LP 09 FIZIOPATOLOGIE AMG an I, sem. II, 2015/2016 EXPLORAREA SINDROMULUI INFLAMATOR. MARKERII TUMORALI

Transcript

1 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr Timişoara OBIECTIVE EDUCAȚIONALE LP 09 FIZIOPATOLOGIE AMG an I, sem. II, 2015/2016 EXPLORAREA SINDROMULUI INFLAMATOR. MARKERII TUMORALI La sfârşitul acestui capitol, studenţii trebuie să: 1. Enumere testele generale de inflamație și să recunoască modificările acestora 2. Enumere reactanții de fază acută și să recunoască modificările acestora 3. Definească și interpreteze disproteinemia din inflamația acută și cronică 4. Enumere și recunoască modificările markerilor tumorali caracteristici cancerului de prostată I. EXPLORAREA SINDROMULUI INFLAMATOR Definiție: reacția inflamatorie reprezintă răspunsul ţesuturilor vii din vecinătatea unei zone de leziune care a fost indusă de către factori fizici, mecanici, chimici, infecţioși sau imunologici. Clasificare: a) Inflamația ACUTĂ se întâlnește în: procesele infecţioase necrozele tisulare (arsuri, infarctul miocardic acut, post-traumatic, postchirurgical) b) Inflamația CRONICĂ se întâlnește în: bolile reumatismale cronice afecțiunile degenerative și metabolice bolile autoimune cancere De reținut! Inflamația acută este o reacție de apărare tranzitorie, în timp ce inflamația cronică este un proces patologic persistent. Procesele inflamatorii induc o serie de modificări cunoscute generic sub numele de reacţie de fază acută ce prezintă caracteristici comune, dar a căror pondere variază în funcție de caracterul acut sau cronic al inflamației. Acest răspuns generalizat, indiferent de etiologie, se traduce prin modificări ale testelor generale de inflamație: 1. Leucograma 2. Viteza de sedimentare a hematiilor 3. Proteinele de fază acută 4. Electroforeza proteinelor plasmatice A. LEUCOGRAMA 1. Numărul total de LEUCOCITE Principiu: leucocitele sunt numărate de un analizor automat prin citometrie în flux cu fluorescență (hematiile sunt lizate, iar leucocitele sunt colorate cu o substanță fluorescentă cu afinitate pentru acizii nucleici) adulți: /mm 3 (4,3-10 x 10 3 / L) copii: /mm 3 (9-12 x 10 3 / L) Variații PATOLOGICE în reacția de fază acută apare leucocitoza (creșterea nr. de leucocite în sângele periferic) 2. Formula LEUCOCITARĂ Principiu: citometria în flux cu fluorescență, separă tipurile de leucocite din sângele periferic în funcție de complexitatea internă a celulelor și conținutul de acizi nucleici Valori NORMALE la adulți: o neutrofile (NE) = 50-70% o eozinofile (EO) = 1-4% o bazofile (BA) = 0-1% o limfocite (LY) = 15-40% o monocite (MO) = 3-11% la copii: raportul neutrofile/limfocite este inversat Variații PATOLOGICE leucocitoza este însoțită de: neutrofilie în infecțiile bacteriene eozinofilie în infecţiile parazitare şi reacţiile alergice limfocitoză în infecţiile virale și TBC 1

