 47,78+/- 8,32 46,545 +/- 8,24 Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος 11,96 +/- 2,86 11,208 +/- 2,46 10,734 +/- 2,89 11,13 +/- 1,58 Αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα στη μέση ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου Οι τιμές ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου στις τέσσερις επισκέψεις απεικονίζονται στα γραφήματα 1 και 2. Τόσο η τελμισαρτάνη όσο και η νεμπιβολόλη πέτυχαν αξιόλογο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα κατά το 12μηνο χρονικό διάστημα, όπως εκφράζεται από τη μέση ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου. Γράφημα 1. Αναπαράσταση της μέσης τιμής ΣΑΠ ιατρείου ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. 99

105 Γράφημα 2. Αναπαράσταση της μέσης τιμής ΔΑΠ ιατρείου ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. Αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα στη μέση ΣΑΠ και ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής Η τελμισαρτάνη και η νεμπιβολόλη προκάλεσαν συγκρίσιμα αντιϋπερτασικά αποτελέσματα κατά τη διάρκεια της 12μηνης παρακολούθησης, σε όρους μέσης ΣΑΠ και ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής (Γραφήματα 3, 4). Στο γράφημα 5 φαίνεται το μέσο εύρος πίεσης 24ωρης καταγραφής (PP) στις τέσσερις επισκέψεις. Γράφημα 3. Αναπαράσταση της μέσης τιμής ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. 100

106 Γράφημα 4. Αναπαράσταση της μέσης τιμής ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. Γράφημα 5. Αναπαράσταση του μέσου εύρους πίεσης 24ωρης καταγραφής ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. 101

107 Βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας Κατά το 12μηνο διάστημα παρακολούθησης η τελμισαρτάνη φάνηκε να είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με τη νεμπιβολόλη στη βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας (γράφημα 6). Τα αποτελέσματα της μέσης ταχύτητας σφυγμικού κύματος έφτασαν σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0.05 μόνο μεταξύ των επισκέψεων 1 και 4 για την ομάδα της τελμισαρτάνης. Για την ομάδα της νεμπιβολόλης δε βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος μεταξύ των επισκέψεων. Γράφημα 6. Αναπαράσταση της μέσης ταχύτητας σφυγμικού κύματος ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού. 102

108 Στη συνέχεια θα εφαρμόσουμε κατά περίπτωση την ANOVA για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (repeated measures) ή τη μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney U test για να παρατηρήσουμε τη διακύμανση πολλαπλών παραμέτρων της ΑΠ και της αρτηριακής σκληρίας κατά τις τέσσερις επισκέψεις για κάθε ομάδα θεραπείας ξεχωριστά. Πιο συγκεκριμένα, αρχικά εφαρμόζουμε τον έλεγχο Shapiro-Wilk για να ελεγχθεί η κανονικότητα της κατανομής και στη συνέχεια ακολουθούμε την ενδεδειγμένη μέθοδο ανάλυσης. Η ANOVA χρησιμοποιείται όπου το δείγμα μας ακολουθεί την κανονική κατανομή, ενώ όταν δεν τηρείται αυτή η συνθήκη, γίνεται χρήση του Mann-Whitney test. Στον έλεγχο της ANOVA θα επιλέξουμε την προσαρμογή Bonferroni για συγκρίσεις κατά ζεύγη. Παρακάτω παρουσιάζονται οι γραφικές παραστάσεις των αποτελεσμάτων που παρατίθενται στους πίνακες του Παραρτήματος. 103

109 ΟΜΑΔΑ ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗΣ Μέση ΣΑΠ ιατρείου Παρατηρούμε ότι σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέση ΣΑΠ ιατρείου μεταξύ των επισκέψεων 1 και 2, καθώς και μεταξύ των επισκέψεων 1 και 4 για p-value <0,

110 Μέση ΔΑΠ ιατρείου Παρατηρούμε επομένως ότι δεν υπήρξε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέση ΔΑΠ ιατρείου μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων στην ομάδα της τελμισαρτάνης. 105

111 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου Επομένως δεν προέκυψαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές στις τιμές της μέσης καρδιακής συχνότητας ιατρείου μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων σε αυτή την ομάδα. Παρ όλα αυτά, υπήρξε ελάττωση της μέσης καρδιακής συχνότητας ιατρείου, που έγινε περισσότερο εμφανής στην τέταρτη επίσκεψη. 106

112 Μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής Συμπεραίνουμε ότι υπήρξε στατιστικώς σημαντική μεταβολή στη μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής μεταξύ πρώτης και τέταρτης επίσκεψης στην ομάδα της τελμισαρτάνης. 107

113 Μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής Εδώ, εφαρμόζοντας την ANOVA για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, παρατηρούμε ότι υπάρχει σημαντική διαφορά και μάλιστα σε επίπεδο p<0,005 στη μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής μεταξύ 1ης και 2ης επίσκεψης (v1-v2), καθώς και σε επίπεδο p<0,05 μεταξύ v1 και v3, αλλά και μεταξύ v1 και v4. 108

