Mη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος(malnh) και αντιδιαβητικά φάρμακα

Transcript

1 Mη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος(malnh) και αντιδιαβητικά φάρμακα Ο. Γιουλεμέ Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ Β Προπ. Παθολογική Κλινική, ΓΝΘ Ιπποκράτειο

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Έχω λάβει τιμητικές αμοιβές από τις εταιρείες: AbbVie Pharmaceuticals S.A. MSD Sharp & Dohme Takeda HELLAS SA BMS Janssen-Cilag Pharmaceutical SACI

3 ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΤΟΝ ΘΕΡΑΠΕΥΣΕΙ;

4 τι είναι ΜΑΛΝΗ(NAFLD); ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ: ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΛΙΠΟΥΣ ΣΤΟ ΗΠΑΡ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΜΕ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ: ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΣΤΕΑΤΩΣΗΣ > 5% ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ (ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ) Ή ΚΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΛΙΠΟΥΣ ΣΤΟ ΗΠΑΡ > 5.6% (H-MRS / MRI) ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ: ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ ΑΛΚΟΟΛ ( 30gr ΑΝΔΡΕΣ, 20grΓΥΝΑΙΚΕΣ) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΜΑΛΝΗ HCV, ν Wilson, κοιλιοκάκη, υποσιτισμός, ΟΠΔ, κύηση, φάρμακα ( μεθοτρεξάτη, κοστικοστεροειδή, αμιοδαρόνη, ταμοξιφένη) EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

5 επιδημιολογικά στοιχεία ΠΑΓΚΟΣΜΙΩΣ- 25.4% στο γενικό πληθυσμό ΕΥΡΩΠΗ 25% στο γενικό πληθυσμό 42.6%-69.5% στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 ΒΟΡΕΙΑ ΑΜΕΡΙΚΗ 27%-34% στο γενικό πληθυσμό 60%-70% στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 75%-92% στα άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία ΑΣΙΑ 15%-20% στο γενικό πληθυσμό Fazel Y et al. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease.metabolism 2016

6 φυσική ιστορία ΜΑΛΝΗ Buzzeti E et al. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism 2016

7 παθοφυσιολογία η θεωρία των δύο χτυπημάτων 1 Ο ΧΤΥΠΗΜΑ καθιστική ζωή δίαιτα πλούσια σε λιπαρά αύξηση ΕΛΟ ήπαρ ΗΠΑΤΙΚΗ ΣΤΕΑΤΩΣΗ κοιλιακή παχυσαρκία αντίσταση στην ινσουλίνη Day C.P. Steatohepatitis: A tale of two hits? Gastroenterology 1998

8 παθοφυσιολογία η θεωρία των δύο χτυπημάτων 2 Ο ΧΤΥΠΗΜΑ ενεργοποίηση του καταρράκτη της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress στο ευαισθητοποιημένο ήπαρ με στεάτωση, παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη ΣΤΕΑΤΟΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Day C.P. Steatohepatitis: A tale of two hits? Gastroenterology 1998

9 παθοφυσιολογία πολλαπλών χτυπημάτων. Δίαιτα, περιβ/κοι παράγοντες, παχυσαρκία αύξηση χοληστερόλης, ΕΛΟ, αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα υπερπαραγωγή/δυσλειτουργία λιπώδους ιστού ενεργοποίηση ινφλαμασώματος απελευθέρωση κυτταροκινών ΣΤΟ ΗΠΑΡ συσσώρευση ΕΛΟ δυσλειτουργία μιτοχονδρίων/ros δυσλειτουργία ΕΔ Γενετικοί παράγοντες ΜΑΣΗ Buzzeti E et al. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism 2016

