ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΣΧΕΔΙΑΣΗΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΟΛΙΣΤΙΚΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ - ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ Διπλωματική Εργασία: Ο λειτουργικός ρόλος των συναισθημάτων στην πυροδότηση της αυτοανοσίας Εισηγήτρια: Ασημακοπούλου Α.Αθηνά ΑΜ (08/001) Τριμελής επιτροπή παρακολούθησης: Επιβλέπων Καθηγητής: Δρ. Χαριτάκης Γεώργιος Α.Αρνέλος, Σ.Φωτιάδης Τριμελής εξεταστική επιτροπή: Ι.Δαρζέντας, Καθηγητής επιβλέπων Δ.Λέκκας, Λέκτορας μέλος Μ.Σίμωση, Λέκτορας μέλος Σύρος, 17/02/12 1

2 Στην κόρη μου 2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ... 3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 5 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΟΝΙΔΙΑ ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΕΝΤΑΣΗ ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΨΥΧΟΝΕΥΡΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Η ΨΥΧΟΝΕΥΡΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΗΜΕΡΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΘΕΩΡΙΑ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΩΝ (EMOTION THEORY) ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΓΝΩΣΗ ΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΚΕΨΗ ΚΑΙ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΣ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΒΑΣΙΚΗ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑ (Moreno) ΑΥΤΟΟΡΓΑΝΩΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΟΡΓΑΝΩΣΗ ΠΟΙΚΙΛΙΑ ΚΑΙ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΑΥΤΟΑΝΑΦΟΡΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ ΤΕΛΙΚΟ ΣΚΟΠΟ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΣΤΑΣΗ ΙΕΡΑΡΧΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΒΑΘΜΟΙ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑΣ(Colier) ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΚΛΕΙΣΤΟΤΗΤΑ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΑΔΥΣΗ

4 4.2.5 ΚΑΤΕΡΧΟΜΕΝΗ ΣΧΕΣΗ ΑΙΤΙΟΥ ΑΙΤΙΑΤΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΠΟ ΤΗΝ ΒΑΣΙΚΗ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑ ΣΤΙΣ ΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΙΕΡΓΑΣΙΕΣ ΑΥΤΟΝΟΜΙΑ ΚΑΙ ΠΡΑΚΤΟΡΑΣ ΑΝΑΔΥΣΗ ΝΟΗΜΑΤΟΣ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΠΑΡΑΣΤΑΣΗ ΑΝΑΔΥΣΗ ΑΝΑΠΑΡΑΣΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΙΣΘΗΜΑΤΑ (EMOTIONS AND FEELINGS) Ο ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΩΣ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΟΣ ΠΡΑΚΤΟΡΑΣ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΑΠΟΣΥΝΔΕΣΗ (Dynamic decoupling) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

5 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα αυτοάνοσα νοσήματα, παρουσιάζουν πολύ μεγάλη έξαρση τις τελευταίες δεκαετίες τόσο που να κοντεύουν να πάρουν διαστάσεις επιδημίας. Το πρόβλημα βέβαια δεν είναι μόνο η αυξημένη επίπτωση των νοσημάτων, αλλά κυρίως διότι η αιτιολογία και η παθογένεια είναι κατά πολύ ουσιαστικά άγνωστες. Ποικίλοι γενετικοί περιβαλλοντικοί κ.α. λόγοι έχουν ενοχοποιηθεί, κανένας όμως δεν έχει την αποκλειστικότητα ως ο κύριος παθογόνος μηχανισμός. Είναι σίγουρο λοιπόν, ότι πρόκειται για πολυπαραγοντική νοσολογική οντότητα, ετερογενή και η σύγχρονη ιατρική κοινότητα έχει συμφωνήσει ότι πρόκειται για ψυχονευροενδοκρινοανοσολογική διαταραχή. Η πορεία των νοσημάτων αυτών είναι ετερογενής, με εξάρσεις και υφέσεις, οι οποίες εκλύονται συχνά από στρεσογόνους παράγοντες, όπως και η πρωτοεμφάνιση. Τα συναισθήματα (emotions), και κυρίως τα «αρνητικά» συναισθήματα ενοχοποιούνται ως κύριοι πλέον παράγοντες στην παθογένεια των αυτοάνοσων νοσημάτων. Πιθανολογείται ότι αυτά, επηρεάζουν την στενή υπάρχουσά σχέση μεταξύ του άξονα Υποθάλαμος Υπόφυση Επινεφρίδια,του Συμπαθητικού νευρικού συστήματος, και του ανοσοποιητικού συστήματος. Έχουν βρεθεί «ένοχοι» νευροδιαβιβαστές, ορμόνες και κύτταρα του ανοσοποιητικού, τα οποία πληροφορούν την περιφέρεια μέσω του εγκεφάλου. Τα μονοπάτια και το περιεχόμενο της ενδοδιαμόρφωσης αυτής δεν είναι σαφές. 5

6 Αλλά ούτε και το κομμάτι της εγκεφαλικής λειτουργίας υπό την επίδραση των συναισθημάτων είναι σαφές με τα μέχρι τώρα δεδομένα. Κατά συνέπεια υπάρχει πολύ μεγάλο ενδιαφέρον για τα συγκεκριμένα νοσήματα, τα οποία επίσης πλήττουν συνήθως νεαρές ηλικίες. Ο ρόλος δε του στρες, και γενικά των συναισθημάτων, στην πυροδότηση του μηχανισμού της αυτοανοσίας παρουσιάζει εξαιρετικό ενδιαφέρον. Στην παρούσα εργασία μελετάται, κατά πόσον μια διαφορετική προσέγγιση που θεωρεί τα συναισθήματα ικανά να δημιουργήσουν μια απάντηση του ανοσολογικού μηχανισμού βάσει αντίληψης του τι ακριβώς συμβαίνει στο εσωτερικό του οργανισμού, θα μπορούσε να φωτίσει το πεδίο από διαφορική σκοπιά και πως αυτή η απάντηση, γίνεται υπεραπάντηση (όπως στα αυτοάνοσα) και δεν ελέγχεται. Με άλλα λόγια τα διάφορα εμπλεκόμενα υποσυστήματα του οργανισμού, με βάσει την προσέγγιση που θα παρουσιαστεί, έχουν ικανότητες αντίληψης, γνωστικές ικανότητες. Ευελπιστούμε να δείξουμε μια σαφή συσχέτιση, ένα μονοπάτι από τα συναισθήματα μέχρι την πυροδότηση της αυτοανοσίας και έτσι να δώσουμε μια διαφορετική προσέγγιση και σε ότι αφορά την πιο ολιστική τους αντιμετώπιση. Η παρούσα εργασία αποτελείται από 7 κεφάλαια. Στο πρώτο γίνεται μια εκτενής αναφορά στο τι γνωρίζει η κλασσική ιατρική στις μέρες μας για τα αυτοάνοσα νοσήματα. Αναφέρονται η αιτοπαθογένεια, οι πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, ο επιπολασμός, η θεραπεία των νοσημάτων, καθώς και η μεθοδολογία της έρευνας από την πλευρά της κλασσικής ιατρικής. Στο δεύτερο, με γνώμονα την πολυπαραγοντική φύση των νοσημάτων, γίνεται μια εισαγωγή και αναφορά στην ψυχονευροενδοκρινοανοσολογία, επιστήμη που μελετά την 6

7 αιτιοπαθογένεια αυτών των πολύπλοκων νοσημάτων πιο ολιστικά και όχι μόνο. Επίσης αναλύεται η συναισθηματική κατάσταση που επιφέρει το στρες, καθώς αυτό ως εκλυτικός παράγοντας έχει μελετηθεί περισσότερο. Μελετάται η φυσιολογία του, οι εμπλεκόμενες ανατομικές δομές (νευρικό, ενδοκρινικό και ανοσοποιητικό σύστημα) και η μεταξύ τους σχέση. Το τρίτο κεφάλαιο είναι μια εισαγωγή στην θεωρία των συστημάτων. Η θεωρία των συστημάτων,και παρόμοια δυναμικά μοντέλα μπορούν να δημιουργήσουν μια γέφυρα μεταξύ της ψυχολογίας και της νευροβιολογίας των συναισθημάτων. Εισάγεται η σημαντικότητα της γνώσης. Το τέταρτο και το πέμπτο κεφάλαιο είναι αφιερωμένα στην κατανόηση των βασικών αρχών των αυτόνομων-γνωστικών συστημάτων από το επίπεδο της βασικής αυτονομίας μέχρι την δημιουργία ενός συστήματος πράκτορα ικανού δηλαδή να προσαρμοστεί σε μια εμφανιζόμενη μεταβολή του περιβάλλοντος. Στο έκτο, αναλύεται η υπόθεση που στηρίζει η εν λόγω εργασία, με βάση τα παραπάνω, για την πυροδότηση της αυτοανοσίας μετά από την έκλυση του συναισθήματος. Τέλος στο έβδομο, αναφέρονται βασικά συμπεράσματα και προτάσεις για περαιτέρω έρευνα που στηρίζονται στη σύγκριση των προηγούμενων κεφαλαίων και ταυτόχρονα φανερώνονται ο σκοπός του συγγράμματος. Ακολουθεί η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επίτιμο καθηγητή του Πανεπιστημίου Αιγαίου κ. Γ. Βυθούλκα, που με τη γνώση και την πείρα πολλών χρόνων ως κορυφαίος ομοιοπαθητικός μας υπέδειξε έναν αξιόλογο, διαφορετικό και πιο ανθρώπινο τρόπο θεραπείας του ανθρώπινου οργανισμού συνολικά, τον καθηγητή και πρόεδρο του τμήματος Μηχανικών Σχεδίασης Προϊόντων και 7