114 Μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής Με εφαρμογή της ANOVA για επαναλαμβανόμενα δείγματα δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής μεταξύ των επισκέψεων στην ομάδα της τελμισαρτάνης. 109

115 Μέση ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής Στη μέση ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μεταβολή μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2, για τιμή p<0,

116 Μέσο εύρος πίεσης (PP) 24ωρης καταγραφής Παρατηρούμε, επομένως, ότι το μέσο εύρος πίεσης κατά τη διάρκεια της 24ωρης καταγραφής δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή, πλην μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2. 111

117 Μέσο φορτίο ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής Οπότε σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μεταβολή στο μέσο φορτίο της ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2 σε επίπεδο p<0,005, καθώς και μεταξύ των v1 και v4 σε επίπεδο p<0,

118 Μέσο φορτίο ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής Συνεπώς και στο μέσο φορτίο της ΔΑΠ 24ώρου υπήρξε στατιστικώς σημαντική πτώση από τη v1 στη v2, καθώς και από τη v1 στη v3 για p<0,

119 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου Βλέπουμε ότι στη μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο σημειώθηκε στατιστική σημαντικότητα μόνο μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2 για επίπεδο p<0,005 σε αυτή την ομάδα. 114

120 Μέση ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου Για τη μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική σε επίπεδο p<0,05 μόνο μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2. 115

121 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου Επομένως η μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο δεν παρουσίασε στατιστικώς σημαντική μεταβολή μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων. 116

122 Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου Επομένως η μέση ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο παρουσίασε στατιστικώς σημαντική ελάττωση τόσο μεταξύ v1 και v2 για p<0,005, όσο και μεταξύ v1 και v4 για p<0,

123 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου Επομένως το μέσο εύρος της πίεσης 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο παρουσίασε ελάττωση που έφτασε σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0,05 μόνο μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2. 118

124 Μέσο φορτίο ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου Οπότε, η μεταβολή στο μέσο φορτίο της ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο ήταν στατιστικώς σημαντική μεταξύ v1 και v2, v2 και v3 καθώς και v3 και v4 για επίπεδο p<0,

125 Μέσο φορτίο ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου Οπότε το μέσο φορτίο της ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο παρουσίασε στατιστικώς σημαντική μεταβολή μόνο μεταξύ των επισκέψεων v1 και v2 για p<0,

126 Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Οπότε η μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο μεταβλήθηκε στατιστικώς σημαντικά μόνο μεταξύ v1 και v4 για επίπεδο p<0,

127 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Επομένως, στη μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο δεν προέκυψαν στατιστικώς σημαντικές μεταβολές μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων. 122

128 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου Στη μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο δεν προέκυψαν σημαντικές μεταβολές μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων. 123

129 Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου Στη μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου της 24ωρης καταγραφής δε σημειώθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των επισκέψεων. 124

130 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου Παρατηρούμε ότι υπήρξε στατιστικώς σημαντική διαφορά στο μέσο εύρος της πίεσης 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο μεταξύ 1ης και 2ης επίσκεψης (p<0,05). 125

131 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου Οπότε η μεταβολή στο εύρος πίεσης 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο δεν ήταν σημαντική μεταξύ των επισκέψεων. 126

132 Μέσο φορτίο ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Επομένως, στατιστικώς σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των επισκέψεων ούτε όσον αφορά το φορτίο της ΣΑΠ για τη νυχτερινή περίοδο. 127

133 Μέσο φορτίο ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Στατιστική σημαντικότητα στη μεταβολή του μέσου φορτίου της ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο δεν υπήρξε μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων. 128

134 Μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV) Επομένως δεν παρατηρούμε σημαντική μεταβολή στην PWV μεταξύ των επισκέψεων στην ομάδα της τελμισαρτάνης. 129

135 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας/μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Συνεπώς δε σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μεταβολή στο λόγο μέση ΣΑΠ ημέρας / μέση ΣΑΠ νύχτας μεταξύ των επισκέψεων στην ομάδα της τελμισαρτάνης. 130

136 ΟΜΑΔΑ ΝΕΜΠΙΒΟΛΟΛΗΣ Μέση ΣΑΠ ιατρείου Επομένως η μεταβολή στη μέση ΣΑΠ ιατρείου στην ομάδα της νεμπιβολόλης δεν έφτασε σε στατιστικώς σημαντικό επίπεδο μεταξύ των επισκέψεων. 131

137 Μέση ΔΑΠ ιατρείου Ακολουθώντας την ANOVA για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, συμπεραίνουμε ότι η μεταβολή στη ΔΑΠ ιατρείου δεν έφτασε σε στατιστικώς σημαντικό επίπεδο μεταξύ των επισκέψεων. 132

138 Μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου Επομένως, ούτε στη μέση καρδιακή συχνότητα ιατρείου σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των επισκέψεων στην ομάδα της νεμπιβολόλης. 133