10 ΣΤΕΑΤΩΣΗ ΣΗΜΑΣΙΑ!!!!!!!! η ηπατική στεάτωση πρέπει να περιγράφεται σε κάθε περίπτωση όπου υπάρχει υποψία ΜΑΛΝΗ είτε ως πρωτοπαθής νόσος είτε ως συνυπάρχουσα κατάσταση θεωρείται δείκτης μελλοντικής εμφάνισης ΣΔ ΙΙ, καρδιαγγειακών συμβαμάτων και αρτηριακής υπέρτασης EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

11 ΜΑΛΝΗ και ΣΔ ΙΙ ασθενείς με ΣΔ ΙΙ: αντίσταση στην ινσουλίνη, συνήθως παχύσαρκοι, παθολογική ηπατική βιοχημεία Ghouri N. et al. Hepatology 2010 επιπολασμός ΜΑΛΝΗ σε ασθενείς με κίνδυνο να εκδηλώσουν ΣΔ ΙΙ >> από γενικό πληθυσμό Kotronen A. et al. Diabetes Care 2008 ΣΔ ΙΙ σχετίζεται με βαρύτητα και εξέλιξη ΜΑΛΝΗ Loomba R. et al. Hepatology 2012 υπερηχογραφική διάγνωση ΜΑΛΝΗ σχετίζεται με 5πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔΙΙ Armrostng MJ. Et al. Hepatology 2014

12 ΜΑΛΝΗ και ΣΔ ΙΙ EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

13 ΜΑΛΝΗ και καρδιαγγειακός κίνδυνος επιπολασμός/επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με ΜΑΛΝΗ >> γενικό πληθυσμό Oni ET et al. Atherosclerosis 2013 έμμεσοι εργαστηριακοί δείκτες αθηρωμάτωσης σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ>>> γενικό πληθυσμό Targher G et al. N Engl J Med 2010 αθηρωματικές βλάβες των αγγείων συχνότερα σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ Bhatia LS et al. Eur Heart J 2012 η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την 1 η αιτία θανάτου σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ

14 ΜΑΛΝΗ και καρδιαγγειακός κίνδυνος EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

15 θεραπεία υγιεινοδιαιτητικά μέτρα φαρμακευτική θεραπεία βαριατρική χειρουργική EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

16 θεραπεία κατευθυντήριες οδηγίες φαρμ. θεραπεία πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ΜΑΣΗ και ειδικά σε αυτούς με προχωρημένη ίνωση ( F2) ασθενείς με ηπιότερη νόσο αλλά με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης αυτής( ΣΔ ΙΙ, μεταβολικό σύνδρομο, εμμένουσα αύξηση ALT) μπορεί να λάβουν αγωγή, προκειμένου να αποτραπεί η εξέλιξη της νόσου EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

17

18 θεραπεία ΜΑΣΗ και αντιδιαβητικά φάρμακα ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ, ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4 ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ, ΒΙΛΔΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT-2 ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ, ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ GLP-1

19 μετφορμίνη χρησιμοποιείται ευρέως σε ασθενείς με αυξημένο ΒΜΙ και σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ το πρώτο αντιδιαβητικό δισκίο που χρησιμοποιήθηκε στην αντιμετώπιση της ΜΑΛΝΗ ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα από τις αρχικές μελέτες ΣΗΜΕΡΑ ΘΕΩΡΕΙΤΑΙ ΜΑΛΛΟΝ ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

20 μετφορμίνη οι πρώιμες μελέτες κατέδειξαν μείωση της ίνωσης και της νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005 Loomba R et al. Aliment Pharmacol Ther 2009 μεταγενέστερες μελέτες δεν έδειξαν διαφορά στην ιστολογική εικόνα και στην ηπατική βιοχημεία Haukeland JW. et al. Scand J Gastroenterol 2009 Shield WW et al. Therap Advan Gastroenterol 2009.