2 B. Viteza de sedimentare a HEMATIILOR (Erythrocytes Sedimentation Rate, ESR) Definiție: viteza de sedimentare a hematiilor dintr-o probă de sânge venos recoltat pe anticoagulant sub acțiunea gravitației în decurs de 1 oră (măsurată ca înălţimea coloanei de plasmă separată de hematii în decurs de 1 oră în tubul Westergreen). VSH depinde de: numărul de hematii scăderea masei eritrocitare în anemii accelerează sedimentarea VSH crește cantitatea de globuline creșterea globulinelor în inflamația acută și cronică (mai ales fibrinogenul), favorizează sedimentarea eritrocitelor prin adsorbția proteinelor pe suprafața lor (cu reducerea respingerii electrostatice dintre aceste celule) VSH crește - copii: 0-10 mm/h - adulți 50 de ani: o 3-15 mm/h la sexul M o 7-20 mm/h la sexul F - adulți 50 de ani: o 3-20 mm/h la sexul M o 7-30 mm/h la sexul F Variații PATOLOGICE VSH crește la 24 de ore de la debutul inflamației acute și scade în 4-6 zile după dispariția acesteia (Fig.1) se menține crescut în inflamația cronică Valoare CLINICĂ: test screening non-specific de identificare a prezenței unei reacții inflamatorii, sensibil în infecţii bacteriene și bolile autoimune cel mai utilizat test general de inflamație în monitorizarea evoluției și a răspunsului la terapie în afecţiunile reumatismale cronice și în bolile autoimune (ex, lupus eritematos sistemic, LES) atunci când nivelul proteinei C reactive este fie normal sau doar ușor crescut De reținut! VSH crește cu vârsta VSH crește fiziologic în ultimul trimestru de sarcină un VSH moderat crescut trebuie întotdeauna investigat un VSH normal nu exclude o boală organică non-inflamatorie, o disfuncție de organ sau un cancer Figura 1. Dinamica VSH și a PCR (Modificat după C. Proteinele de FAZĂ ACUTĂ Definiție: proteinele a căror concentrație plasmatică crește după 8-12 ore de la debutul procesului inflamator (sub acțiunea citokinelor proinflamatorii, în special a IL-6, crește sinteza lor hepatică). Exemple: fibrinogenul (factor al coagulării) proteina C reactivă (C reactive protein - CRP) amiloidul seric A (serum amiloid A- SAA) 1 -antitripsina, 2 macroglobulina (inhibitori ai proteazelor) haptoglobina, ceruloplasmina, feritina (proteine transportoare ale Hb, Cu, Fe) fracțiunea C3 a complementului De reținut! cei mai importanţi reactanți de fază acută, din punct de vedere clinic, care pot fi dozaţi în majoritatea laboratoarelor ca markeri ai reacţiei de fază acută sunt: o Proteina C reactivă o Fibrinogenul în inflamația acută, creşterea concentraţiei lor este mare și se corelează cu severitatea răspunsului inflamator în inflamația cronică, creşterea lor este mai mică și NU poate fi corelată cu severitatea răspunsului inflamator 2

3 1. Proteina C reactivă (PCR) Definiție: proteină de fază acută sintetizată de hepatocite ca răspuns la infecții (bacterii, fungi), leziuni tisulare (infarct miocardic, pancreatită acută, traumatisme) și inflamații cronice (boli autoimune, reumatisme, cancer). Rol: opsonizare (activarea fagocitozei) și activarea complementului (pe calea clasică, similar IgG) PCR 5 mg/l Variații PATOLOGICE: a. În infecțiile bacteriene acute: concentrația PCR creşte rapid - după 4-6 ore și semnificativ > 100 mg/l odată cu vindecarea infecțiilor bacteriene, concentrația PCR scade în câteva zile concentraţiile măsurate în dinamică sunt utile pentru monitorizarea răspunsului la tratament b. În bolile inflamatorii cronice și cancere: concentrația PCR este moderat crescută între mg/l PCR este utilă în monitorizarea evoluţiei reumatismelor inflamatorii conice c. În intervenții chirurgicale PCR este marker de monitorizare postoperatorie în cazurile necomplicate, nivelul PCR creşte atingând un maxim în primele 2-3 zile postoperator şi revine la normal până în zilele 7-9 (Fig. 2) dacă apar complicaţii (ex, inflamaţii sau stare septică), concentrația PCR rămâne crescută postoperator Valoare CLINICĂ: este o proteină de fază acută mai sensibilă și cu utilitate practică mai mare decât VSH concentrația sa NU este afectată de: modificările numărului de eritrocite, creșterea concentrației de globuline sau de nivelul de estrogeni (sarcină, anticoncepționale) NU creşte în infecţiile virale (nivelul PCR este normal până în momentul suprainfecţiei bacteriene) nivelul crescut al PCR este cel mai bun indicator al severităţii pancreatitei acute în primele 48 h de la debut nivelul crescut al PCR este un bun marker predictiv pentru sechelele neurologice la pacienţii cu meningită bacteriană Figura 2. Dinamica REACTANȚILOR DE FAZĂ ACUTĂ (Modificat după Observație! Proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (highsensitive C reactive protein, hs-crp) este un test care detectează concentraţii mici de CRP, fiind mai sensibil decât testul standard de detectare a CRP. Valorile hs-crp sunt considerate un marker al riscului cardiovascular în următorii 10 ani. 2. Fibrinogenul Definiție: glicoproteină sintetizată în ficat, transformată în fibrină în cursul procesului de coagulare mg/dl Valoare CLINICĂ: concentrația fibrinogenului crește de 2-3 ori peste valoarea normală în primele ore de la debutul inflamației acute se menține timp îndelungat la valori crescute în procesele inflamatorii cronice (Fig. 2) valori persistent crescute ale fibrinogenului constituie un factor de risc independent pentru procesul de ATS și apariția evenimentelor cardiovasculare acute D. Electroforeza PROTEINELOR SERICE Principiu: în prezenţa unui proces inflamator ficatul produce cantităţi crescute de globuline care migrează electroforetic în fracțiunile - și -globulinelor și cantități scăzute de albumine cu modificarea raportului dintre fracțiunile proteice pe ELFO = disproteinemie - albumine: 50-60% - 1 -globuline: 3-6% - 2 -globuline: 7-10% - -globuline: 11-14% - -globuline: 15-23% 3