139 Μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής Παρατηρούμε ότι η μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής παρουσίασε ελάττωση από την πρώτη στην τέταρτη επίσκεψη των ασθενών της ομάδας της νεμπιβολόλης σε στατιστικώς σημαντικό επίπεδο. 134

140 Μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής Η ελάττωση της μέσης ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής ήταν στατιστικώς σημαντική μεταξύ v1 και v2 για p<0,05 και μεταξύ v1 και v4 για p<0,

141 Μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής Επομένως, η ελάττωση στη μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής υπήρξε στατιστικώς σημαντική για επίπεδο p<0,05 μεταξύ v1 και v2, καθώς και μεταξύ v1 και v4. 136

142 Μέση ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής Επομένως, στη μέση ΜΑΠ 24ωρης καταγραφής σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική ελάττωση από τη v1 στη v2 για p<0,05 και από τη v1 στη v4 για p<0,

143 Μέσο φορτίο 24ωρης ΣΑΠ Στο φορτίο της 24ωρης ΣΑΠ υπήρξε διαφορά σε στατιστικώς σημαντικό επίπεδο p<0,05 από v1 σε v2 και σε p<0,005 από v1 σε v4. 138

144 Μέσο φορτίο 24ωρης ΔΑΠ Επομένως, στο μέσο φορτίο της ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής υπήρξε στατιστικώς σημαντική μεταβολή μεταξύ v1 και v2 (p<0,05), v1 και v3 (p<0,05) και v1 και v4 (p<0,005). 139

145 Μέσο εύρος πίεσης (PP) 24ωρης καταγραφής Επομένως το μέσο εύρος πίεσης μεταβλήθηκε σημαντικά σε επίπεδο p<0,05 από τη v1 στη v4. 140

146 Μέση 24ωρη ΣΑΠ (ημερήσια περίοδος) Παρατηρούμε ότι η μέση ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου της 24ωρης καταγραφής μεταβλήθηκε σημαντικά τόσο μεταξύ v1 και v2 για p<0,05, όσο και μεταξύ v1 και v4 για p<0,

147 Μέση 24ωρη ΔΑΠ (ημερήσια περίοδος) Παρατηρούμε ότι στατιστικώς σημαντική μεταβολή σημειώθηκε στη μέση ΔΑΠ για την ημερήσια περίοδο της 24ωρης καταγραφής μεταξύ v1 και v2 για p<0,05 καθώς και μεταξύ v1 και v4 για p<0,

148 Μέση καρδιακή συχνότητα ημερήσιας περιόδου Η μέση καρδιακή συχνότητα 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο μεταβλήθηκε στατιστικώς σημαντικά από τη v1 στη v2 για p<0,05 και από τη v1 στη v4 για p<0,

149 Μέση ΜΑΠ ημερήσιας περιόδου Επομένως, στη μέση ΜΑΠ για την ημερήσια περίοδο υπήρξε σημαντική μεταβολή τόσο μεταξύ v1 και v2 για p<0,05, όσο και μεταξύ v1 και v4 για p<0,

150 Μέσο εύρος πίεσης ημερήσιας περιόδου Παρατηρούμε ότι και για το μέσο εύρος της πίεσης 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μείωση από τη v1 στη v4 για επίπεδο p<0,

151 Μέσο εύρος πίεσης νυχτερινής περιόδου Επομένως σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μεταβολή στο μέσο εύρος πίεσης 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο μεταξύ 1ης και 4ης επίσκεψης για p<0,

152 Μέσο φορτίο ΣΑΠ ημερήσιας περιόδου Παρατηρούμε ότι το μέσο φορτίο της ΣΑΠ για την ημερήσια περίοδο μεταβλήθηκε κατά σημαντικό τρόπο από τη v1 στη v2 για p<0,05. καθώς και από τη v1 στη v4 για p<0,

153 Μέσο φορτίο ΔΑΠ ημερήσιας περιόδου Οπότε το μέσο φορτίο της ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για την ημερήσια περίοδο παρουσίασε στατιστικώς σημαντική μείωση από τη v1 στη v2 (p<0,005), από τη v1 στη v3 (p<0,05) και από τη v1 στη v4 (p<0,005). 148

154 Μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Η μεταβολή στη μέση ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο ήταν στατιστικώς σημαντική μεταξύ της v1 και της v4 για επίπεδο p<0,

155 Μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Παρατηρούμε ότι και στη μέση ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου της 24ωρης καταγραφής υπήρξε σημαντική μεταβολή μεταξύ v1 και v4 για επίπεδο σημαντικότητας p<0,

156 Μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου Έτσι, στη μέση καρδιακή συχνότητα νυχτερινής περιόδου της 24ωρης καταγραφής παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση μεταξύ v1 και v4 (p<0,05). 151

157 Μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου Οπότε η μεταβολή στη μέση ΜΑΠ νυχτερινής περιόδου της 24ωρης καταγραφής υπήρξε στατιστικώς σημαντική μεταξύ των v1 και v4 για επίπεδο p<0,