21 μετφορμίνη τα θετικά αποτελέσματα στις αρχικές μελέτες μάλλον αποδίδονται στην αυξημένη μείωση βάρους Lomonaco R et al. Drugs 2013 Lavine JE et al. the TONIC randomized controlled trial. JAMA μεταναλύσεις : η μετφορμίνη δεν βελτιώνει την ιστολογία σε ασθενείς με ΜΑΣΗ Li Y, et al. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: asystematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2013;1: Musso G, et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010

22 LI Y, et al. metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. BIOMED REP RCT 4I7 ασθενείς διάρκεια θεραπείας :3-12 μήνες μετφορμίνη : βελτίωση AST, ALT, HOMA- IR, ΒΜΙ vs placebo καμιά διαφορά στην ιστολογική εικόνα

23 θειαζολιδινεδιόνες ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΤΡΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ - ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ;; οιδήματα, νεοπλασία ουροδόχου κύστεως, αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων ισχίου Η ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΣΗ

24 δρούν στον PPAR-γ προκαλούν αύξηση της αδιπονεκτίνης θειαζολιδινεδιόνες αύξηση της ευαισθησίας του λιπώδους ιστού, του ήπατος και των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη Cusi K. Gastroenterology 2012 Το θεραπευτικό όφελος της πιογλιταζόνης στη ΜΑΣΗ σχετίζεται με τα επίπεδα αδιπονεκτίνης Bril et al. Diabetes 2015 διακόπτουν την εξέλιξη του προ-διαβήτη σε διαβήτη που ίσως σχετίζεται με την ικανότητά τους να μειώνουν την ηπατική στεάτωση Defronzo RA et al N Engl J Med 2011

25 θειαζολιδινεδιόνες - πιογλιταζόνη Πρώτη RCT : σημαντική βελτίωση στεάτωσης και φλεγμονής σε ασθενείς με αποδεδειγμένη ΜΑΣΗ 55 ασθενείς με ΣΔΙΙ ή προδιαβήτη Ιστολογικά ΜΑΣΗ θεραπεία 6 μηνών πιογλιταζόνη 45mg vs εικονικό Belfort A et al. N Engl J Med 2006

26 πιογλιταζόνη μελέτες αποτελεσματικότητας RCT :74 μη διαβητικοί ασθενείς με ΜΑΣΗ πιογλιταζόνη (30mg) vs εικονικό για 12 μήνες: βελτίωση ηπατικής βιοχημείας,ιστολογίας vs placebo Aithal GP et al. Gastroenterology 2008 μελέτη PIVENS (247 ασθενείς χωρίς ΣΔ ) βελτίωση της στεάτωσης και της λοβιακής φλεγμονής όχι της ίνωσης Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010

27 Πιογλιταζόνη: αποτελεσματικότητα - μετα-ανάλυση 5RCT Muso et al. Hepatology RCT 392ασθενείς 6-24 μήνες παρακολούθησης η χορήγηση πιογλιταζόνης > 18 μήνες δεν προσφέρει επιπλέον όφελος Cusi C et al. Ann Int Med 2016 υποστροφή ΜΑΣΗ ΕΟΤ σε ασθενείς με F3-F4 υποστροφή ΜΑΣΗ ΕΟΤ σε όλους τους ασθενείς

28 πιογλιταζόνη ασφάλεια αύξηση σωματικού βάρους οιδήματα (αύξηση λιπώδους ιστού- αύξηση επαναρρόφησης νατρίου) ADOPT clinical trial Balas B et al. J Hepatol 2007 κίνδυνος καταγμάτων ισχίου σε γυναίκες Yau H et al. Curr Diab Repor 2013 εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ΣΔΙΙ και μη διαγνωσμένη διαστολική δυσλειτουργία Van Wagner LB et al. Hepatology 2015

29 πιογλιταζόνη ασφάλεια συσχέτιση με κακοήθεια ουροδόχου κύστης Azoulay L et al. BMJ 2012 μικρός κίνδυνος αλλά όχι στατιστικά σημαντικός Lewis JD et al. JAMA 2015

30 αναστολείς DPP-4 μειώνουν τη δραστικότητα του DPP-4, αυξάνουν τη συγκέντρωση του βιολογικά ενεργού GLP-1 αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης μείωση της έκκρισης γλυκαγόνου μείωση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης σιταγλιπτίνη ο πρώτος αναστολέας DPP-4 Nauck M. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015