8 Συστημάτων κ. Ι. Δαρζέντα που μας στήριξε και προώθησε την γνώση της ομοιοπαθητικής θεμελιώνοντας την ως επιστήμη και τον Δρ. κ. Α.Αρνέλλο που με την αγάπη του για το μάθημα το οποίο μας δίδαξε, κατάφερε να ανοίξει την σκέψη μας και το μυαλό μας σε έννοιες που μας ήταν άγνωστες υπηρετώντας τον πανέμορφο κόσμο της διεπιστημονικότητας. Επίσης, πολλές ευχαριστίες εκφράζω σε όλους τους ομοιοπαθητικούς γιατρούς, που με την διδασκαλία τους αλλά και τον τρόπο σκέψης τους αποτέλεσαν για μένα παραδείγματα προς μίμηση στη σχέση τους με την ιατρική επιστήμη. 8

9 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 1.1 ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑ Ο οργανισμός του ανθρώπου διαθέτει ένα πολύπλοκο και ισχυρό σύστημα άμυνας έναντι των εισβαλλόντων μικροβίων. Τα βασικά στοιχεία του συστήματος αυτού είναι: 1)ο προστατευτικός φραγμός που προσφέρουν οι επιφάνειες του σώματος (φυσικοί φραγμοί, μηχανική απομάκρυνση, φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα, χημικοί αναστολείς, αντιμικροβιακές ουσίες), 2)οι μη ειδικοί παράγοντες αντιστάσεως (πυρετός, ιντερφερόνη, συμπλήρωμα, λυσοζύμη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη,λακτοφερίνη, a-1- αντιθρυψίνη), 3)η φλεγμονή (σύστημα πήξεως, σύστημα συμπληρώματος και φαγοκύτταρα) και 4) η άνοσος απάντηση που προέρχεται από το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα τρία πρώτα αποτελούν την μη-ειδική άμυνα του ανθρώπου και το τελευταίο την ειδική άμυνα. Η φυσιολογική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνει τη χημική άνοσο απάντηση, κατά την οποία παράγονται αντισώματα προς αντίδραση με ειδικά αντιγόνα και τη κυτταρική άνοσο απάντηση, η οποία χρησιμοποιεί τα Τ κύτταρα προς κινητοποίηση μακροφάγων των ιστών κατά της παρουσίας ξένων στοιχείων. Οι μηχανισμοί της μη-ειδικής άμυνας προστατεύουν από τις προσβολές των εισβαλλόντων στοιχείων δημιουργώντας τοπικούς φραγμούς και φλεγμονή. Οι τοπικοί φραγμοί παρέχουν χημικούς και μηχανικούς αμυντικούς οργανισμούς μέσου του δέρματος, των μεμβρανών της βλέννης και των επιπεφυκότων. 9

10 Η φλεγμονή επισύρει έμμορφα στοιχεία (πολυμορφοπύρηνα, ουδετερόφιλα και μακροφάγα) στο σημείο της βλάβης όπου τα φαγοκύτταρα εγκολπώνουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς. Η χημική και η κυτταρική απάντηση αναπτύσσονται εάν αυτές οι άμυνες της πρώτης γραμμής αποτύχουν ή εάν αποδειχθούν ανεπαρκείς στο να προστατεύσουν τον οργανισμό. Η χημική άνοσος απάντηση είναι ειδικώς αποτελεσματική εναντίων μικροβιακών και ιικών εισβολών και χρησιμοποιεί τα Β κύτταρα που παράγουν κατάλληλα αντισώματα. Οι αντιδράσεις αντιγόνουαντισώματος ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος. Το σύστημα του συμπληρώματος περιέχει διάφορες διακεκριμένες πρωτεΐνες που λειτουργούν για να προκαλέσουν λύση των αντιγονικών κυττάρων. 1.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Ένας τρόπος για να κατανοήσουμε καλύτερα τον υπεύθυνο μηχανισμό για την πυροδότηση της αυτοανοσίας, και να θεραπεύσουμε τα αυτοάνοσα, είναι να ξεκινήσουμε από το τέλος. Συγκεκριμένα να δούμε ποιές αλλαγές επιφέρει σε κυτταρικό επίπεδο. Επίσης για να αντιληφθούμε, τι «πάει στραβά» στην περίπτωση των αυτοάνοσων νοσημάτων θα πρέπει να γνωρίζουμε τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο αποτελείται τόσο από μια σειρά διαφορετικά κύτταρα που κυκλοφορούν στο αίμα ( μονοπύρηνα, φαγοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα, B-λεμφοκύτταρα, T-λεμφοκύτταρα ) όσο και από ιστούς και όργανα ( μυελός των οστών, θύμος αδένας, σπλήνας, λεμφαδένες ). Το ανοσοποιητικό σύστημα διαθέτει τα εξής χαρακτηριστικά: 10

11 Εκπαιδεύεται έτσι ώστε όταν προσβληθεί από κάποιον εισβολέα, τον μαθαίνει και αναπτύσσει ειδική γι' αυτόν ανοσία. Αναπτύσσει ειδική μνήμη έναντι των εισβολέων που έχει συναντήσει. Παρουσιάζει ανοσολογική ανοχή, διακρίνει δηλαδή τα στοιχεία του οργανισμού του από τα ξένα και δεν στρέφεται εναντίον του εαυτού του. Και τέλος, μπορεί να συνεργαστεί με όλα τα υπόλοιπα συστήματα του οργανισμού, όπως το νευρικό, το ενδοκρινικό και το μεταβολικό. H δράση του αμυντικού συστήματος ασκείται σε δύο επίπεδα: το πρώτο συνίσταται στη μη ειδική ανοσολογική απόκριση ( φυσική ανοσία ) και το δεύτερο στην ειδική ( επίκτητη ανοσία ). Με άλλα λόγια, ο οργανισμός αρχικώς προσπαθεί να αντιμετωπίσει τους εισβολείς με μη ειδικούς φραγμούς, όπως το δέρμα και οι βλεννογόνοι και στη συνέχεια με όπλα ειδικά σχεδιασμένα για τον καθέναν. Έτσι, οι μη ειδικοί φραγμοί παράγουν ουσίες με έντονη αντιμικροβιακή δράση όπως οι αμυντίνες, που αδιακρίτως σκοτώνουν τους παθογόνους μικροοργανισμούς και η φυσική ανοσία επιτυγχάνεται με τη δράση των φαγοκυττάρων και των φονικών κυττάρων, καθώς και την παραγωγή πρωτεϊνών, όπως οι κυτταροκίνες και η C αντιδρώσα πρωτεΐνη. Προκειμένου τώρα να αναπτυχθεί η ειδική ανοσία, απαιτείται ένα είδος συνομιλίας των διαφορετικών κυτταρικών τύπων του ανοσοποιητικού συστήματος. Μια κατηγορία φαγοκυττάρων της μη ειδικής ανοσίας, τα μακροφάγα, καταπίνουν τον εισβολέα, τον πέπτουν και στη συνέχεια μεταφέρουν τα τμήματά του στην εξωτερική τους επιφάνεια. Η μεταφορά αυτή αποσκοπεί στο να παρουσιαστούν τα χαρακτηριστικά κομμάτια του εισβολέα στα κύτταρα-συστατικά της επίκτητης ανοσίας, στα T-λεμφοκύτταρα. H αναγνώριση των τμημάτων του εισβολέα από τα T-λεμφοκύτταρα μπορεί να οδηγήσει είτε στη μετατροπή των T-λεμφοκυττάρων σε 11

12 κυτταροτοξικά T κύτταρα (τα οποία σκοτώνουν τόσο τον εισβολέα όσο και τα προσβεβλημένα από αυτόν κύτταρα) είτε στη συνομιλία των T- λεμφοκυττάρων με τα B-λεμφοκύτταρα, τα οποία παράγουν ειδικά αντισώματα για την αντιμετώπιση του εισβολέα. Υπάρχει όμως και μια μικρή ομάδα των λεμφοκυττάρων, που αντί αυτών των πολύπλοκων διαδικασιών ενεργοποίησης και επίθεσης στον ξένο εισβολέα, χρειάζονται μόλις μερικά δευτερόλεπτα. Τα κύτταρα αυτά ονομάζονται NK (natural killers δηλαδή φυσικοί φονείς). Η ενεργοποίησή τους πυροδοτεί "ρύθμιση του ανοσοποιητικού" μέσω της παραγωγής φυσικής ιντερφερόνης. Προσφέρει άμεση θωράκιση απέναντι στους εισβολείς επαναφέροντας το όλο σύστημα από κατάσταση "πανικού" σε φυσιολογική. Αυτός είναι ένας από τους λόγους που τα ΝΚ-κύτταρα θεωρούνται σημαντικά για την προστασία του ανθρώπινου σώματος. Τα αυτοάνοσα νοσήματα προκύπτουν από την απώλεια ενός εκ των τεσσάρων χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού συστήματος, της ανοσολογικής ανοχής. Ο κ.μουτσόπουλος Καθηγητής Παθολογίας στην Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών δίνει τον ορισμό και τα κύρια χαρακτηριστικά των συχνών και δυσνόητων ως προς την αιτιοπαθογένεια τους νοσημάτων, σύμφωνα με την σύγχρονη κλασική ιατρική (Μουτσόπουλος 2007).Όταν κάποιος πάσχει από αυτοάνοσο νόσημα, το ανοσοποιητικό του σύστημα λανθασμένα επιτίθεται εναντίον του ίδιου του σώματος του, στοχεύοντας τα κύτταρα, τους ιστούς και τα όργανα του (Πίνακας 1). Το αμυντικό σύστημα στα αυτοάνοσα άτομα δεν είναι δυσλειτουργικό, είναι υπερδραστήριο. Αντιδρά σε οτιδήποτε, δεν μπορεί να ξεχωρίσει τι είναι δικό του και τι είναι ξένο. Άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα χάνουν την κύρια ιδιότητα του αμυντικού συστήματος, την ανοσολογική ανοχή. 12