158 Μέσο φορτίο ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Παρατηρούμε ότι στο μέσο φορτίο της ΣΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο δε σημειώθηκε μεταβολή σε όρια στατιστικής σημαντικότητας. Αντιθέτως, παρατηρήθηκε αύξηση της τιμής του από τη v3 στη v4. 153

159 Μέσο φορτίο ΔΑΠ νυχτερινής περιόδου Παρατηρούμε ότι μεταξύ v1 και v4 σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική ελάττωση (p<0,05) στο μέσο φορτίο της ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής για τη νυχτερινή περίοδο. 154

160 Μέσος όρος PWV Συμπεραίνουμε ότι δε σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέση PWV μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων στην ομάδα της νεμπιβολόλης. 155

161 Μέση ΣΑΠ ημερήσιας/μέση ΣΑΠ νυχτερινής περιόδου Συνεπώς δε σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική μεταβολή στο λόγο ΣΑΠ ημέρας/νύχτας μεταξύ των επισκέψεων στην ομάδα της νεμπιβολόλης. Στη συνέχεια θα εφαρμόσουμε την ανάλυση συνδιακύμανσης πολλαπλών παραγόντων (ANCOVA), για να εξετάσουμε τη διακύμανση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος ανά επίσκεψη στις δύο ομάδες πληθυσμού, σταθμισμένη για τρεις παράγοντες: την ηλικία, το φύλο και την ΑΠ 24ωρης καταγραφής. Έτσι, θα προκύψουν οι διορθωμένες τιμές ταχύτητας σφυγμικού κύματος, σταθμισμένες δηλαδή για την ηλικία, το φύλο και τη μέση ΣΑΠ και ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής των ατόμων. Η ANCOVA αποτελεί μία επέκταση της ANOVA την 156

162 οποία εφαρμόσαμε ανωτέρω. Εδώ, η ταχύτητα σφυγμικού κύματος αντιπροσωπεύει την εξαρτημένη μεταβλητή και οι συμμεταβλητές είναι το φύλο, η ηλικία και η ΑΠ 24ωρης καταγραφής. Κατ αρχήν θα ελέγξουμε την αλληλεπίδραση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος με καθένα από τους παράγοντες ηλικία, ΣΑΠ ιατρείου και ΔΑΠ ιατρείου. Η μηδενική υπόθεση για τον όρο της αλληλεπίδρασης είναι ότι η επίδραση της ηλικίας, της μέσης ΣΑΠ ιατρείου και της μέσης ΔΑΠ ιατρείου στην ταχύτητα σφυγμικού κύματος είναι όμοια στις τέσσερις επισκέψεις στον πληθυσμό. Έτσι, για την ομάδα της τελμισαρτάνης έχουμε: Tests of between-subjects effects-dependent variable: average PWV Source Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig. Corrected Model 352,916 b 15 23,528 4,004 0,000 Intercept 4, ,393 0,748 0,390 visit *Age 8, ,705 0,460 0,711 visit * mean SBP 24h 10, ,373 0,574 0,634 visit * mean DBP 24h 22, ,572 1,288 0,284 mean DBP 24h 2, ,576 0,438 0,510 visit 33, ,151 1,898 0,

163 Tests of between-subjects effects-dependent variable: average PWV Source Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig. Age 153, ,382 26,100 0,000 mean SBP 24h 14, ,913 2,538 0,115 Error 487, ,877 Total 22836, Corrected Total 840,677 Εφ όσον κάθε ένας από τους όρους visit *Age, visit * mean SBP 24h και visit * meandbp 24h στερείται στατιστικής σημαντικότητας, συμπεραίνουμε ότι δεν απορρίπτεται η μηδενική υπόθεση και άρα μπορούμε να προχωρήσουμε στην εκτέλεση της ANCOVA. Descriptive Statistics. Dependent variable: average PWV (weighted by sex) visit Mean SD N 1 12,1997 3, ,4807 2, ,9521 2, ,3438 2, Σύνολο 11,5460 2,

164 Estimates. Dependent Variable: average PWV (weighted by sex) visit mean SE 95% CI Lower bound Upper bound 1 12,370 0,384 11,606 13, ,946 0,414 11,123 12, ,102 0,495 10,117 12, ,457 0,417 9,626 11,287 Pairwise Comparisons. Dependent Variable: average PWV (Bonferroni adjustment) Επίσκεψη (I) Επίσκεψη (J) Μέση διαφορά (I-J) SE Sig. 95% CI for difference Lower bound Upper bound 1 2 0,424 0,564 1,000-1,102 1, ,268 0,627 0,278-0,426 2, ,913 * 0,567 0,007 0,380 3,446 Univariate tests. Dependent variable: average PWV Sum of squares df Mean Square F Sig. Contrast 77, ,760 4,384 0,006 Error 487, ,877 Παρατηρούμε επομένως ότι με την ανάλυση ANCOVA η ελάττωση της ταχύτητας σφυγμικού κύματος είναι στατιστικώς σημαντική στην ομάδα της τελμισαρτάνης μεταξύ 1ης και 4ης 159