4 Variații PATOLOGICE: a. Disproteinemia din inflamaţia ACUTĂ o scăderea albuminelor o creşterea 1 -globulinelor și 2 -globulinele (creșterea sintezei reactanților de fază acută) o proteinemie normală b. Disproteinemia din inflamaţia CRONICĂ o scăderea albuminelor o creşterea 1 -globulinelor și 2 -globulinele o creșterea -globulinelor (producția crescută de imunoglobuline) o proteinemie normală II. MARKERII TUMORALI Definiție: orice macromoleculă a cărei prezență sau creștere a concentrației în organism are legătură cu prezența bolii canceroase Caracteristici: sunt produşi cel mai frecvent de către celulele tumorale nivelul markerului creşte fie în ser, urină, alte lichide ale organismului = markeri umorali, fie în ţesutul de origine al tumorii = markeri tisulari markerii tumorali prezintă în general specificitate tumorală și de organ reduse creşteri ale concentraţiei unor markeri tumorali pot fi întâlnite şi în afecţiuni benigne (tumori benigne, procese inflamatorii cronice), motiv pentru care un rezultat pozitiv trebuie întotdeauna coroborat cu examenul clinic și morfopatologic (biopsia) creşteri ale unui anumit marker tumoral pot fi întâlnite în mai multe tipuri de cancere Indicaţii şi utilitate clinică 1. Teste screening sunt teste care asigură depistarea precoce a tumorilor maligne la pacienţii asimptomatici cu istoric de afecţiune malignă în familie. Exemple: PSA pentru cancerul de prostată calcitonina pentru cancerul tiroidian 2. Diagnostic precoce presupune depistarea precoce a tumorilor maligne la pacienții simptomatici cu probabilitate mare de afectare malignă. Exemple: AFP la pacienţi cu ciroză hepatică pentru depistarea cancerului hepatic AFP şi -HCG pentru depistarea cancerului ovarian sau testicular PSA la pacienţii > 50 ani cu adenom de prostată, împreună cu tușeul rectal pentru depistarea cancerului de prostată CA 125 și HE4 (Scorul ROMA - (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) la pacientele cu masă tumorală pelvină, împreună cu ecografia transvaginală, pentru depistarea cancerului ovarian 3. Stadializare și prognostic în general, concentraţia foarte mare pre-terapeutică a markerilor tumorali ("nivelul bazal") tinde să se asocieze cu stadii avansate ale cancerului şi în consecinţă, cu un prognostic rezervat. Scăderea postterapeutică a concentraţiei markerilor tumorali semnifică un prognostic bun (eradicare, remisiune). 4. Monitorizarea răspunsului la tratament este cea mai importantă utilitate clinică a markerilor tumorali. Normalizarea nivelului markerului semnifică eradicarea/remisiunea tumorii, iar lipsa/scăderea prea mică a nivelului său semnifică: rezecție tumorală incompletă sau tumori multiple rezistență la chimio- sau radioterapie existența metastazelor Tabel 2. Principalele clase de MARKERI TUMORALI. Clasa Antigene oncofetale Antigene asociate tumorilor (CA) Proteine tisulare tumorale Enzime și izoenzime Hormoni și precursori produși ectopici Markeri tumorali AFP (alfa-fetoproteina) CEA (antigenul carcinoembrionar) CA125, CA19-9, CA15-3 S-100 (proteina S-100) HE4 (proteina epididimală umană 4) PSA (antigenul specific prostatic) -HCG (gonadotropina corionică umană) Calcitonina Tireoglobulina 4