13 Δηλαδή, ενώ το αμυντικό σύστημα πρέπει να ανέχεται τον εαυτό του στα αυτοάνοσα νοσήματα δεν τον ανέχεται και τον χτυπά. Πίνακας 1: Αυτοάνοσα νοσήματα ΟΡΙΣΜΟΣ Ανοσολογική απόκριση κατά "εαυτού" Αυτοαντισώματα Αυτοδραστικά Τ-κύτταρα - Ιστική βλάβη Μεταφορά νόσου 1.3 ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΝΟΣΟΙ Βαριά μυασθένεια Θυρεοειδίτιδα Hashimoto Ινσουλινοεξαρτώνος διαβήτης Κατά πλάκας σκλήρυνση Πέμφιγα -Ραγοειδίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Σύνδρομο Sjogren Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) Τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορούν να προσβάλλουν κάθε μέρος και όργανο του σώματος, με αποτέλεσμα να αφορούν όλη την ιατρική. Τα αυτοάνοσα νοσήματα αφορούν οποιονδήποτε ιατρό από τον οφθαλμίατρο έως τον δερματολόγο, από τον νευρολόγο ως τον ρευματολόγο και κάθε ιατρό υποειδικότητας της παθολογίας, όπως τον αιματολόγο, τον γαστρεντερολόγο, τον ηπατολόγο, τον καρδιολόγο και τον πνευμονολόγο. Οι Αμερικανοί ιατροί τονίζουν ότι τα νοσήματα αυτά δεν έχουν όρια. Χρειάζονται γιατρούς που αντιμετωπίζουν τον ασθενή «ολιστικά». 13

14 Για παράδειγμα ένα κοινό αυτοάνοσο νόσημα που προσβάλλει το 15% των γυναικών είναι η θυρεοειδίτιδα του Hashimoto. Ξεκινάει ύπουλα στη δεύτερη δεκαετία της ζωής και εκδηλώνεται κλινικά με υπολειτουργία του θυρεοειδούς αδένα κατά την τρίτη ή την τέταρτη δεκαετία της ζωής. Ο ασθενής που έχει συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μπορεί να έχει και θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Πολλές φορές οι οφθαλμίατροι διαγιγνώσκουν κάποια αυτοάνοση προσβολή στον οφθαλμό (όπως για παράδειγμα τη ραγοειδίτιδα ή την επισκληρίτιδα). Τότε πρέπει να γίνει έλεγχος μήπως η εκδήλωση αυτή αποτελεί έκφραση μιας συστηματικής νόσου από τον οφθαλμό, όπως της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της αγγειίτιδας ή των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου. 1.3 ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Σήμερα οι ειδικοί κατανοούν καλύτερα, την παθογένεια των νοσημάτων αυτών. Και γνωρίζουν ότι τέσσερις είναι οι παράμετροι που σε συνδυασμό θέτουν σε κίνηση το αμυντικό σύστημα των ασθενών εναντίον του εαυτού του: το γενετικό υπόστρωμα 2) οι ορμόνες 3) το περιβάλλον και 4) το στρες (Πίνακας 3). 14

15 Πίνακας 3: Αυτοάνοσα νοσήματα - Παθογένεια Ορμονικοί Νευροψυχολογικοί Περιβαλλοντικοί Γενετικοί ΓΟΝΙΔΙΑ Για να εκδηλώσει κάποιος αυτοάνοσο νόσημα, πρέπει να έχει "γενετική προδιάθεση". Συνήθως οι ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα έχουν στην οικογένεια τους και άλλον ή άλλα άτομα με αυτοάνοσο νόσημα. Για την ανίχνευση του γενετικού υποστρώματος των αυτοανόσων νοσημάτων έχουν χρησιμοποιηθεί διαφόρων ειδών μελέτες: 1. Επιδημιολογικές μελέτες μονοζυγωτικών και διζυγωτικών διδύμων και μη διδύμων αδελφών, στις οποίες μελετάται η συχνότητα προσβολής από το υπό εξέταση νόσημα σε δίδυμους ή όχι αδελφούς πασχόντων. 2. Επιδημιολογικές μελέτες ανάλυσης διασύνδεσης (linkage analysis) στις οποίες μελετώνται άτομα που πάσχουν από το νόσημα 15

16 για την ανακάλυψη κοινών γενετικών δεικτών σε ποσοστό μεγαλύτερο από το αναμενόμενο. 3. Επιδημιολογικές πληθυσμιακές μελέτες σε ασθενείς και πάσχοντες (case-control studies). 4. Γενετικές μελέτες σε ασθενείς και πάσχοντες. 5. Μελέτες συγκριτικής σάρωσης ολοκλήρου του γονιδιώματος (whole genome screening) σε πάσχοντες και μη, με τη βοήθεια τεχνικών μοριακής βιολογίας οι οποίες επιτρέπουν την ακριβή ανίχνευση γονιδίων ευπάθειας για ένα νόσημα. 6. Πειραματικές μελέτες με τη χρήση ζωικών μοντέλων ανθρωπίνων νόσων. Το συνολικό συμπέρασμα από τις διάφορες μελέτες είναι ότι τα αυτοάνοσα νοσήματα έχουν σε ποικίλο βαθμό γενετική βάση. Πιο συγκεκριμένα έχουν ανιχνευθεί πολυμορφισμοί διαφόρων γονιδίων οι οποίοι προκαλούν ευπάθεια ή αντίθετα προστατεύουν από ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Πρέπει όμως να τονισθεί ότι οι πολυμορφισμοί αυτοί είναι σχετικά συχνοί και δεν απαντώνται μόνο σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα αλλά και σε υγιείς ΟΡΜΟΝΕΣ Η δεύτερη παράμετρος για την εκδήλωση των νοσημάτων αυτών είναι οι ορμόνες με τυπικό αντιπρόσωπο αυτές του φύλου. Γι' αυτό προσβάλλονται περισσότερο γυναίκες και επιπλέον παρατηρούνται εξάρσεις ή υφέσεις στις περιόδους της εγκυμοσύνης ή της λοχείας. Παράγοντες όπως η ηλικία ενάρξεως και διακοπής της εμμήνου ρύσεως και ο αριθμός κυήσεων δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη συχνότητα των παραπάνω αυτοάνοσων νοσημάτων. 16

17 Έτσι εξετάσθηκε ο ρόλος των εξωγενών ορμονών του φύλου των γυναικών στην εμφάνιση των παραπάνω νοσημάτων. Οι εξωγενείς «θηλυκές» ορμόνες μπορεί να χορηγούνται με τη μορφή θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση ή με τη μορφή αντισυλληπτικών από του στόματος τα οποία είναι συνήθως συνδυασμός οιστρογόνου με προγεστερινοειδές. Η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα αναφέρεται να συσχετίζεται με την εμφάνιση ΣΕΛ, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, αν και μια πρόσφατη καλά σχεδιασμένη μελέτης ασθενών-μαρτύρων (Carolina Lupus Study) δεν κατάφερε να τεκμηριώσει μια παρόμοια συσχέτιση. Όσον αφορά το σκληρόδερμα η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισής του, σε μικρό αλλά στατιστικά σημαντικό βαθμό. Τα αντισυλληπτικά αντίθετα, όπως φαίνεται από το σύνολο των σχετικών μελετών, επιδρούν σε πολύ μικρό βαθμό, πιθανώς και μη σημαντικό, στην εμφάνιση του ΣΕΛ, ενώ η επίδρασή τους στην εμφάνιση σκληροδέρματος είναι μάλλον αμελητέα ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Οι διάφοροι παράγοντες του περιβάλλοντος, είναι η τρίτη παράμετρος που μπορεί να προκαλέσει εκδήλωση των αυτοάνοσων νοσημάτων. Οι πάσχοντες από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο γνωρίζουν, ότι εάν εκτεθούν στον ήλιο είναι δυνατόν να υποστούν έξαρση ή επιδείνωση της νόσου. Μελέτες σήμερα έχουν διευκρινίσει πως η ηλιακή ακτινοβολία είναι δυνατόν να δραστηριοποιήσει τα αυτοάνοσα νοσήματα. Το κυριότερο επιδημιολογικό εργαλείο για την αποκάλυψη της συσχέτισης περιβαλλοντικών παραγόντων και αυτοανόσων νοσημάτων είναι οι πληθυσμιακές μελέτες ασθενών-μαρτύρων ενώ σημαντική βοήθεια προσφέρουν και οι μελέτες κοορτής, 17

