Cursuri Romeo T. Cristina C.2/S.II. Chimioterapice de sinteză

Transcript

1 Cursuri Romeo T. Cristina C.2/S.II Chimioterapice de sinteză

2 substante etiotrope, ce actionează bactericid sau bacteriostatic. functie de vechime, substantele pot fi naturale sau de sinteză. Modul general de actiune asupra proceselor enzimatice bacteriene pe care le interferează Ehrlich a fost cel care a cuantificat indicele chimioterapic ca: dosis tolerata maxima I.K= DL 50 dosis curativa minima, care modernizata a devenit: I.T.. = DE 50 DL 1 Sau în n acceptiune anglo-saxonă saxonă: Standard Safety Margin: S.S.M.=.= x 100, DE indicele = eficacitatea si toxicitatea unui medicament. trebuie să fie cel putin = 3. cu cât valoarea IT e mai mare, cu atât siguranta creste. DE 99

3 ideal, un bun chimioterapic trebuie să asigure în n doze mici, o activitate antibacteriană crescută, fără a influenta prin toxicitate sau interferarea sistemelor enzimatice. grupa chimioterapicelor este cunoscută ca fiind grupa cea mai utilizată în n terapia: antitripanosomiazică, antiprotozoarică si antihistomonoziazică [1]. [1]Protozoarele sunt responsabile de producerea multor boli atât la animale cât si la om, boli importante si dificil de înlăturat, transmise frecvent de către artropode,, abundente în n zone sărace de pe glob.. Cercetările C din ultimii ani sunt orientate spre descoperirea cât mai rapidă a unor remedii terapeutice cât mai eficiente si mai putin toxice pentru om si animale.

4 Cele mai importante genuri de protozoare si terapia lor de electie (Brander si col.,1991) Parazitul Anaplasma marginale Babesia bigemina Babesia bovis Babesia divergens Babesia equi Babesia gibsoni Babesia canis Histomonas meleagridis Trypanosoma brucei Trypanosoma vivax Trypanosoma congolense Trypanosoma evansi Trypanosoma equiperdum Trypanosoma equinum Riketsiae spp. Medicatia Imidocarb, tetracicline Amicarbalida, imidocarb Diaminazen, imidocarb Imidocarb Albastru de tripan, imidocarb Quinuroniu, imidocarb Fenamidină,, imidocarb Nitrotiazoli Dimetridazol Ethidium, quinapiramină Diaminazen, samorin Diaminazen, homidium, samorin Suramin Samorin Tetracicline

5 Derivatii arsenului compusii arsenicali au implicatii în schimburile nutritive. cantitătile retinute de organism importante pt. că repetarea dozelor = fenomene de cumulare compusii organici si anorganici au electivitate recunoscută asupra: flagelatelor parazitare si asupra helmintilor în n organism, în n contact cu umorile, compusii pe bază de As sunt activati = gruparea arsenoxid -R-As=O- cu afinitate pentru grupările SH a sistemelor enzimatice

6 Compusii vechi Neosalvarsan (As ) în: durină,, bronhopneumonii, b spirochetoză (păsări iepuri), pleuropneumonie contagioasă (cabaline), limfangita epizootică, pasteureloza (rumegătoarelor mari) Efecte secundare: neliniste,, transpiratii, t tremurăt răt.. musculare, m tulburări respiratorii,, circulatorii, colici i.v. la toate speciile, altfel produce necroza tesuturilor,, cu c exceptia păsărilor la care se injectează i.m. (la iepuri s-ar s putea injecta si i.p.).) Contraindicatii: afectiuni cardiace si/sau renale

7 Compusii moderni Stovarsol (Acetarsol, Spirocid, Osarsol, Arsevin) gastoenterite tineret (inclusiv g.e. leptospirică la suine). animalele injectate vor fi ferite de razele solare. activ si în trichomonoză (local). antiseptic (eficace fată de streptococi si stafilococi) în inflamatii catarale ale mucoaselor,, plăgip lăgi,, ulcere, abcese, flegmoane. contine 27% As 5+, sarea sodică = injectabilă i eficientă în n g.e. produsul: Arsevin (Spirilizin) pulb. si cpr. (0,25 g)în: spirochetoza aviară: 0,3-0,5 0,5 g/kgc, suine, în n gastroenterite: 0,25-0,50 0,50 g/kgc, trei zile, vitei si mânji: 0,02-0,04 0,04 g/kgc., fără a depăsi 2g/an. pro die) dozele minime se pot repeta la 24h.