5 Tabel 3. Markerii tumorali utilizaţi în profilul oncologic al diferitelor tipuri de CANCERE. Profil oncologic Markeri de primă linie Melanom Proteina S 100 Cancer testicular AFP, β HCG Cancer colorectal CEA, CA 19-9 Cancer esofagian CEA, SCC, CA 19-9 Cancer gastric CA 72-4, CEA, CA 19-9 Cancer hepatic AFP, CEA Cancer tiroidian Calcitonina, CEA, Tireoglobulina Cancer mamar CA 15-3, CEA Cancer pancreatic CEA, CA 19-9 Cancer de prostată PSA total, PSA liber VERIFICAȚI-VĂ CUNOȘTINȚELE! 1. Care dintre următoarele teste NU face parte din testele generale de inflamaţie? A. Viteza de sedimentare a hematiilor B. Factorul reumatoid C. Electroforeza D. Proteina C reactivă E. Fibrinogenul 2. Care dintre următoarele afirmații referitoare la VSH este CORECTĂ? A. Crește după 8-12 ore de la declanșarea unei inflamații acute B. Este un test specific de inflamațe C. Este un test nespecific de inflamațe D. Are sensibilitate mare în infecțiile virale E. Crește în anemii 3. Care dintre următoarele afirmații referitoare la proteina C reactivă este CORECTĂ? A. Este o apolipoproteină produsă de ficat B. Este un marker al riscului dezvoltării bolii cardiovasculare în următorii 10 ani C. Concentrația sa plasmatică nu este influențată de nivelul hormonilor estrogeni D. Crește specific în infecțiile virale E. Prezintă aceeași tendință de creștere în infecțiile bacteriene și virale 4. Care dintre următoarele afirmații referitoare la reactanții de fază acută sunt CORECTE? A. În inflamația acută, creșterea este corelată cu severitatea reacției inflamatorii B. În afecțiunile inflamatorii cronice, creșterea este corelată cu severitatea afecțiunii C. Cei mai importanți reactanți de fază sunt VSH-ul și proteina C reactivă D. Hemoglobina și bilirubina sunt proteine de fază acută E. Concentrația lor crește rapid de la debutul procesului inflamator 5. Care dintre următoarele determinări sunt utile pentru monitorizarea evoluției reumatismelor inflamatorii cronice? A. VSH B. ELFO C. Amiloidul seric A D. Proteina C reactivă E. Leucograma 6. Care din următoarele afirmații sunt caracteristici ale markerilor tumorali? A. Pot fi determinați în ser și urină B. Pot fi determinați în țesuturile de origine C. Sunt utili doar în combinație cu datele clinice și biopsia D. Îndeplinesc criteriile unui marker ideal E. Majoritatea pot fi utilizați ca test screening 7. Lipsa/scăderea prea mică a nivelului de bază a markerilor tumorali după intervenția terapeutică semnifică: A. Existența metastazelor, preterapeutic B. Apariția de metastaze, postterapeutic C. Rezecție incompletă D. Recidivă E. Rezistența la tratament 8. Următorul marker tumoral poate fi utilizat pentru diagnosticul precoce al cancerului hepatic la pacienții cu ciroză: A. CA 19-9 B. CEA C. AFP D. CA 125 E. Proteina S 100 5

6 9. Cea mai importantă utilitate clinică a markerilor tumorali este: A. Screening B. Diagnosticul precoce C. Stadializarea clinică D. Monitorizarea tratamentului E. Stabilirea prognosticului 10. Următorii markeri tumorali sunt antigene oncofetale: A. PSA B. - HCG C. AFP D. CA 125 E. CEA STUDII DE CAZ Caz CLINIC 1 Un pacient în vârstă de 19 ani, febril, se internează pentru o plagă înţepată la nivelul piciorului drept. În jurul plăgii, tegumentul este roşu şi cald, iar piciorul este edemaţiat şi dureros. Din modificările parametrilor de laborator reținem: Leucograma: Nr.L = /mm 3, NE = 78%, EO = 1%, BA = 9%, LY = 15%, MO = 6% VSH = 60 mm/h ELFO: Albumine = 41% 1 globuline = 15% 2 globuline = 17% β globuline = 10% γ globuline = 17% Pacientul prezintă: A. Semne clinice, locale şi sistemice, de inflamaţie acută B. Leucocitoză cu neutrofilie C. VSH crescut determinat de o infecţie bacteriană acută D. Leucocitoză cu bazofilie E. Disproteinemie Caz CLINIC 2 Un pacient în vârstă de 70 de ani se prezintă la medic pentru disurie (micțiune dureroasă), nicturie (urinare frecventa mai ales in timpul noptii), care au debutat în urmă cu 1 lună. De 3 zile acuză hematurie și dureri hipogastrice. Ce diagnostic(e) intră în discuție? Ce investigații sunt necesare pentru formularea/confirmarea diagnosticului? 6