165 επίσκεψης. Η σημαντικότητα αυτή αναφέρεται σε επίπεδο p=0,006 και είναι ανεξάρτητη από την ηλικία, το φύλο, τη μέση ΣΑΠ και τη μέση ΔΑΠ 24ωρης καταγραφής. Για την ομάδα της νεμπιβολόλης, εκτελούμε (όπως προηγουμένως για την ομάδα της τελμισαρτάνης) τον έλεγχο αλληλεπίδρασης μεταξύ των παραγόντων και παρατηρούμε ότι δεν υπάρχει σημαντικότητα. Επομένως μπορούμε να προχωρήσουμε στην ANCOVA: Tests of between-subjects effects-dependent variable: average PWV-1 Source Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig. Corrected Model 208, ,873 1,577 0,101 Intercept 0, ,064 0,007 0,

166 Tests of between-subjects effects-dependent variable: average PWV-1 Source Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig. visit *Age 26, ,749 0,995 0,400 visit * mean SBP 24h 22, ,530 0,856 0,468 visit * mean DBP 24h 11, ,818 0,434 0,729 mean DBP 24h 0, ,089 0,010 0,920 visit 43, ,469 1,645 0,186 Age 22, ,454 2,553 0,115 mean SBP 24h 20, ,854 2,371 0,128 Error 659, ,797 Total 19001, Corrected Total 867, Descriptive Statistics. Dependent variable: average PWV visit Mean SD N 1 11,7580 3, ,2068 3,

167 Descriptive Statistics. Dependent variable: average PWV 3 10,9752 3, ,2127 2, Σύνολο 11,3811 3, Estimates. Dependent Variable: average PWV (weighted by sex) 95% CI visit mean SE Lower bound Upper bound 1 10,828 0,486 9,860 11, ,329 0,466 10,401 12, ,284 0,602 10,084 12, ,702 1,105 9,501 13,902 Pairwise comparisons. Dependent variable: average PWV-1 Επίσκεψη (I) Επίσκεψη (J) Μέση διαφορά (I-J) SE Sig. 95% CI for difference Lower bound Upper bound 1 2-0,501 0,673 1,000-2,325 1, ,456 0,774 1,000-2,553 1, ,874 1,207 1,000-4,144 2,397 Univariate tests. Dependent variable: average PWV Sum of squares df Mean Square F Sig. Contrast 7, ,579 0,293 0,830 Error 659, ,

168 Συμπεραίνουμε ότι για την ομάδα της νεμπιβολόλης δεν υφίσταται στατιστικώς σημαντική διαφορά στην ταχύτητα σφυγμικού κύματος μεταξύ των τεσσάρων επισκέψεων, μετά από διόρθωση για τις υπόλοιπες παραμέτρους. 163

169 Στη συνέχεια θα συγκρίνουμε τη μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος στις υποομάδες του πληθυσμού της μελέτης κατά την πρώτη επίσκεψη, χωρισμένες αναλόγως με το φαινότυπο της αρτηριακής πίεσης κατά Pickering, δηλαδή: 1/ αληθώς φυσιολογικής πίεσης 2/ υπερτασικοί λευκής μπλούζας (WCH) 3/ άτομα με συγκαλυμμένη υπέρταση (MH) 4/ αληθώς υπερτασικοί 164

170 Η σύγκριση αυτή θα γίνει και πάλι με τη βοήθεια της ANOVA για σύγκριση δύο μεταβλητών, όπου η ταχύτητα σφυγμικού κύματος παριστά την εξαρτημένη μεταβλητή, της οποίας τη διακύμανση θέλουμε να μελετήσουμε στις τέσσερις υποομάδες του πληθυσμού. Γι αυτή τη σύγκριση θα επιλέξουμε μόνο τον πληθυσμό της πρώτης επίσκεψης (v1), καθώς μόνο σ αυτή την επίσκεψη υπάρχουν περιστατικά υπέρτασης λευκής μπλούζας (δεν είναι επιλέξιμα για τυχαιοποίηση). Έτσι, εφαρμόζοντας την ANOVA, έχουμε: Descriptive Statistics (WLSR-weighted by sex) Groups Mean SD N 1 (true normotension) 9,1965 1, (WCH) 11,1259 2, (masked HTN) 10,5817 1, (true hypertension) 12,3061 3, Total 11,5594 3, Παρατηρούμε ότι η ομάδα των συγκαλυμμένων υπερτασικών αποτελεί τη μειοψηφία. Αυτό είναι λογικό, καθώς ο πληθυσμός της μελέτης απαρτίζεται από άτομα που προσήλθαν στο Ε.Ι. Υπέρτασης αιτιώμενα αυξημένες τιμές ΑΠ τυχαίας καταγραφής και αυτό είναι σπάνιο στην ομάδα των ατόμων με συγκαλυμμένη υπέρταση. 165

