Extinderea trombozei este determinată de echilibrul între coagulare, anticoagulare şi mecanismele fibrinolitice.

Transcript

1 HEMOSTAZA ŞI FIBRINOLIZA HEMOSTAZA ŞI FIBRINOLIZA - sunt două sisteme ce funcţionează împreună însă în competiţie antagonistă. Balanţa dintre ele asigură echilibrul permanent, corectând dereglările infime în ambele sensuri. Extinderea trombozei este determinată de echilibrul între coagulare, anticoagulare şi mecanismele fibrinolitice. Fig.1 Procesul începe cu aderarea şi agregarea trombocitelor la subendoteliu - producţia de ADP şi Tx2 stimulează mai departe agregarea - iar startul coagulării este activat, resultând depozite de fibrină Multiplele mec de feedback pozitiv, mediate de trombină ar duce la o tromboză masivă în absenţa ATIII şi asistemului proteină C şi S, care inhibă în mod efficient coagularea pe calea comună Fibrinoliza mediată de plasmină determină dizolvarea dopului de fibrină. FSP produşi de degradare ai fibrinei tpa activatorul tisular al plasminogenului săgeţile albe - căile de formare a dopului plachetar săgeţile negre căile de distrugere a dopului plachetar

2 Hemostaza - proces biologic de protecţie împotriva hemoragiilor. Hemostaza fiziologică, spontană, reprezintă ansamblul mecanismelor implicate în oprirea unei hemoragii consecutivă lezării vaselor micii şi mijlocii. ETAPELE HEMOSTAZEI 1. Timpul parietal - ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micşorează, reducând sau oprind hemoragia pentru moment. 2. Timpul trombocitar - reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a închide ferm vasul deja contractat. 3. Timpul plasmatic - cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfăşoară în decurs de 2-3 min. de la producerea leziunii. 3. Hemostaza definitivă - apare după cca 7 zile, când după distrugerea trombusului de fibrină prin pc de fibrinoliză, spaţiile create sunt ocupate de fibroblaşti cu rol de a închide vasul lezat. TROMBOCITELE Structură - celulă cu formă discoidă, diam. 3-4µm, şi grosime de 1µm. Principalele componente sunt : A. membrana celulară B. sistemul tubular C. sistemul dens tubular D. granule E. sistem canalicular de comunicare ROLUL FUNCŢIONAL al PLACHETELOR SANGUINE 1. Intervin în menţinerea integrităţii endototeliului vascular, 2. Funcţie de transport 3. Funcţie de apărare 4. Rol în inflamaţie 5. Rol în hemostază - funcţie esenţială, se realizază prin existenţa factorilor plachetari (F) : F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic) F2 = cu rol de accelerator al acţiunii trombinei F3 = fosfolipide din membrana P, echivalent FIII(lecitină) F4 = antiheparina F5 = serotonina F6 = fibrinogenul plachetar, amplifică agregarea P F7 = trombostenina cu rol în retracţia cheagului,proteină contractilă din familia actinelor

3 F8 = antifibrolizina plachetară cu rol de antiplasmină F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolidează cheagul de fibrină. HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ Poate fii : primară = imediată, apare în 2-3 min, mai puţin eficace definitivă = secundară, poate dura minute 1. HEMOSTAZA PRIMARĂ - se desfăşoară cu participarea vaselor afectate şi a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar 2. HEMOSTAZA DEFINITIVĂ - are doi timpi : timp plasmatic : 4-9 minute timp trombodinamic : începe la 30 minute şi poate ajunge la ore. Timpul plachetar Trombocitul,,,piticul morfologic, gigantul fiziologic, nu aderă la endoteliu N, intervine în hemostaza primară aderare - adeziune activare agregare aglutinare Prezentarea schematică a evenimentelor majore în hemostaza primară: adeziune, activare, secreţie, agregare. Fig 2

4 ADERAREA, se realizează prin R specifici de pe P - cls. integrine, ce recunosc liganzi de pe alte celule, fb. de colagen denudate Receptorii de membrană şi funcţiile lor Fig 3 Mai mulţi receptori de membrană se leagă de factorii extracelulari ca răspuns la ruptura vasului de sânge, rezultând aderarea şi agregarea plachetelor GP Ib FvW, mediază adeziunea la subendolteliul vaselor lezate GP IIb IIIa fibrinogen şi mediază interacţiunea trombocit trombocit Fc Va de pe trombocit leagă Fc Xa ADP-ul şi receptori membranari sunt ilustraţi pentru a arăta relaţia dintre stimularea ADP şi calea ac. Arahidonic cu eliberare de TxA2 care stimulează agregarea mai departe. Generarea trombinei şi legătura suprafeţei trombocitului cu factorii cascadei coagulării este de asemenea figurate ACTIVAREA se datorează interacţiunii ligant receptor, poate fii - intrinsecă (startul) - autoactivarea