18 (το σύνολο των ατόμων που χαρακτηρίζονται από ένα κοινό συμβάν στην διάρκεια της ίδιας περιόδου). Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που έχουν μελετηθεί περισσότερο σαν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτοανόσων νοσημάτων είναι το κάπνισμα, η εξωγενής χορήγηση ορμονών, διάφορα φάρμακα, οι βαφές μαλλιών, η υπεριώδης ακτινοβολία και η επαγγελματική έκθεση σε σκόνη αλάτων πυριτίου, οργανικούς διαλύτες και παρασιτοκτόνα. Το κάπνισμα έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ενώ όσον αφορά τη συσχέτισή του με την εμφάνιση ΣΕΛ τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών είναι αντικρουόμενα. Οι διαφορές μπορεί να οφείλονται σε διαφορές στο βαθμό έκθεσης αλλά και σε διαφορές των τσιγάρων όσον αφορά τη σύσταση ή και την ύπαρξη φίλτρων, τα λιπάσματα και τα παρασιτοκτόνα που χρησιμοποιήθηκαν στην καλλιέργεια του καπνού, ή ακόμα και τη σύσταση του χαρτιού. Αντίστοιχα αντικρουόμενα αποτελέσματα υπάρχουν και όσον αφορά τις βαφές των μαλλιών. Ενώ παλιότερες μελέτες είχαν δείξει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης τους και της ανάπτυξης αυτοανόσων νοσημάτων του συνδετικού ιστού, νεώτερες μελέτες απέτυχαν να τεκμηριώσουν τη συσχέτιση αυτή, τουλάχιστον όσον αφορά το ΣΕΛ. Και εδώ η ετερογένεια ως προς τη χημική σύσταση των βαφών μπορεί να εξηγεί τις διαφορές μεταξύ των μελετών. Το κρυσταλλικό πυρίτιο (SiO2) είναι το αφθονότερο μεταλλικό στοιχείο στο φλοιό της γης. Πολλοί εργαζόμενοι σε ορυχεία, μεταλλεία, έργα οδοποιίας, κατασκευές κτιρίων, παραγωγή γυαλιού και κεραμικών εκτίθενται σε μεγάλες ποσότητες πυριτίου. Η έκθεση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε σιλίκωση, μια προοδευτικά επιδεινούμενη και τελικά θανατηφόρο μορφή πνευμονικής ίνωσης. 18

19 Όμως το κρυσταλλικό πυρίτιο φαίνεται ότι συσχετίζεται και με την εμφάνιση άλλων αυτοανόσων νοσημάτων. Ικανός αριθμός μελετών έχουν τεκμηριώσει ότι η επαγγελματική έκθεση σε πυρίτιο αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΕΛ κατά >10 φορές, ANCA(+) αγγειίτιδας κατά 4 φορές και σκληροδέρματος και ρευματοειδούς αρθρίτιδας κατά 3 φορές. Η σιλικόνη είναι μια οικογένεια συνθετικών πολυμερών που αποτελούνται από ένα σκελετό οξειδίου του πυριτίου με πλευρικές αλυσίδες οργανικών ενώσεων. Μετά από αναφορές περιπτώσεων για εμφάνιση σκληροδέρματος σε γυναίκες που έφεραν προθέματα γέλης σιλικόνης στο μαστό έγιναν επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες όμως απέτυχαν να τεκμηριώσουν κάποια συσχέτιση μεταξύ προθεμάτων γέλης σιλικόνη στο μαστό και εμφάνισης σκληροδέρματος. Οι οργανικοί διαλύτες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση σκληροδέρματος, κυρίως μετά από αναφορές περιπτώσεων στις οποίες έκθεση σε βινυλοχλωρίδιο συνδεόταν με την εμφάνιση ενός συνδρόμου τύπου σκληροδέρματος. Οι επιδημιολογικές μελέτες που ακολούθησαν έδειξαν ότι πραγματικά υπάρχει ένας σχετικός κίνδυνος 2 με 3 εμφάνισης σκληροδέρματος μετά από μακροχρόνια έκθεση σε οργανικούς διαλύτες γενικά. Μια αντίστοιχη συσχέτιση έχει αναφερθεί και για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και για αδιαφοροποίητα νοσήματα του συνδετικού ιστού, αλλά ο αριθμός των σχετικών μελετών είναι μικρός. Επίσης σημειώνεται ότι έχει αναφερθεί μια ασθενής συσχέτιση μεταξύ επαγγελματικής έκθεσης σε παρασιτοκτόνα και εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Από τα κλασσικότερα παραδείγματα πρόκλησης αυτοάνοσου νοσήματος από εξωγενείς παράγοντες είναι το σύνδρομο του τοξικού ελαίου που περιγράφθηκε στην Ισπανία το

20 Στην περίπτωση αυτή η κατανάλωση μαγειρικού ελαίου νοθευμένου με παράγωγα ανιλίνης οδήγησε στην εκδήλωση ενός συνδρόμου τύπου ηωσινοφιλικής περιτονίτιδας (σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας), με παράλληλη εμφάνιση αυτοαντισωμάτων. Αντίστοιχο σύνδρομο εμφανίζεται σε άτομα που χρησιμοποιούν συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν L-τρυπτοφάνη. Η υπεριώδης ακτινοβολία και το όζον με βάση πειραματικά δεδομένα φαίνεται ότι έχουν ανοσοτροποποιητική δράση. Ο ρόλος του όζοντος στην παθογένεση των αυτοάνοσων νοσημάτων έχει υποτεθεί με βάση πειραματικά δεδομένα αλλά δεν έχει εξετασθεί επιδημιολογικά. Η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία με βάση μελέτες παρατήρησης (observational studies) έχει ενοχοποιηθεί για την πυροδότηση εξάρσεων ΣΕΛ και δερματομυοσίτιδας και όχι για την εμφάνιση της νόσου. Είναι πιθανό ότι διαφορετικά μήκη κύματος εντός του υπεριώδους φάσματος έχουν διαφορετική επίδραση σε κάθε αυτοάνοσο νόσημα. Συνοψίζοντας θα πρέπει να τονισθεί ότι τα δεδομένα για το ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην πρόκληση αυτοάνοσων νοσημάτων υπάρχουν αλλά δεν φαίνονται ιδιαίτερα ισχυρά. Κατά την ερμηνεία όμως των δεδομένων αυτών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη δυσκολία όμως της εκτίμηση και της ποσοτικοποίηση της έκθεσης στους διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Λοιμώξεις και εμβολιασμοί Μεταξύ των υποψηφίων παραγόντων πρόκλησης αυτοάνοσων νοσημάτων έχουν προβληθεί οι λοιμώξεις αλλά και οι εμβολιασμοί. Όσον αφορά τις λοιμώξεις, αν και υπάρχει μεγάλος όγκος δεδομένων που υποστηρίζουν τη συμμετοχή των λοιμώξεων στην παθογένεση των αυτοανόσων 20

21 νοσημάτων, αιτιολογική συσχέτιση με λοιμώδεις παράγοντες έχει αποδειχθεί σε λίγα αυτοάνοσα νοσήματα. Έτσι με βάση κλινικά δεδομένα έχει τεκμηριωθεί η αιτιολογική σχέση του αιμολυτικού στρεπτόκοκκου ομάδας Α και του ρευματικού πυρετού, του Campylobacter jejuni και του συνδρόμου Guillain-Barré, των διαφόρων εντεροβακτηριοειδών και της αντιδραστικής αρθρίτιδας, του ιού της ηπατίτιδας Β με την οζώδη πολυαρτηρίτιδα και του ιού της ηπατίτιδας C με την κρυοσφαιριναιμία. Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, αν και υπήρχαν δεδομένα από άλλες μορφές αρθρίτιδας όπου οι λοιμώδεις παράγοντες έπαιζαν σημαντικό ρόλο, όλες οι προσπάθειες ανεύρεσης ενός λοιμώδους αιτίου με τη χρήση ακόμα και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου ή τεχνικών μοριακής βιολογίας, απέτυχαν. Η έκθεση σε εντεροιούς κατά την ενδομήτρια ζωή ή την παιδική ηλικία έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση σακχαρώδους διαβήτη τύπου Ι. Η πιθανότητα αυτή υποστηρίζεται και από μακροπρόθεσμες μελέτες παιδιών με συγγενή ερυθρά αλλά από την άλλη πλευρά υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν έλλειψη συσχέτισης. Η σύγχυση επιτείνεται από ενδείξεις από ζωικά μοντέλα σακχαρώδους διαβήτη ότι έκθεση σε ορισμένους άλλους ιούς (π.χ. στον ιό της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας) σε πρώιμη ηλικία προστατεύει από την εμφάνιση διαβήτη. Η αβεβαιότητα για τον αιτιολογικό ρόλο των λοιμώξεων στην εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων γενικότερα επιτείνεται από μια πρόσφατη υπόθεση σύμφωνα με την οποία οι λοιμώξεις μπορεί και να προστατεύουν από τα αυτοάνοσα νοσήματα. Η υπόθεση αυτή βασίζεται στις παρακάτω ενδείξεις: οι λοιμώξεις μπορούν να δράσουν ανοσοκαταταλτικά, η μειωμένη επίπτωση λοιμώξεων είναι ένας πιθανός λόγος για την αυξημένη επίπτωση αυτοάνοσων νοσημάτων 21