8 Spirotrypan în anaplasmoză la bovine, spirochetoză la iepuri şi durină la cabaline. strict i.v.f. lent, profund i.m. mai puțin toxic ca Neosalvarsanul Atoxil (arsanilatul de sodiu, Piglet pro-gen) în: durină,, spirilozăs piriloză,, anemie a pernicioasă şi i stongilatoze intest. puțin toxic la păsări şi i iepuri în n spirochetoze aceeaşi i prezentare si activitate ca ac. arsanilic, dar mai solubil (1:3 în n apă la 20 C) = utilizabil în n apa de băut. profilactic: 10 mg/kgc. la purcei, 3 săpt., terapeutic: 20 mg/kgc., maximum 7 zile. păsări,, profilactic = 160 ppm, 7 zile (dublul = doza terapeutică)

9 Acidul arsanilic (ac. 4-paraamino4 paraamino-arsonic) arsonic) desi activitatea in vitro asupra bacteriilor e slabă,, e asociată cu profilaxia si tratamentul E. coli la suine = 250 ppm./3./3săpt. 100ppm = promotori de crestere, tratamentul nu elimina germenii si nu determina rezistentă. în n septicemia coliformică a păsărilor = 250 ppm pt zile. Roxarsone activitate intens antiparazitară. stabil,, legătural egătura: C-As neanihilată de s. enzimatice la suine si păsări rata absorbtiei scăzută (15-40%). eliminarea prin fecale sau urină. în n coccidioze ca furaj medicamentat, per. asteptare = 10 zile. Cacodilatul de sodiu si Arrhenalul apartine grupei roborante

10 Derivatii de stibiu actiune asemănătoare cu arsenicalele în: tripanosomiaze, filarioze, etc. posedă derivati trivalenti (ciclici), cei mai activi precum si derivati pentavalenti. derivatii organici si anorganici au si activitate: antivomitivă sau expectorantă. în n tractul digestiv derivatii = actiune locală,, datorită d ratei foarte scăzute a absorbtiei. parenteral = circuit scurt, eliminate rapid (intestinal si renal).

11 Antimosanul activitate antihelmintică la ovine si vitei (incomodă datorită administrărilor intratraheale, 24-40ml 40ml repetat la 2 săpt. Neoantimosanul (Fuadin, Stibofen) sunt solutii stabilizate cu bisulfit de sodiu 1 1 utilizat adesea în n dicrocelioză la ovine. Tartratul potasic de stibiu la cabaline si bovine: 1-55 mg/kgc., i.v., la câini si pisici: 1-33 mg/kgc., tot i.v.

12 Stibosanul & Stibophenul asocieri organice de săruri sodice de stibiu. i.v.: 3-55 mg/kgc. la cai si vaci, 1-33 mg/kgc,, la câini si pisici. bovinele trecute prin tripanosomiaze, pot genera diverse grade de imunitate fată de parazit,, consecutiv terapiei. Medicamente recomandate ca sigure în n terapia tripanosomiazelor (Sinteză Cristina) Genul Medicamentul Specia / Doza T. congolense 1, T. vivax 2 T. simiae T. evansi 1, T. equinum 2, T. equiperdum 3 Ethidium 1, Quinapiramină metilsulfat 2 Quinapiramină metilsulfat Quinapiramină metilsulfat Bovine: 3 mg/kgc. Cabaline:3 mg/kgc. 1, 5 mg/kgc. 2 Câine: 3 mg/kgc 1. Suine: 5-7 mg/kgc., repetat Cabaline: 5-7 mg/kgc., Bovine: 3 mg/kgc 1. Cămilă: 3 mg/kgc. sau suramin

13 Derivatii de bismut derivatii (carbonati, salicilati, subnitrati) terapia diareilor: cu colibacili si spirochete, slab tripanosome. carbonatii de bismut = efect antacid, în n plus, antiinflamatori = inhibarea prostaglandin sintetazei pansamente digestive: 15-30g. cal,, vacăv acă, 2-4g. mânz, vitel, 0,3-2g. câine, 0,1-0,3g. 0,3g. pisică. comerciale: Bivatol, Bistrimate, Triobismol etc.