171 Estimates. Dependent Variable: average pwv-wlsr-weighted by sex Groups Mean Std. Error Lower bound 95% CI Upper bound 1 (true normotension) 9,509 b,672 8,177 10,840 2 (WCH) 10,937 b,437 10,072 11,803 3 (masked HTN) 10,602 b 1,281 8,066 13,138 4 (true hypertension) 12,332 b,297 11,744 12,919 Pairwise Comparisons. Dependent variable: average pwv Επίσκεψη (I) Επίσκεψη (J) mean difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence interval Lower bound Upper bound ,429-1,093-2,823 *,820 1,446,732,504 1,000,001-3,628-4,971-4,787,771 2,784 -,

172 Βλέπουμε, επομένως, ότι η διαφορά στη μέση ταχύτητα σφυγμικού κύματος παρουσιάζει στατιστική σημαντικότητα σε επίπεδο p=0,001 μεταξύ της 1ης και της 4ης υποομάδας, δηλαδή μεταξύ αληθώς φυσιολογικής ΑΠ και αληθούς υπέρτασης στον πληθυσμό της μελέτης μας. Δηλαδή η ταχύτητα σφυγμικού κύματος είναι σημαντικά αυξημένη στον πληθυσμό με αληθή υπέρταση σε σχέση με τον πληθυσμό φυσιολογικής πίεσης. Επίσης, σημειώθηκε διαφορά μεταξύ της ταχύτητας σφυγμικού κύματος των ατόμων με υπέρταση λευκής μπλούζας και των ατόμων με αληθή υπέρταση, που όμως δεν έφτασε σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα στον πληθυσμό της παρούσας μελέτης (p=0,058). 167

173 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η ιδιοπαθής υπέρταση αποτελεί σύγχρονο πρόβλημα υγείας που αφορά το 40% του πληθυσμού κατά μέσο όρο στις ανεπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες του κόσμου 192. Απο- τελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου για σημαντική νοσηρότητα, που αφορά τη στεφανιαία νόσο, αλλά και το ισχαιμικό και το αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σχετίζεται με ποσοστά θνητότητας που προσεγγίζουν το 13% της θνητότητας από κάθε αιτία. Εκτός από τη στεφανιαία και εγκεφαλοαγγειακή ισχαιμική νόσο, προκαλεί επίσης καρδιακή ανεπάρκεια, περιφερική αγγειοπάθεια, νεφρική δυσλειτουργία και αμφιβληστροειδοπάθεια. Η αρτηριακή πίεση του αίματος χαρακτηρίζεται από δύο παραμέτρους: τη δυναμική (αιματική ροή στις αρτηρίες με όλες τις συνιστώσες από τις οποίες εξαρτάται) και τη στατική (κατάσταση του αγγειακού τοιχώματος που ρυθμίζει την περιφερική αγγειακή αντίσταση). Στο αρχικό στάδιο της ιδιοπαθούς υπέρτασης κυριαρχεί η επέκταση του εξωκυττάριου όγκου, σύμφωνα με την αρχή του απείρου κέρδους 193. Σε αυτό το στάδιο, η υπέρταση ονομάζε- ται υψηλού όγκου, καθώς χαρακτηρίζεται από υπερκινητική κυκλοφορία. Σε επόμενα στάδια επικρατεί η αυξημένη ολική περιφερική αντίσταση, λόγω αυτορρύθμισης των αγγείων, που ανταποκρίνονται στην αυξημένη αιμάτωση αρχικώς με αγγειοσύσπαση και στη συνέχεια με υπερτροφία του τοιχώματός τους 194. Η αυξημένη ολική περιφερική αντίσταση αρχίζει να επικρατεί, ακριβώς πριν το στάδιο της εγκατεστημένης υπέρτασης. Η αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος συμβαίνει υπό την επίδραση ποικιλίας παραγόντων και είναι συγκεντρική (δηλαδή προκαλεί ελάττωση της αγγειακής διαμέτρου) και με πρόκληση υπερτροφίας (αύξησης της αγγειακής μάζας) αυξημένη ολική περιφερική αντίσταση είναι αυτή που συντηρεί την υπέρταση Η Οι προκαλούμενες μεταβολές στη δομή του αγγειακού τοιχώματος λόγω της αυξημένης αιμάτωσης αλλά και αθηροσκληρωτικών διεργασιών που συχνά συνυπάρχουν με την υπέρταση συνεπάγονται διαταραχή της αιματικής ροής στα αγγεία, με επακόλουθη μεταβολή 168