22 στις αναπτυγμένες χώρες και τέλος ορισμένα πειραματικά δεδομένα σύμφωνα με τα οποία η έκθεση σε μυκοβακτηρίδια προλαμβάνει την εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη σε πειραματόζωα (Non-obese diabetic mice). Η υπόθεση αυτή βέβαια για να γίνει αποδεκτή πρέπει να υποστηριχθεί από μεγαλύτερο όγκο δεδομένων και κυρίως επιδημιολογικών. Όπως και στην περίπτωση των λοιμώξεων οι εμβολιασμοί έχουν θεωρηθεί τόσο παράγοντες κινδύνου όσο και παράγοντες προστασίας από τα αυτοάνοσα νοσήματα. Ωστόσο και οι δύο αυτές υποθέσεις στηρίζονται σε θεωρητικά ή στην καλύτερη περίπτωση σε δεδομένα από πειραματικά μοντέλα. Σε κάποιες περιπτώσεις έχει τεκμηριωθεί η συσχέτιση εμβολιασμού και αυτοάνοσου νοσήματος όπως στην περίπτωση του συνδρόμου Guillain- Barré μετά από εμβολιασμό κατά μιας μορφή γρίπης των χοίρων η οποία έγινε σε μια περιοχή των ΗΠΑ το Μια άλλη περίπτωση συσχέτισης είναι αυτή του εμβολιασμού με το τριπλό εμβόλιο ιλαράς-ερυθράς-παρωτίτιδας (MMR) και της εμφάνισης ιδιοπαθούς θρομβοπενίας. Επίσης πρέπει να αναφερθεί η περίπτωση του εμβολιασμού κατά της ηπατίτιδας Β και της εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας η οποία πρωτοαναφέρθηκε στη Γαλλία ΕΝΤΑΣΗ Τέλος αναφέρεται το στρες. Σήμερα γνωρίζουμε ότι η ψυχική μας σφαίρα, το νευρικό μας σύστημα και το ανοσολογικό μας σύστημα 'μιλάνε' το ένα με το άλλο και το ένα επηρεάζει το άλλο. Έτσι λοιπόν ύστερα από ένα στρεσογόνο γεγονός μπορεί να παρατηρηθεί η επαγωγή ή η έξαρση αυτών των νοσημάτων. 22

23 Γνωρίζουμε επίσης ότι το ψυχικό στρες αποδιοργανώνει το ανοσολογικό σύστημα, έτσι αυτό αδόκιμα παράγει φλεγμονώδη πεπτίδια δηλαδή κυτταροκίνες που αυτά 'επικοινωνούν' με τον εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος με τη σειρά του ανταπαντά στο ανοσολογικό σύστημα και το κάνει να υπερδραστηριοποιείται. Παραδείγματα αυτών είναι η σημαντική έξαρση που παρουσιάζεται στα νοσήματα αυτά μετά από stress και η συνύπαρξη τους με νοσήματα της ψυχικής σφαίρας. 1.4.ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ Όσον αφορά τους τρεις πρώτους παράγοντες πυροδότησης της αυτοανοσίας και κυρίως τους περιβαλλοντολογικούς παράγοντες(ιοί κ.τ.λ.) η έρευνα επί σειρά ετών προσπαθεί να τους εξηγήσει σε ικανοποιητικό βαθμό και η θεραπεία να τους προλάβει ή να τους αποφύγει. Έτσι θέλοντας κάποιος να σκεφτεί τι αποδείξεις υπάρχουν για την αιτιολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων φρόνιμο θα ήταν να καθορίζει στο μυαλό του τρεις τρόπους αποδείξεων :(Rose NR-1997,Davidson A,2001). 1)Άμεση απόδειξη 2) Έμμεση απόδειξη 3) Απόδειξη επί του αποτελέσματος. Αυτά είναι τα όπλα της επιστήμης στην κατανόηση της παθογένειας των αυτοάνοσων νοσημάτων. 1)Η άμεση απόδειξη της αιτιολογίας υπαινίσσεται ότι μια αυτοάνοση απάντηση μπορεί να παράγει την ασθένεια. Αυτό προυποθέτει μεταφορά του αυτοαντισώματος από τον ασθενή στον υγιή φορέα,άνθρωπο ή ζώο. Πράγματι έχουν περιγραφεί μερικά παραδείγματα,όπως για παράδειγμα η μεταφορά του αυτοάνοσου 23

24 νοσήματος πέμφιγγα, από ασθενή σε ποντίκι μέσω ένεσης ορού από τον πρώτο στο δεύτερο. Δεύτερο τέτοιο παράδειγμα είναι η από άνθρωπο σε άνθρωπο μεταφορά μέσω πλακούντα. Έχει περιγραφεί μεταφορά αυτοαντισωμάτων από πάσχουσες κυοφορούσες μητέρες, στο κύημα στη Ν.Graves,και στη μυασθένεια( Burman KD-1985,Rose NR- 1996) Οι παραπάνω είναι περιπτώσεις όπου το παθογόνο αποτέλεσμα του αυτοαντισώματος μπορεί να αναπαραχθεί in vitro. Το μεγάλο κενό σε αυτές τις μελέτες είναι η έλλειψη μεθόδου εργαστηριακής απόδειξης του άμεσου αποτελέσματος των Τ λεμφοκυττάρων. Έτσι το πεδίο της έρευνας σε αυτό τον τομέα στερείται μοντέλου ικανού για πειράματα, τουλάχιστον σε ευρύ επίπεδο με δυνατότητα επαναληψημότητας. 2) Η έμμεση απόδειξη της αιτιολογίας των δύσκολων αυτών νοσημάτων,χρειάζεται και χρησιμοποιεί ζωικά μοντέλα, τα οποία :1) είτε τα εμβολιάζει με το αντιγόνο και παράγει παρακολουθεί την αντίδρασηασθένεια, 2)είτε προκαλεί ασθένεια παρεμβαίνοντας αδρανοποιώντας το αυτοάνοσο αμυντικό σύστημα,3) ή τέλος παρατηρεί και ερευνά νοσούντες ζωικούς πληθυσμούς. Στην πρώτη περίπτωση, αυτή του εμβολιασμού, σπάνια η φτιαχτή νόσος προσομοιάζει την ανθρώπινη, καθώς ο ανθρώπινος οργανισμός είναι πολύ πιο πολύπλοκος. Χαρακτηριστικό είναι το παράδειγμα, της χρόνιας θυρεοειδίτιδας που επιτυγχάνεται στα ποντίκια μετά από ένεση θυρεοσφαιρίνης, που πλησιάζει την αντίστοιχη ανθρώπινη διαταραχή. Τελικά αυτά τα μοντέλα είναι χρήσιμα για την παθογένεια αλλά όχι για την αιτιολογία της εκάστοτε νόσου. Στην δεύτερη τώρα περίπτωση, της εξωτερικής δικής μας παρέμβασης 24

25 στο ανοσοποιητικό σύστημα των ζώων, καταστρέφονται ουσίες(π.χ. κυτοκίνες )που συμμετέχουν ενεργά στο μονοπάτι της ανοσιακής αντίδρασης. Αποτέλεσμα είναι η παραγωγή αυτοαντισωμάτων και κατ επέκταση η νόσος(horak-1995). Αυτά τα πειράματα μας δείχνουν το πόσο σημαντική είναι η ανοσολογική (και όχι μόνο )ομοιόσταση στην αποφυγή μιας ασθένειας. Τέλος υπάρχει και η φυσική παρακολούθηση νοσούντων ζώων. Για παράδειγμα ο ερυθυματώδης λύκος,μια πολυοργανική αυτοάνοση νόσος του ανθρώπου βρίσκει πολλά κοινά,σε κλινικό αλλά και σε γονιδιακό επίπεδο με τουλάχιστον τρεις αυτοάνοσες νόσους υβριδικών ποντικιών. Το ίδιο συμβαίνει και με τον διαβήτη τύπου 1.Αυτά τα πειράματα έχουν δώσει θεραπευτικές λύσεις προτάσεις,όπως για παράδειγμα η ενδορινική χρήση της ινσουλίνης,που βρίσκεται σε πειραματικό επίπεδο. Όσον αφορά τώρα το τρίτο εργαλείο της ιατρικής στην αναζήτηση της αιτιοπαθογένειας των αυτοάνοσων νοσημάτων δηλαδή την επί του αποτελέσματος απόδειξη, εδώ ξεκινάμε από το τέλος, από ότι δηλαδή βλέπουμε. Πιο συγκεκριμένα βάζουμε ως αρχή την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων και θεωρούμε ότι αυτά είναι η αιτία, ή παρατηρούμε ότι ένας οργανισμός έχει τάση να παρουσιάζει αυτοάνοσα ή μια οικογένεια επίσης. Άρα υπάρχει η αυτοανοσία από πάντα είναι η αιτία. Τέλος και το θεραπευτικό κριτήριο δηλαδή η ύφεση του νοσήματος με ανοσοκατασταλτικά είναι υποστηρικτής αυτής της επί του αποτελέσματος απόδειξης, που σίγουρα δεν παράγει καινούργια γνώση. Παλαιότερα όλο το βάρος των μελετών είχε πέσει πάνω στη φλεγμονή, και αυτό γιατί πολλές από τις ουσίες που παράγονται κατά την ανοσιακή 25