14 Derivatii acridinici Tripaflavina (Acriflavin, Gonacrin, Flavacridium, Euflavin) în n hemosporidioze: nutalioză,, babesiozăb abesioză,, babesiolozăb abesioloză, nu are activitateîn: tailerioză si anaplasmoză) determină fotosensibilizarea animalelor tratate! local în: ginecologie Rivanol (Aethacridini lactas) antiseptic si bactericid,, fată f de streptococi si stafilococi, neiritant nu tulbură fagocitoza, nu-si pierde eficacitatea în n prezenta s. sanguin si a secretiilor

15 Acidul etacrinic (Edecrin, Reomax, Taladren, Uregit) diuretic cu activitate similară furosemidului, dezavantaje: interactiuni multe,, ototoxicitate, o enterite, vomăv Entozon contine: : rivanol, r nitroacridină acridină,, glucoză g si borax. antiseptic neiritant, activ contra streptococilor, utilizat în n obstetrică si ginecologie în n solutii 1 1 Bovoflavina amestec de trei derivati acridinici, unguent în n afectiunile tractului genital la bovine. preventiv înainte si după actul sexual, balanopostite si balanite, în n trichomonoza genitală.

16 Atebrina în n medicina umană, în tratamentul malariei. în n M.V. - tratamentul protozoozelor Quinacrina în n trichomonoză si giardioză, dezavantaje: : anorexie, a vomă mă,, enterite, e pigmentarea pielii, hepatotixicitate,, traversează t b. placentarăp lacentară,, agranulocitoză a etc. Naganolul substantă cu greutate moleculară mare (G.M.>1400); ca medicatie în n tripanosomiaze, (fiind produs vechi e evitat).

17 Diamidinele cu activitate directă asupra tripanosomelor. activitate legată de gr. guanylamadinică (NH:C(NH 2 )-) [1] având cap de serie undecatul de diamidină NH C C 11 H 22 C NH NH 2 NH 2 activitate babesiicidă si antibacteriană similară sulfamidelor dar mai putin amplă. intern = dilatatie arterială = hipotensiune. pot amplifica miscările musculaturii intestinale. [1] Prezenta a două asemenea grupări separate de un lant parafinic hidrocarbonat, va da actiunea tripanocidă. Cu cât lantul parafinic e mai lung = efect mai mare, cel mai m mare avându-l undecatul de diamidină. Când cercetătorii au extins diaminele alkilice la diamidine aromatice au constatat că dacă se alătură două grupări benzamidinice, activitatea va fi mult amplificată si mai mult.

18 Compusii de fenamidină isetioat compusi de culoare albă,, inodori, gust amar, solubili în n apă,, insolubili în n solventi organici. eficienti în: babesioze la bovine, cabaline si câine. puternică actiune asupra Theileria evansi si T. brucei. s.c.: 0,03ml, solutii 40%/kgc., la AM,, unde u o singură administrare e considerată eficace si actiunea rapidă si 0,3ml, solutie 5%/kgc la câine,, unde u este necesară repetarea dozelor după 5 zile în n babesioza canină.

19 Stilbamina si pentamidina Stibamina a fost utilizată în n tripanosomiaza umană,, dar d acum se preferă pentamidina mult mai putin toxică,, cu toate că este inferioară ca eficacitate primei. produsele înalt eficiente asupra: Anaplasma marginale si Theileria dispar la bovine, i.m. doza: 4 mg/kgc. i.v. asociată terapeutic,, cu euflavina (4 mg/kgc.)

20 Isetionatul de amicarbalidă (Diampronul) complex ureic asemănător cu sulfatul de quinuroniu. activ asupra Babesia spp., nu prea activă asupra B. canis. asupra lui Theileria parva, considerată redusă,, chiar c nulă. folosit pentru preimunitate, prin controlarea simptomelor clinice, dar nu pentru eliminarea definitivă a parazitului. s.c., i.m., lent i.v., poate fi administrat,, alături a de sângele citratat în n transfuzii. nivelul hemoglobinei după prima administrare,, scade s mult după primele 48 h.,, e necesară repetarea după 24 h. dozele: mg/kgc., putându-se administra si doze mai mari (toxicitate mică) în n solutii 50%. la locul injectării: mici reactii

21 Compusii de imidocarb dipropionat Imizol (Dipropionatul de imidocarb) pulbere albă,, solubilă s în n apă,, punctul de topire - peste 200 C. tratamentul de electie al babesiozelor si anaplasmozei. unele infectii bacteriene pot fi sterilizate cu imidocarb. după 2 mg/kgc. (oi), VP = 10,8 mg/ml., după 1h., = 1,9 mg/ml. detectate si la 4 săpt. după i.m.= cuplarea înaltă la proteine. excretia = urinară ră,, aprox. a 10%,, prin p fecale, nemodificatăn emodificată. administrare: s.c. sau i.m. dar nu i.v.: -babesioze: 1,2 mg/kgc.: BO, 2,4 mg/kgc.: CA, 6 mg/kgc.: CÂ, -anaplasmoză: 3 mg/kg. la bovine. -profilactic babesioză = 3 mg/kgc, m (protectie minim o lună). sigur pt. animale de laborator, la animale de rentă, perioada de retragere mare (30-90 de zile).