5 Schema activării plăcuţelor sanguine prin contactul cu fibrele de colagen sau cu trombina. ADP-ul şi TxA2 favorizează agregarea plachetară. PGI2 şi PGD2 eliberate din plăcuţele stimulate o inhibă. Fig 4 Succesiunea evenimentelor după ruptura endoteliului unui vas de sânge A. Formarea trombului începe cu adeziunea plachetară la suprafaţa subendoteliului B. Atât eliberarea de ADP şi TxA2 funcţionează ca stimuli pentru agregarea suplimentară dop ce acoperă leziunea C. Fibrina generată în urma procesului de coagulare stabilizează dopul plachetar Fig 5

6 HEMOSTAZA SECUNDARĂ Ia start odată cu cea primară, are : un timp plasmatic = coagularea trombodinamic = reajustarea cheagului Coagularea se realizează prin transf unei proteine plasmatice - fibrinogenul din stare solubilă în fibrină insolubilă, orgnizată în reţea, constituind armătura cheagului. Timpul plasmatic cuprinde 3 faze : 1) Formarea protrombinei= complexul activator al prot 2) Formarea trombinei 3) Formarea fibrinei Factorii implicaţi sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici FACTORII PLASMATICII F I fibrinogenul. F II protrombină F III tromboplasină tisulară F IV calciu F V proaccelerina F VII proconvertină F VIII fc. antihemofilic A F IX fc antihemofilic B F X fc Stuart-Prower F XI fc antihemofilic C F XII fc Hageman F XIII fc stabilizator al fibrinei Prekalicreină - fc Fletcher Kininogenul cu greutate moleculară mare HMWK Schema clasică a coagulării îi aparţine lui Morawitz TROMBOPLASTINĂ + Ca FAZA I PROTROMBINĂ > TROMBINĂ FAZA II FIBRINOGEN > FIBRINĂ După Rappaport , coagularea ar evolua în trei stadii principale : I. stadiul de formare a activatorului protrombinei

7 II. stadiul de activare a protrombinei III. stadiul de formare a fibrinei I. Pentru activarea şi formarea protrombinazei sunt 2 căii : INTRINSECĂ şi EXTRINSECĂ - deosebite după originea : sanguină sau tisulară a factorilor de start Fig 6 Calea extrinsecă şi intrinsecă ce duce la formarea trombusului sanguin. Rolul FXa şi a trombinei în procesul coagulării CALEA INTRINSECĂ 1. Formarea PAC 2. Formarea Pi I al căii intrinseci 3. Activarea FX, confluienţa majoră şi formarea PROTROMBINAZEI

8 PiI intrisec activează FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale căi extrinseci. C a l e a c o m u n ă : FX Pi I intrisec > < Pi I extrisec FXa FVa > < FVa protrombinaza FXa + fc fosfolipidic = Pi II Pi II + FVa = protrombinaza CALEA EXTRINSECĂ 1. Activarea FVII 2. Formarea Pi I al căii extrinseci 3. Confluienţa majoră Contribuţia complexului TF VIIa şi calea inhibitorie a factorului tisular la coagulare Fig 7 Activarea iniţială a Fc IX de către complexul TF-VIIa compensează deficienţele în factori mai precoce ca FXII şi FXI

9 Înhibiţia ulterioară a TF-VIIa de către TFPI(calea inhibitorie a fc tisular) determină ca activarea susţinută a FX de FIXa şi FVIIIa să fie critice pentru hemostaza normală, plachete şi fosfolipid II FORMAREA TROMBINEI PROTROMBINA protrombinaza TROMBINĂ indiferent de origine Procesul are loc la suprafaţa plachetelor în prezenţa Ca Trombina are multiple efecte în coagulare. Când este legată de trombomodulină, suferă o modificare conformaţională care-i creşte abilitatea de a activa proteina C. În prezenţa proteinei S libere, proteina C activată inhibă coagularea acţionând asupra FVa şi VIIa. Fără modificare conformaţională trombina poate acţiona asupra fibrinogenului dop de fibrină. Fig 8 III FORMAREA FIBRINEI Are loc în 3 etape:proteolitică, polimerizareşi stabilizare 1.Sub acţiunea proteolitică a trombinei, fibrinogenul este scindată în fibrinopeptide Aşi B şi monomeri de fibrină 2. Polimerizarea spontană a monomerilor de fibrină :1-2s 3.Transformarea fibrinei solubile,dezintegrabilă în fibrină insolubilă sub acţiune fc : FXIII, F3, Ca şi trombină