174 του εύρους πίεσης 196. Η βιολογική δραστηριότητα που ενεργοποιείται στο αγγειακό τοίχω- μα περιλαμβάνει την πρωτεϊνοσύνθεση, τη φλεγμονή, τη ρύθμιση της απόπτωσης. Μία σειρά αγγειοδραστικών παραγόντων που ενεργοποιούν υποδοχείς διαμεσολαβούν τη βιολογική απάντηση στα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα (βλέπε παρακάτω πίνακα) 20. Αυξητικοί παράγοντες VEGF PDGF FGF EGF TGF-a TGF-b ANG-1 ET-1 AT II Κυτταρικοί στόχοι ενδοθηλιακά κύτταρα λεία μυϊκά, ενδοθηλιακά κύτταρα, ουδετερόφιλα, κύτταρα συνδετικού ιστού λεία μυϊκά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα ενδοθηλιακά, επιθηλιακά κύτταρα ενδοθηλιακά, επιθηλιακά κύτταρα λεία μυϊκά κύτταρα ενδοθηλιακά κύτταρα λεία μυϊκά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα λεία μυϊκά κύτταρα VEGF = vascular endothelial growth factor PDGF = platelet-derived growth factor FGF = fibroblast growth factor EGF = epidermal growth factor TGF = transforming growth factor ANG-1 = angiopoietin 1 ET-1 = endothelin-1 169

175 Το ίδιο το ενδοθήλιο κατέχει κυρίαρχο ρόλο στη ρύθμιση της αγγειακής ομοιόστασης, καθώς εκκρίνει παράγοντες που δρουν στη διεργασία της αγγειακής αναδιαμόρφωσης. Κύριοι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες ενδοθηλιακής προέλευσης είναι το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) και η προστακυκλίνη. Η παραγωγή ελευθέρων ριζών ελαττώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) αντιπροσωπεύει ένα ρυθμιστικό σύστημα που επιδρά πρωτίστως στα νεφρικά αγγεία, ρυθμίζοντας την απόκριση στις μεταβολές του ενδαγγειακού όγκου. Καθοριστικής σημασίας είναι η έννοια της νατριοευαισθησίας, μίας γενετικώς ελεγχώμενης κατάστασης, που δηλώνει τη μεγάλη εξάρτηση της αρτηριακής πίεσης από τις μεταβολές της διαιτητικής πρόσληψης νατρίου. Υπάρχει σύνδεση μεταξύ της νατριοευαισθησίας και του αυξημένου κινδύνου για θανατηφόρο έκβαση στον υπερτασικό πληθυσμό, αλλά και τη μελλοντική ανάπτυξη υπέρτασης σε νατριοευαίσθητα, με αρχικώς φυσιολογική πίεση άτομα 197. Η βασική διαφορά μεταξύ του νατριοευαίσθητου και του νατριοανθεκτικού φαινοτύπου έγκειται στο βαθμό ικανότητας καταστολής του ΣΡΑΑ κατά την υπερφόρτωση με νάτριο. Έτσι, οι ασθενείς με μεγαλύτερη νατριοευαισθησία δέχονται τη μεγαλύτερη επίδραση του νατρίου στην αύξηση της ΑΠ, με μεγάλες αυξήσεις στην έκκριση αγγειοτενσίνης-ιι (ΑΤ-ΙΙ), εξ αιτίας εγγενούς αδυναμίας στην αποβολή της περίσσειας νατρίου 198. Το τίμημα για την αποβολή της περαιτέρω ποσότητας νατρίου στα άτομα αυτά είναι η αύξηση της ΑΠ, καθώς η καμπύλη πίεσης-νατριούρησης μετακινείται προς υψηλότερες πιέσεις. Εκτός από τις κλασικές συνιστώσες-μόρια του ΣΡΑΑ, που κυκλοφορούν ελεύθερα με την αιματική ροή, εντοπισμένα συστήματα ΣΡΑΑ μπορούν να εντοπισθούν σε ιστούς όπως ο εγκέφαλος, τα αγγεία, ο κοιλιακός λιπώδης ιστός, το μυοκάρδιο και οι νεφροί. Το κυκλοφορούν και το ιστικό ΣΡΑΑ βρίσκονται σε μία κατάσταση διαρκούς επικοινωνίας. Η ΑΤ-Ι και ΙΙ 170