22 Compusii de amino-fenantiridiu Halogenatii de homidium (Homidium, Novidium) cunoscuti si sub denumirea: ethidium (R.D. 1572) conditionat sub formă de sare bromură,, mai m rar clorură. activitate tripanocidă: T. congolense si T. vivax, inactivă asupra lui T. evansi. i.m. profund si s.c. (cu precautie, r. severe local sau laminite) Doze: 1 mg/kgc., în n administrări unice (o administrare actionează atât profilactic cât si curativ timp de o lună).

23 Clorura de izomethamidiu (Metamidium, Samorin) tripanoocidă asupra T. congolense si T. vivax, bovine, cabaline, valoare terapeutică: T. evansi la bovine,, bivoli b si cămile profilactic remarcabil = protectie 6 luni după administrare. profund i.m., laturile gâtului (reactii locale si necroze). observatiile pe termen lung au demonstrat că,, după d zece ani de folosire profilactică a samorinului la vaci, nu s-a a instalat rezistenta tripanosomelor la produs. Doze: i.m. profilactic = 1 22 mg/kgc., d.. terapeutică t mai mică.

24 Derivatii oxichinoleinici Saprosan (Dicloroxichinaldina) antibacterian: stafilococi, streptococi, enterococi asupra unor tulpini rezistente la unele antibiotice, antifungic si antiprotozoaric intestinal, în n trichomonoză Saprometin saprosan (2%), sulfametazină sodică (10%), glucoză,, vit. C, D, cloruri, hidroxid de aluminiu Iodisept sol. 3%, nespecific,, terapia t de soc pt. a mări reactivitatea Yatrenîn n chirurgie, sol. 2-3% 2 Vioform în n tratamentul enterocolitelor si enteritelor Chinosolul sol. 1-2%, în n chirurgie. Enteromix (4-hidroxichinolinic) în n enterite rebele Decoquinate (Deccox) si Nequinate în n coccidioze

25 Derivatii tiazinici Albastru de metilen (Methylenum coeruleum) absorbtie = rapidă dă,, distributia = în n tot organismul. influentează procesele de oxido-reducere tisulare. în n oprirea respiratiei celulare, suplineste (+ + glutationul), enzima respiratorie doze mici = transforma mhg în Hg (0,1 ml sol. 1%/kgc) = în intoxicatii methemoglobinizante (nitriti, anilină nă,, sulfamide etc.).

26 eliminare prin urină = verde închis albastru antiseptic local si agent al testării permeabilitătii urinare). solutiile decolorate = leucoderivati oxidantele îl l recolorează sol. 1-2 = arsuri, oftalmologie 1%, ginecologie,, proctite, p plăgi traumatice (burjeonarea), atone, sinovite, artrite, 1%, afte, ulcere bucale, angine, leziuni de harnasament, sol (colutorii) 1-3%. incompatibilitate: cu oxidantele si reducătoarele.

27 Compusii dimiazen aceturati (triazenici) Berenilul (Berenilum, Azidin) foarte eficace în n tripanosomiaze (T. vivax si T. congolense), moderat asupra T. brucei unde dozele trebuie majorate) în n hemosporidioze, mai putin toxic decât Acaprinul. eficient = tulpini rezistente la medicamente (Brucella( spp. si Streptococcus spp.) actiune antiseptică bună. i.m. (profund) sau s.c., sol. 7%, la toate speciile = 3,5 mg/kgc. (0,05 ml/kgc.) = cai, vaci, oi si câini cu Babesia cu disparitia simptomelor= în n 24 de ore. la locul injectiei = leziuni si iritatii severe la cai (precautie). supradozarea: respiratorii, digestive, neliniste si hipotensiune. nu se administrează la cămile.

28 Derivatii benzidinei (diazoici) Albastrul de tripan (Tripanum coeruleum, Tripasin, Tripanblau) unul din primii agentii antibabesieni, ineficace asupra lui B. equi, B.bovis si B. gibsoni pulbere albastră-negricioasă sau fragmente mari cu luciu de bronz, greu solubile în n apă (1:66, solutii albastru -violet). difuzează bine în n organism, colorează tesuturile si laptele = verde-albăstrui perioade lungi (1-2 săpt.), relativ non-toxice. tratamentul babesiozelor, (nu si pentru alte hemosporidioze). nu sterilizează organismul, animalul rămâne purtător (adesea se instalează premunitia).