26 απάντηση είναι ίδιες με αυτές τις φλεγμονής και επομένως γνωστές στην ιατρική κοινότητα από τις κοινές μικροβιακές λοιμώξεις. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας η ερευνητική ομάδα του Εργαστηρίου Παθολογικής Φυσιολογίας πραγματοποίησε μια σειρά από πειράματα από τα οποία ενοχοποιούνται ιοί καθώς αυτοί βρέθηκαν στα επιθηλιακά κύτταρα ιστών οργάνων προσβεβλημένων από αυτοάνοση επιθηλίτιδα. Την υπόθεση που προτείνεται από την ελληνική ερευνητική ομάδα εξηγεί ο κ. Μουτσόπουλος: «Πιστεύουμε ότι σε άτομα με γενετική προδιάθεση ο ιός παραμένει αρχικώς αδρανής μετά τη μόλυνση των κυττάρων. Μετά όμως από έντονο στρες ή πιθανόν κάποιο ορμονικό ερέθισμα ο ιός δραστηριοποιείται και ενεργοποιεί το επιθηλιακό κύτταρο. Αυτό αρχίζει να συμπεριφέρεται σαν αντιγονο-παρουσιαστικό κύτταρο, πράγμα το οποίο πυροδοτεί τη νόσο».αξίζει ωστόσο να τονιστεί ότι η εργασία των ερευνητών της Ιατρικής Σχολής ενέχει μια πτυχή γενικότερου ενδιαφέροντος, καθώς κατέδειξε ότι στη μελέτη των αυτοάνοσων νοσημάτων οι επιστήμονες θα πρέπει να επαναπροσδιορίσουν τους στόχους τους, ενώ όπως είπαμε και νωρίτερα ως σήμερα η τάση ήταν να μελετάται η φλεγμονή. Όποια και να είναι η μεθοδολογία της έρευνας, το σίγουρο είναι ότι η ανάπτυξη ενός αυτοάνοσου νοσήματος εξαρτάται από την έλλειψη ισορροπίας μεταξύ παθογόνων σημείων που παράγονται από τα Τ και τα Β λεμφοκύτταρα και των ρυθμιστικών παραγόντων που κανονικά θα έπρεπε να ελέγχουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Τι πυροδοτεί την ανισορροπία ή την εκδήλωση της; Και συγκεκριμένα μας ενδιαφέρει πως το κάνει αυτό το στρες; Ίσως εάν είχαμε απαντήσεις σε αυτά, τα αποτελέσματα της θεραπείας των αυτοάνοσων να μην ήταν τόσο αποθαρρυντικά. 26

27 1.5 ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ Η επιδημιολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων δεν έχει μελετηθεί συνολικά, εφόσον όπως αναφέρθηκε πρόκειται για εξαιρετικά ετερογενή ομάδα νοσημάτων. Οι μελέτες αφορούν συγκεκριμένα αυτοάνοσα νοσήματα π.χ. σακχαρώδης διαβήτης. Η πληρέστερη μελέτη για την επιδημιολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων έγινε από τους(jacobson και συν.-1996) στις ΗΠΑ, οι οποίοι με βάση την κριτική αξιολόγηση και τη σύνθεση των βιβλιογραφικών δεδομένων υπολόγισαν τον επιπολασμό και την επίπτωση για 24 επιλεγμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Ο επιπολασμός για κάθε νόσημα ξεχωριστά, κυμαινόταν από κάτω των 5 ανά πληθυσμού (χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, κοκκιωμάτωση Wegener) μέχρι πάνω από 500 ανά πληθυσμού (ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος Graves, θυρεοειδίτιδα). Η επίπτωση αντίστοιχα κυμαινόταν από λιγότερο από 1 περίπτωση ανά πληθυσμού ανά έτος (χρόνια ενεργός ηπατίτιδα), μέχρι πάνω από 500 ανά πληθυσμού (ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος Graves, θυρεοειδίτιδα). Ο συνολικός επιπολασμός (το άθροισμα όλων των νοσημάτων) ήταν περίπου 3% ενώ η συνολική επίπτωση ήταν περίπου 90 περιπτώσεις ανά πληθυσμού ανά έτος. Με βάση τον πληθυσμό των ΗΠΑ υπολογίσθηκε ότι πάνω από άτομα στις ΗΠΑ έπασχαν από κάποιο αυτοάνοσο νόσημα την εποχή της μελέτης (1996). Πάνω από 90% περίπου των ατόμων αυτών πάσχουν από νόσο του Graves/υπερθυρεοειδισμό, σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, ρευματοειδή αρθρίτιδα και κακοήθη αναιμία, ενώ οι υπόλοιποι (<10%) πάσχουν από τα υπόλοιπα νοσήματα με συχνότερα τη σπειραματονεφρίτιδα, τη σκλήρυνση κατά πλάκας και το συστηματικό ερυθυματώδη λύκο. 27

28 Υπολογίσθηκε επίσης ότι κάθε έτος άτομα εκδηλώνουν αυτοάνοσο νόσημα. Οι υπολογισμοί αυτοί υποεκτιμούν το πρόβλημα επειδή η έρευνα δεν περιλάμβανε ορισμένα σχετικά συχνά αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. ψωρίαση, κοιλιοκάκη, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο). Τα αυτοάνοσα νοσήματα όπως αναφέρθηκε σε μεγάλο ποσοστό προσβάλλουν άτομα παραγωγικής ηλικίας. Για τα περισσότερα από αυτά η μέση ή διάμεση ηλικία έναρξης της νόσου είναι <50 ετών. Π.χ. σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, σκλήρυνση κατά πλάκας, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, νόσος του Graves. Υπάρχουν βέβαια και νοσήματα με μέση ηλικία έναρξης >50 ετών όπως η θυρεοειδίτιδα, το σύνδρομο Sjogren, η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι χρόνια συνήθως νοσήματα και συνεισφέρουν στη νοσηρότητα και τη θνητότητα δυσανάλογα προς τη συχνότητά τους. Σε μελέτη πάλι στις ΗΠΑ βρέθηκε, ότι αν και τα αυτοάνοσα νοσήματα δεν ήταν μέσα στις 10 συχνότερες αιτίες θανάτου με βάση τα επίσημα στοιχεία, η συχνότητα θανάτων από αυτοάνοσα νοσήματα σε γυναίκες κάτω των 65 ετών ήταν μεγαλύτερη της 10 ης ετίας θανάτου των επισήμων στατιστικών θνητότητας. Το γεγονός αυτό οφειλόταν στον τρόπο συλλογής των δεδομένων των αιτιών θανάτου. Στον ελληνικό χώρο δεν υπάρχει ανάλογη συγκεντρωτική μελέτη για την επιδημιολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων. Το Ελληνικό Ίδρυμα Ρευματολογικών Ερευνών εκπόνησε μια επιδημιολογική μελέτη του επιπολασμού των ρευματικών νοσημάτων στην Ελλάδα από την οποία προκύπτει ότι ο επιπολασμός της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι 0,67%, του συνδρόμου Sjogren 0,15% ενώ του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου 0,05%. 28

29 Αποτελεσματικότητα των δοκιμασιών διαλογής και των προγραμμάτων πρόληψης Οι δοκιμασίες διαλογής (γενετικές και έλεγχος με αυτοαντισώματα) μέχρι στιγμής δεν μπορούν να εφαρμοστούν στο γενικό πληθυσμό εξαιτίας της χαμηλής τους απόδοσης. Εξαίρεση φαίνεται να αποτελεί ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι στον οποίο έχει συντελεστεί μεγάλη πρόοδος στην προκλινική διάγνωση με συνδυασμό ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων και γενετικής τυποποίησης. Ακόμα όμως και στην περίπτωση της προκλινικής διάγνωσης προς το παρόν δεν διαθέτουμε τη δυνατότητα να αναστείλουμε την εξέλιξη των αυτοανόσων νοσημάτων, αν και εδώ και πάλι ο διαβήτης αποτελεί την εξαίρεση μια και ήδη εκτελούνται μελέτες με ανοσοτροποποιητικές θεραπείες σε άτομα που εμφανίζουν τα σχετικά αυτοαντισώματα αλλά δεν νοσούν (Μ. Σαμάρκος, Π.Γ. Βλαχογιαννόπουλος) 1.6 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Καταρχάς να εξηγήσουμε ότι θεραπεία με την έννοια της ίασης δεν υπάρχει. Το καλύτερο που μπορεί να επιτευχθεί είναι μεγάλα διαστήματα υφέσεων πριν από τις εξάρσεις και η σχεδόν δια βίου φαρμακευτική αγωγή. Έτσι οι μέθοδοι αντιμετώπισης των αυτοάνοσων είναι: 1.Αντικατάσταση της υπολειμματικής ή απούσας λειτουργίας του πάσχοντας οργάνου. Αυτό αφορά κυρίως ενδοκρινείς αδένες που έχουν προσβληθεί από αυτοάνοση νόσο. 'Έτσι, στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, όπου καταστρέφονται τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη, χορηγείται η ινσουλίνη που λείπει, στην αυτοάνοση Θυρεοειδίτιδα όταν υπολειτουργεί ο θυρεοειδής αδένας χορηγείται η θυροξίνη (η ορμόνη του Θυρεοειδούς), 29