31 αναστολείς DPP-4 και ΜΑΛΝΗ η δραστικότητα του DPP-4 σχετίζεται με την ηπατική στεάτωση, το στάδιο της ΜΑΣΗ και την ηπατική βιοχημεία Firneisz G et al. PLoS One 2010 σε πειραματόζωα τα χαμηλά επίπεδα του DPP-4 μειώνουν τη λιπογένεση και την ηπατική στεάτωση Ben-Shlomo S et al. J Hepatol 2011 σε πειραματόζωα η σιταγλιπτίνη επιδρά θετικά στο μεταβολισμό των λιπιδίων και καθυστερεί την εξέλιξη της ΜΑΣΗ σε ίνωση Onoyama T et al. Mol Med Rep 2015

32 αναστολείς DPP-4 μελέτες αποτελεσματικότητας μικρός αριθμός μελετών, με μικρή διάρκεια, και περιορισμένο αριθμό βιοψιών ήπατος κυρίως με σιταγλιπτίνη Ohki T et al. Sci World J Iwasaki T et al. Hepatogastroenterology Fukuhara T et al. Hepatogastroenterology Tisha R Joy et al. World J Gastroenterol 2017 βιλδαγλιπτίνη Macauley M et al. Clin Endocrinol Metab αποτελέσματα αντικρουόμενα

33 αναστολείς SGLT-2 αναστέλουν την επαναρρόφηση γλυκόζης στο εγγύς σωληνάριο Mudaliar S et al. Diabetes Care σε παχύσαρκα πειραματόζωα η χορήγηση ιπραγλιφλοζίνης βελτίωσε την ιστολογική εικόνα της στεάτωσης και της ίνωσης Hayashizaki-Someya Y et al. Eur J Pharmacol πολύ μικρός αριθμός μελετών σε ανθρώπους- αναφέρονται μόνο σε ηπατική βιοχημεία Lavalle-Gonzalez FJ ET AL. Diabetologia 2013 Akuta N et al. Hepatology Communications 2017 Bailey CJ et al. Lancet 2010 Ito D et al. Diabetes Care 2017 Leiter LA et al. Diabetes Metab. 2016

34 GLP-1 - δράση

35 liraglutide, GLP-1 analogue - ΜΑΛΝΗ

36 μετα-ανάλυση του LEAD programme 6RCT, ΣΔΙΙ 4442 ασθενείς, 26βδ θεραπείας με λιραγλουτίδη βελτίωση της ηπατικής βιοχημείας σχετίζεται με μείωση ΣΒ, ρύθμιση ΣΔ καλό προφίλ ασφάλειας

37 LIRAGLUTIDE SAFETY AND EFFICACY IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (LEAN): A MULTICENTRE, DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, PLACEBO- CONTROLLED PHASE 2 STUDY. Armstrong MJ et al. LANCET 2016, RCT ασθενείς με ΜΑΣΗ 23 ασθενείς liraglutide 1.8mg vs 23 ασθενείς placebo διάρκεια θεραπείας 48 βδομάδες 9/23(39%) vs 2/22(9%) υποστροφή της ΜΑΣΗ

38 Συνοπτικά: η επίδραση της αντιδιαβητικής θεραπείας στην ΜΑΛΝΗ Portillio S.P. Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in patients with Type 2 Diabetes Mellitus Clinical Diabetes and Endocrinology 2016

39 Συνοπτικά: η επίδραση της αντιδιαβητικής θεραπείας στην ΜΑΛΝΗ Portillio S.P. Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in patients with Type 2 Diabetes Mellitus Clinical Diabetes and Endocrinology 2016

40 κανένα φάρμακο δεν έχει πάρει έγκριση έως σήμερα για τη θεραπεία της ΜΑΣΗ EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016 AASLD Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease.hepatology 2017

41