10 TIMPUL TROMBODINAMIC Două procese : 1) sinereză şi 2)retracţia cheagului, în ambele procese se eliberează ser CONTROLUL COAGULĂRII Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei care ulterior este distrusă. Sbst. inhibitorii naturale : EPI (TFPI), inhibitorul căii mediate tisular şi a PiI extrinsec antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III şi IV Antitrombina III legarea ei de heparină îi măreşte capacitatea de a se lega şi de a inactiva serinproteazele Fig 9 AT III are efect de protecţie a heparinei (F4pl) rol antitromboplastinic : (-) FIXa,VIIIa, Xa fcţ ca antifibrinolizină

11 Activarea antitrombinei III Fig 10 Heparina se fixează de lizina din molecula de AT III şi induce modificării conformaţionale ale moleculei de AT III Restul argininic din molecula de AT III devine mult mai accesibil pentru zona serinică a trombinei. Prin intervenţia heparinei, reacţia AT III cu trombina se accelerează de 1000 ori. SISTEMUL ANTICOAGULANT al proteinei C Include : 2 proteine plasmatice : C şi S, se sintetiz.în ficat, dep. de vit. K şi o proteină din membrana cel endot vasc - trombomodulină nu se consumă în coagulare

12 Activarea proteinei C la suprafaţa endoteliului vascular. Trombomodulina formează cu trombina un complex care în prezenţa Ca scindează proteina C. Proteina C este fixată la rândul său prin porţiunea sa gamacarboxilglutamică (CGL) şi a Ca de o structură a membranei endoteliale Fig 11 Coagularea şi controlul coagulării Fig 12 Există 2 căi de activare independente, sistemul de contact şi sistemul mediat de factorul tisular sau extrinsic. Acestea se întâlnesc în momentul activării FX şi duc la generarea de trombină care transformă fibrinogenul în fibrină

13 Aceste reacţii sunt reglate de antitrombină, care formează complexe cu toate proteazele serice ale coagulării cu excepţia FVII şi de sistemul proteina C-S care inactivează factorii V şi VIII EXPLORAREA COAGULĂRII SISTEMUL INTRINSEC - se determină în ansamblu prin determinarea TC sau T de recalcifiere a plasmei (TH), PTT(t. cefalină), APTT, SISTEMUL EXTRINSEC - se utilizează TQ Aprecierea transf FI - fibrină : prin T de trombină Expl fazei de precoagul. - T de consum al protromb. La hemofilici acet timp se modifică întrucât formarea protrombinei este defectuasă, în ser rămân cant mari de FI, în schimb TS este normal TULBURĂRI DE COAGULARE Hipocoagulabilitate : hemofilia A şi B, dobândite : deficit de vit K, disfuncţi hepatice, autoac Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie FIBRINOLIZA Pc independent de hemostază, deşi acţiunea sa se desfăşoară în stânsă corelaţie Fibrinoliza desfacerea enzimatică a fibrinei în fragmente ce nu mai sunt capabile să menţină o reţea Enzima implicată este plasmina Procesul începe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei Din acest proces rezultă repermeabilizarea vasului sg Rol - menţine permeabilitatea vaselor, tubilor renali - curăţă focarele postinflamatorii - controlează concentraţia plasmatică a factorilor coagulării : distruge fibrina, FV, FVIII, protrombina când este în cantitate crescută. În cantităţi mici reglează concentaţia lor ca şi fracţiunii ale complmentului, ACTH

14 Diagrama schematică a căii fibrinolitice Fig 13 Activatorul tisular al plasminogenului (tpa) este eliberat din celulele endoteliale, intră în cheagul de fibrină şi activează plasminogenul la plasmină Orice cantitate de plasmină liberă este complexată de inhibitorul alfa 2 al plasminei. Fibrina este degradată la fragmente cu masă moleculară mică, produşi de degradare ai fibrinei (FDPs) REGLAREA FIBRINOLIZEI După degradarea fibrinei, plasmina rămasă în circulaţie se combină rapid cu inhibitorii naturali : 1. Inhibitorii activatorului plasminogenului PAI, inhibă tpa, UK. inhibitori sintetici : EAC, AMCHA 2. Inhibitorii plasminei α2 antiplasmina, α2 macroglobulina α2 antitripsina, α1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina)

15