30 και στη νόσο του Addison, όπου υπολειτουργούν τα επινεφρίδια, χορηγούνται οι ορμόνες των επινεφριδίων, δηλαδή κορτικοστεροειδή και αλατοκορτικοειδή. Τα παραπάνω δίνονται δια βίου. 2.Ενώ τα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα αντιμετωπίζονται επιπλέον με τη χορήγηση ενός ή περισσοτέρων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Ο γιατρός αφού εκτιμήσει το είδος και τη βαρύτητα της νόσου θα αποφασίσει το κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα. Στόχος του είναι αφ' ενός να καταστείλει τη λανθασμένη υπερδιέγερση του ανοσολογικού συστήματος (πού χαρακτηρίζει όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα) και έτσι να θέσει το νόσημα σε ύφεση και αφ' ετέρου να διατηρήσει όσο το δυνατόν ανέπαφη τη φυσιολογική λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος πού είναι η άμυνα κατά των λοιμώξεων. Για τη θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων, σήμερα χρησιμοποιούνται μία σειρά από φάρμακα: 1.Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Τέτοια φάρμακα είναι η ασπιρίνη, η ναπροξένη, η δικλοφενάκη, η ινδομεθακίνη και άλλα. 2.Τα βραδέως δρώντα φάρμακα, που η δράση τους αρχίζει συνήθως μετά από τρεις μήνες θεραπείας. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα ανθελονοσιακά, τα άλατα χρυσού, η Δ-πενικιλλαμίνη και η σουλφασαλαζίνη. 3.Τα ανοσοκατασταλτικά, που καταστέλλουν το ανοσολογικό σύστημα. Τέτοια φάρμακα είναι τα κορτικοστεροειδή (πχ. κορτιζόνη, πρεδνιζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη), η μεθοτρεξάτη, η κυκλοσπορίνη Α, η κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη, η χλωραμβουκίλη και άλλα. Τα φάρμακα αυτά μπορεί να χρησιμοποιούνται από μόνα τους αλλά και σε συνδυασμό, όπως για παράδειγμα μεθοτρεξάτη μαζί με κυκλοσπορίνη-α και κορτικοστεροειδή. 30

31 4.Βιολογικοί παράγοντες, δηλαδή ουσίες του οργανισμού που ή λαμβάνονται αυτούσιες ή συντίθενται με μοριακή γενετική και οι οποίες τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση. 5.Σε θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, κρυοσφαιριναιμία, αγγειίτιδες, αυτοάνοσες πολυνευροπάθειες, βαρεία μυασθένεια, μπορούμε να αφαιρέσουμε παθολογικά αντισώματα από τον ορό των ασθενών με αυτοάνοση νόσο. Η μέθοδος αυτή λέγεται πλασμαφαίρεση. Επειδή όμως έτσι επιτυγχάνουμε παροδική μόνο πτώση των επιπέδων των παθολογικών αντισωμάτων στον ορό, η πλασμαφαίρεση γίνεται με συγχορήγηση ενός ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου της κυκλοφωσφαμίδης ενδοφλεβίως.(μουτσοπουλος 2006). 31

32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΨΥΧΟΝΕΥΡΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Οι δύο αυτές λέξεις λοιπόν είναι γνωστό ότι συνδέονται, ακόμα και μόνο εάν σταθεί κανείς σε στατιστικά στοιχεία, καθώς πάνω από το 80% των ασθενών που πάσχουν από αυτοάνοσο νόσημα αναφέρουν, ασυνήθιστο συμβάν με ψυχολογικές προεκτάσεις πριν την πρωτοδιάγνωση της ασθένειας( Χρούσος Γ -1992)και (Glaser, R -1994). Το 1964 ο George F. Solomon, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια και οι συνεργάτες του, πρώτοι μίλησαν για τον όρο "ψυχοανοσολογία" και κατέθεσαν τις ιδέες τους σε σύγγραμμα με τίτλο:"emotions, immunity, and disease: a speculative theoretical integration." To 1975 οι Robert Ader και Nicholas Cohen από το πανεπιστήμιο του Rochester, αναβάθμισαν τον όρο με την δημοσίευση τους για την ανοσολογία και εισήγαγαν τον όρο "ψυχονευροανοσολογία."ψυχονευροανοσολογία είναι η επιστήμη που ασχολείται με την αλληλεπίδραση μεταξύ των ψυχολογικών διαδικασιών και την απάντηση του νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόκειται για μία προσέγγιση δια επιστημονική, που χρήζει την συνεργασία των παρακάτω επιστημών: ψυχολογία, ανοσολογία,φυσιολογία,νευρολογία,φαρμακολογία, μοριακή βιολογία,λοιμωξιολογία, ενδοκρινολογία, ρευματολογία, ψυχιατρική και ιατρική της συμπεριφοράς. Κύρια ενασχόληση της είναι, η αλληλεπίδραση μεταξύ νευρικού και ανοσοποιητικού συστήματος στις γνωστικές διαδικασίες και στην υγεία. Η ψυχονευροανοσολογία μελετά μεταξύ άλλων, τις λειτουργικές φυσιολογικές διεργασίες του ανοσοποιητικού σε καταστάσεις υγείας και ασθένειας, καθώς και διαταραχές του ανοσοποιητικού, όπως ανοσοανεπάρκειες, υπερευαισθησίες-υπεραπαντήσεις κ.α. 32

33 Συχνά δε αναφέρεται ως ψυχοενδοκρινονευροανοσολογία. Το 1985, έρευνα από τον φαρμακολόγο Candace Pert, ανέδειξε ότι ειδικοί υποδοχείς για κοινά νευροπεπτίδια βρίσκονται στην επιφάνεια και των κυττάρων του εγκεφάλου, αλλά και του ανοσοποιητικού. Αυτό και μόνο δείχνει μια απευθείας δράση των νευροδιαβιβαστών στο ανοσοποιητικό και έμμεσα αποδεικνύει την ισχυρή σχέση μεταξύ ανοσοποιητικού και εγκεφαλικών διεργασιών συναισθημάτων. Δείχνοντας ότι το ανοσοποιητικό και το ενδοκρινικό σύστημα παίρνουν εντολές όχι μόνο από τον εγκέφαλο αλλά και από το υπόλοιπο κεντρικό νευρικό σύστημα. 2.1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ Είναι δύσκολο να προσδιορίσουμε το στρες με ακρίβεια. Δεν είναι μόνο το συναίσθημα ότι βρισκόμαστε υπό πίεση γιατί αυτό δεν είναι πάντα στρεσογόνο αλλά κάποιο είδος αποτυχημένου συνδυασμού ανάμεσα σε αυτό που περιμένει το σώμα και ο εγκέφαλος και σε προκλήσεις που βιώνουμε ή νιώθουμε. Άλλοι στρεσογόνοι παράγοντες είναι οργανικοί, π.χ. μία οξεία ασθένεια ή ένα σπασμένο πόδι μετά από αυτοκινητιστικό ατύχημα. Οι περισσότεροι στρεσογόνοι παράγοντες είναι μικτοί. Το στρες γίνεται αντιληπτό από τον εγκέφαλο και η αντίδραση μας καθορίζεται από αυτόν. Η γνωσιακή εκτίμηση κάποιας κατάστασης στον εγκέφαλο αλληλεπιδρά με οργανικά σήματα στην αιματική ροή, όπως με ορμόνες, θρεπτικές ουσίες, μόρια φλεγμονής και με πληροφορίες από περιφερικά νεύρα που εποπτεύουν όργανα και αισθήσεις ζωτικής σημασίας. Ο εγκέφαλος τα συνδυάζει όλα για να παράγει μία σειρά συγκεκριμένων και κλιμακούμενων απαντήσεων. Η γνώση μας έχει προκύψει από τη νευροενδοκρινολογία. 33

34 Οι ορμόνες που κυκλοφορούν στο αίμα, ελέγχονται από τον εγκέφαλο, για να βοηθήσουν τον οργανισμό να αντιμετωπίσει το στρες. Για να κατανοήσουμε πως λειτουργεί ο ανθρώπινος οργανισμός, στο στρες φρόνιμο θα ήταν όσο μας επιτρέπεται στα πλαίσια αυτού του συγγράμματος, να περιγράψουμε τις βασικές εμπλεκόμενες ανατομικές δομές. Άρα θα περιγράψουμε αδρά το κεντρικό νευρικό σύστημα, και το ενδοκρινικό,που επικοινωνούν με το ανοσοποιητικό ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Λειτουργικά, τρία στρώματα μπορούν να διακριθούν στη δομή του εγκεφάλου, που συμμετέχουν στη βασική ανθρώπινη συμπεριφορά (σχημα1). Το βαθύτερο στρώμα - στέλεχος εγκεφάλου - είναι γενικά αρμόδιο για τις αυτόνομες και για την επιβίωση διαδικασίες όπως ο καρδιακός ρυθμός, η αναπνοή, η αρτηριακή πίεση, η διαδικασία της πέψης καθώς και για την εγρήγορση. Το στέλεχος του εγκεφάλου περιλαμβάνει μερικές επιμέρους βασικές υποδομές: τον προμήκη μυελό, τη γέφυρα και τον θάλαμο. Το στέλεχος του εγκεφάλου περιβάλλεται από ένα δεύτερο στρώμα το μεταιχμιακό σύστημα - υπεύθυνο για την υποκίνηση, τα συναισθήματα και τη μνήμη. Το μεταιχμιακό σύστημα περιλαμβάνει τον ιππόκαμπο, τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες και τον υποθάλαμο. Το τρίτο στρώμα - εγκέφαλος - είναι λειτουργικά αρμόδιο για την ολοκλήρωση των πληροφοριών, το συντονισμό της κίνησης, της αναλυτικής και αφαιρετικής σκέψης. Τα βασικά στοιχεία του εγκεφάλου είναι ο εγκεφαλικός φλοιός και το μεσολόβιο. Ο μετωπιαίος λοβός είναι το πρόσθιο τμήμα του εγκεφάλου που συμμετέχει στον προγραμματισμό, την οργάνωση, την επίλυση 34