176 παράγονται και προσλαμβάνονται από τα κύτταρα, όπου υπερεκφράζονται οι υποδοχείς της ΑΤ-ΙΙ 199. Η υπόθεση ότι η αυξημένη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ μπορεί να συμμετέχει στην ελαττωμένη αρτηριακή ευενδοτότητα έχει προταθεί σε πολυάριθμες μελέτες. Αυτό το αποτέλεσμα επιτυγχάνεται διαμέσου διαφορετικών μηχανισμών. Κατ αρχήν, το ΣΡΑΑ προάγει το οξειδωτικό στρες στα αγγεία, γεγονός που οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Καθώς ενθαρρύνει τη χημειοταξία των λευκοκυττάρων στην ενδοθηλιακή στιβάδα των αγγείων, ενεργοποιεί με άμεσο τρόπο μόρια προσκόλλησης (vascular cell adhesion molecule-1- VCAM-1) και χημειοκίνες, ανεξαρτήτως από την υπερτασική του δράση 200. Αυτή η έκφραση διαμεσολαβείται από τον παράγοντα NF-κB 201 (βλέπε Εικόνα 8). Καθώς ο παράγοντας NF- κb δίνει γένεση και σε άλλα μόρια, συμπεριλαμβανομένου και του ΝΟ (διαμέσου της inflammatory NO synthase (inos)), και το ΝΟ ελαττώνει την έκφραση του VCAM-1 202, με- λετήθηκε κατά πόσο τα μόρια ΝΟ στα ενδοθηλιακά κύτταρα από τη δράση της ΑΤ-ΙΙ είναι ικανά να περιορίσουν την έκφραση του VCAM-1. Κάτι τέτοιο όμως δεν αποδείχθηκε. Έχει βρεθεί ότι η ΑΤ-ΙΙ προκαλεί δεκαπλάσια αύξηση της σύνθεσης DNA εντός δύο εβδομάδων στα λεία μυϊκά κύτταρα in vivo 203. Τέλος, μπορεί να προκαλεί αθηροθρομβωτικά επεισόδια με άμεσο τρόπο, καθώς εγκαθιστά μία κατάσταση υπερπηκτικότητας 204. Οι περισσότερες από τις παραπάνω δράσεις ερμηνεύονται από τη δράση της ΑΤ-ΙΙ, διαμεσολαβούμενης κυρίως από την πρόσδεσή της στον υποδοχέα AT 1. Κατ αυτό τον τρόπο, η ΑΤ-ΙΙ επιφέρει θεμελιώδεις μεταβολές στον έσω-μέσο χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος (εκφύλιση ινών κολλαγόνου, πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών ινών και ανάπτυξη ίνωσης), που συνολικά μεταφράζονται σε αυξημένη αρτηριακή σκληρία. Συμπεραίνεται από τα παραπάνω ότι η αρτηριοσκληρυντική δράση της ΑΤ-ΙΙ εξαρτάται μόνο σε μικρό βαθμό από τις μεταβολές στην ΑΠ

177 Εικόνα 8 (από παραπομπή 201). Σχηματική αναπαράσταση των σηματοδοτικών οδών που συνεισφέρουν στο οξειδωτικό στρες και την ενεργοποίηση του NF-κΒ στα γηρασμένα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η ελαττωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ συμμετέχει στην ανάπτυξη οξειδωτικού στρες κατά τη γήρανση. Ο αποκλεισμός του ΣΡΑΑ φαίνεται να έχει ευεργετικό ρόλο στη μείωση της αρτηριακής σκληρίας, ανεξάρτητο από την πτώση της ΑΠ 206. Παρ ότι η μέτρηση της ενεργότητας ρενί- νης πλάσματος αποτελεί ένα δείκτη στον οποίο στηρίχθηκε η χορήγηση αναστολέων του ΣΡΑΑ, φαίνεται ότι το όφελος από τη χορήγηση τέτοιων φαρμάκων δεν μπορεί να προβλεφθεί με βάση αυτό το δείκτη, λόγω υψηλής μεταβλητότητας των τιμών του, αλλά κυρίως λόγω της ιστικής παραγωγής και δράσης της ΑΤ-ΙΙ, που δεν αντικατοπτρίζει ο δείκτης αυτός 207. Επομένως τα οφέλη φαίνεται ότι είναι πολλαπλά και σε ιστικό επίπεδο από τη χορή- γηση αναστολέων του άξονα. Τα κλασικά φάρμακα που επιδρούν στον άξονα του ΣΡΑΑ και έχουν ή είχαν κλινική εφαρμογή είναι οι αναστολείς ρενίνης, οι αναστολείς μετατρεπτι- 172

178 κού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, οι αποκλειστές του υποδοχέα ΑΤ 1 της ΑΤ-ΙΙ και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα αλδοστερόνης (βλέπε Εικόνα 9). Εικόνα 9 (από παραπομπή 207). Νέα και υπάρχοντα φάρμακα που επιδρούν στο ΣΡΑΑ. Η τελμισαρτάνη είναι ένας σύγχρονος αποκλειστής του υποδοχέα ΑΤ 1 της ΑΤ-ΙΙ, με ευεργετικές επιδράσεις στο ενδοθήλιο που ασκούνται διαμέσου της ενεργοποίησης του υποδοχέα PPARγ 208. Με την αύξηση της παραγωγής ΝΟ καθυστερεί την ενδοθηλιακή βλάβη και συ- νεπώς, την αγγειακή γήρανση 209. Ωστόσο, σύμφωνα με μία μελέτη στην οποία έγινε ανά- λυση γονιδιακής έκφρασης διαφόρων σηματοδοτικών μορίων, φαίνεται ότι η τελμισαρτάνη υπερέχει έναντι άλλων φαρμάκων της ίδιας κατηγορίας, καθώς η ευεργετική της δράση στο ενδοθήλιο είναι εν πολλοίς ανεξάρτητη της ενεργοποίησης του PPARγ 210. Η ρύθμιση προς τα κάτω της δράσης του σηματοδοτικού δρόμου της Akt είναι απολύτως ανεξάρτητη από τον αποκλεισμό του ΑΤ 1 και επιτυγχάνεται μόνο από την τελμισαρτάνη. Αυτό την καθιστά 173