35 προβλήματος, την εκλεκτική προσοχή, την προσωπικότητα και σε μια ποικιλία ανώτερων γνωστικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς και των συναισθημάτων. Το αυτόνομο νευρικό σύστημα αποτελείται από τον συμπαθητικό και τον παρασυμπαθητικό κλάδο. Η πιο εύκολα αναγνωρίσιμη απάντηση είναι η άμεση ενεργοποίηση ενός συστήματος, που ονομάζεται συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Αφού δεχτεί μία στρεσογόνο πρόκληση και υπολογίσει τη σωστή απάντηση, ο εγκέφαλος ενεργοποιεί γρήγορα νεύρα που ξεκινούν από κέντρα ελέγχου του εγκεφαλικού στελέχους. Αυτό προκαλεί απελευθέρωση νοραδρεναλίνης από ποικίλες δομές και αδρεναλίνης από τα επινεφρίδια (βρίσκονται ακριβώς πάνω από τους νεφρούς). Αυτή η απελευθέρωση θεμελιώνει την αντίδραση μάχης ή φυγής η κλασσική, άμεση αντίδραση που πρέπει να συμβεί ως απάντηση στον κίνδυνο. Όλοι αναγνωρίζουμε την αρχική αίσθηση μουδιάσματος, την εφίδρωση, την αυξημένη εγρήγορση, τους γρήγορους παλμούς, την αύξηση της αρτηριακής πίεσης και γενικά το αίσθημα φόβου που νιώθουμε, αμέσως μετά από το στρεσογόνο ερέθισμα. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν λόγω της ενεργοποίησης υποδοχέων που βρίσκονται α) σε αιμοφόρα αγγεία, προκαλώντας συστολή σε αυτά, με αποτέλεσμα η αρτηριακή πίεση να αυξάνεται και β) στην καρδιά, όπου προκαλούν επιτάχυνση της λειτουργίας της και παραγωγή αισθήματος δυνατού κτυπήματος στο στήθος, γνωστό ως ταχυπαλμία. Επίσης, ενεργοποίηση υποδοχέων στο δέρμα προκαλεί «ανόρθωση τριχών-ανατριχίλα», ενώ ενεργοποίηση υποδοχέων στα σπλάχνα, προκαλεί τα ανησυχητικά γαστρικά συναισθήματα που όλοι αντιλαμβανόμαστε ως στρες. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν για να μας προετοιμάσουν να δώσουμε μάχη ή να τραπούμε σε φυγή και να συγκεντρώσουμε το αίμα στα όργανα ζωτικής σημασίας δηλαδή στους μυς και στον εγκέφαλο. 35

36 Το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα ελέγχει στοιχειώδεις λειτουργίες όπως η πέψη, η ούρηση, η έκκριση των αδένων και η διατήρηση της ενέργειας. Η δράση του παρασυμπαθητικού, αντίθετα από το συμπαθητικό, μειώνει τη καρδιακή συχνότητα, συσπά τα στεφανιαία αγγεία και τους ιστούς των πνευμόνων. Η επικοινωνία μεταξύ των νευρικών κυττάρων βασίζεται στη νευροδιαβίβαση. Οι νευροδιαβιβαστές είναι χημικές ουσίες ικανές να προκαλέσουν, να ενισχύσουν και να τροποποιήσουν τα ηλεκτρικά σήματα που στέλνονται από το ένα νευρικό κύτταρο στο άλλο. Οι νευροδιαβιβαστές μπορούν να προκαλέσουν είτε διεγερτικά είτε ανασταλτικά δυναμικά. Οι νευροδιαβιβαστές είναι χημικές ουσίες που κυμαίνονται από τις απλές αμίνες (ντοπαμίνη) και τα αμινοξέα (γ-αμινο-βουτυρικό οξύ - GABA), ως πολυπεπτίδια (εγκεφαλίνες). Η νοραδρεναλίνη, η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη και το GABA συμμετέχουν στον έλεγχο πολλών συναισθηματικών και διανοητικών καταστάσεων. Συγκεκριμένα ο εγκέφαλος επικοινωνεί με τα άλλα συστήματα επομένως και με το ανοσοποιητικό, μέσω σηματοδοτούμενων μονοπατιών. Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα και ο άξονας Υποθάλαμος Υπόφυση Επινεφρίδια είναι τα περιφερικά σκέλη του συστήματος απάντησης στο στρες, με στόχο τη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού(guyton Φυσιολογία του Ανθρώπου,εκδόσεις Λίτσας 5η έκδοση) 36

37 ΣΧΗΜΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ To επόμενο σύστημα που καλείται να αντιμετωπίσει την καινούργια στρεσογόνο κατάσταση είναι το ενδοκρινικό και συγκεκριμένα ο ΥΥΕ άξονας (εικόνα 1). Ο άξονας αυτός λοιπόν αυτό το κάνει εν μέρει με την κορτιζόλη (την ορμόνη της εγρήγορσης-έντασης, που παράγεται από τα επινεφρίδια). Όπου υπάρχει στρες υπάρχει και κορτιζόλη αυτό είναι κανόνας. 37

38 Ο ΥΥΕ άξονας.ο υποθάλαμος στο κέντρο ελέγχει την απελευθέρωση ορμονών από την υπόφυση, οι οποίες δρουν στα επινεφρίδια.σε διάφορα επίπεδα ασκείται αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση. Ο άξονας αυτός συνδέει τον υποθάλαμο, την υπόφυση και το φλοιό των επινεφριδίων και μέσω της αιματικής ροής μεταφέρει εξειδικευμένες ορμόνες. Ο υποθάλαμος είναι η περιοχή-κλειδί στον εγκέφαλο, που ελέγχει πολλές από τις ορμόνες μας. Δέχεται σημαντικές προβολές από περιοχές που επεξεργάζονται την πληροφορία σχετικά με το συναίσθημα, όπως η αμυγδαλή και από περιοχές του στελέχους που ελέγχουν απαντήσεις του συμπαθητικού συστήματος. Τα συνδυάζει όλα για να παράγει συντονισμένα ορμόνες, που στη συνέχεια ενεργοποιούν το επόμενο τμήμα του κυκλώματος την υπόφυση. Ακολούθως, η υπόφυση απελευθερώνει μία ορμόνη, που ονομάζεται φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH), στο αίμα. Αυτή ενεργοποιεί ένα τμήμα των επινεφριδίων που παράγει κορτιζόλη. 38

39 Η κορτιζόλη είναι μια στεροειδής ορμόνη, η οποία αποτελεί το κλειδί για την κατανόηση της επόμενης φάσης της απάντησης στο στρες. Αυξάνει το σάκχαρο του αίματος και την παραγωγή άλλων μεταβολικών καυσίμων, όπως τα λιπαρά οξέα. Αυτό συχνά συμβαίνει εις βάρος πρωτεϊνών που διασπώνται και μετατρέπονται σε καύσιμα που απαιτούνται άμεσα από τον οργανισμό στιγμιαίες «ράβδοι σοκολάτας»- για τους μυς και τον εγκέφαλο. Η κορτιζόλη επίσης βοηθά την αδρεναλίνη να αυξήσει την αρτηριακή πίεση και βραχυπρόθεσμα, μας κάνει να νιώθουμε καλά. Το τελευταίο βήμα του κυκλώματος είναι η παλίνδρομη ανατροφοδότηση του εγκεφάλου με κορτιζόλη. Η υψηλότερη πυκνότητα υποδοχέων κορτιζόλης εντοπίζεται στον ιππόκαμπο, μία βασική δομή για τη μάθηση και τη μνήμη, αλλά η κορτιζόλη ασκεί τη δράση της και στην αμυγδαλή, στην οποία διενεργείται η διεργασία του φόβου και του άγχους. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση της αμυγδαλής για να επιτραπεί η εκμάθηση της πληροφορίας σχετικά με το φόβο -και η απενεργοποίηση του ιππόκαμπου για να εξασφαλισθεί ότι δε θα καταναλωθεί άδικα ενέργεια σε πιο πολύπλοκες αλλά περιττές διαστάσεις της μάθησης. Η κορτιζόλη είναι το βασικό συστατικό για την εστίαση στο έργο. 2.2 ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Σε μοριακό επίπεδο, η ανθρώπινη ανοσία εκφράζεται με την απελευθέρωση κυτοκινών, (δηλαδή μη αντισωματικών μηνυματικών μορίων από μια κατηγορία κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, και από άλλα κύτταρα, όπως ενδοθηλιακά κύτταρα). Οι κυτοκίνες διεγείρουν την κυτταρική απελευθέρωση ειδικών ουσιών που παίρνουν μέρος στην φλεγμονώδη αντίδραση. Τέτοιες βιοχημικές μετατροπές στο ανοσοποιητικό σύστημα εν μέρει καθοδηγούνται από 39