29 sol. 1% ex tempore, filtrate si sterilizate 30 min. i.v.- AM = g/, la oi = 0,5 g, la câine = mg/ animal. după injectie,, efecte secundare: defecări repetate, neliniste tulburări respiratorii, transpiratii abundente si frisoane mai ales la animalele grav infestate (datorită si toxinelor eliberate în n urma dezagregării parazitilor sanguini). la animale bolnave sau slăbite,, doza : 2 la h. poate colora carnea - în n terapie, se preferă Acaprinul.

30 Derivatii de trifenilmetan Pioctanina (Violet (Violet de gentiana, violet de metil, clorura de etilrozanilină) proprietăti antiseptice mai intense decât fenolul dar scad apreciabil în n prezenta substantelor organice. solutii apoase sau alcoolice (1-2%) sau unguente 2-5% formează o crustă protectoare ce fereste plaga de reinfectie. plăgi,, ulcere, decubite, dermatite purulente, eczeme umede (sicativ), furuncule, dermatomicoze, furcută ută putredă,, actiune a antipruriginoasă

31 Compusii de quinapiramină (chinaldinici) în uzul veterinar utilizati ca: -sulfati, absorbiti rapid = tripanocide, t valoare scăzută s profilactică -cloruri, absorbite mai lent = activitate a profilactică de durată. Antricid (Antrycid, Quinopiramin, Trypacide, Tevansi, Tribexin, Norquin). metilsulfat, la cabaline în n durină,, Tripanosoma prosalt (antricid metilsulfat -1,5p. + clorura de antricid -2p.) (eficacitate 3 luni). Antricidul pro-salt = colici la cabaline! la cabaline, tratamentul durinei, împotriva Tripanosoma spp. actiune = inhiba faza de crestere si diviziune celulară parazitară Doze: G = 150 kg = 4,4 mg/kgc., kg = 1g/animal, kg = 1,5g/animal, peste 350kg = 2g/animal. sol. 10% ex tempore, aseptic se injectează s.c. s în n două puncte. Uneori se pot observa rare induratii.

32 Suraminul (C (C 51 H 34 O N 6 S 6 Na 6 ) sare sodică, în n asociere cu alte chinaldinice = activitate crescută de 2-33 ori (rata de cuplare mărită) suraminul asupra T. evansi,, la cai, cămile,, vaci si câini, împotriva lui T. brucei la cai si câini si împotriva lui T. equinum la ecvide (agentul cauzal al bolii de Caderas), de asemenea este activ si asupra lui T. equiperdum (durină). nu are activitate asupra: T. congolense, T. vivax si T. simiae. dozele: 7-12 mg/kgc., la cal, 8-12 mg/kgc., la cămilă si 12 mg/kgc. la vacă, în solutii 10%. toxicitate medie = compusul are un indice terapeutic mic. măgarii si catârii sunt foarte sensibili, cămilele sunt rezistente.

33 rezistenta tripanosomelor la medicatia specifică e întâlnită mai mult în n regiunile cu climă caldă si este de obicei încrucisată, între diferitele clase antitripanosomice. din fericire la cele mai utilizate medicamente tripanocide (berenil si samorin), fenomenul nu s-a s a semnalat încă prea des si nu este încrucisat. Rezistenta încrucisată identificată la diferite medicamente tripanocide (după Brander si col., 1991) Medicamentul 1.Ethidium (Homidium) 2. Quinapiramină (Antricid) 3. Isometamidium (Samorin) 4. Dimiazona (Berenil) Răspunsul rezistentei la: ± ± - 2. ± ++ + ± ±

34 compusi antihemosporidieni uzuali Din multitudinea de compusi, amintim pe cele mai moderne sinteze, înalt eficiente în n babesioze si teilerioze sunt: Diampron diisetionat de amicarbalină,, bun b babesicid la rumegătoare. Homidium (Novidium, Ethidium, Dromilac) este isetionatul de fenamidină. Imizol (Imizad) este imidocarb-dipropionat. dipropionat. Babesan quinoliluree, care are ca derivati sulfati de quinuroniu: Comerciale: Acaprin, Baburan, Pirevan

35 Derivatii nitrofuranului inel 5-nitrofuranic 5 la care se leagă grulepări: tiazol, vinil,, azometina Actiune: interferează erează procesele oxidative enzimatice Activitate: bacteriostatică (bactericide) Spectru: Gram pozitivi, Gram negativi, Trichomonas, Giardia, Amoeba specii de Eimeria. Nu e activ asupra lui Proteus. Rezistenta: rar încrucisată (determinism cromozomial) sângele, serul, materiile purulente,, laptele l anihilează efectul. Cinetica: rată scăzută a absorbtie,, eliminare e rapidă nu prezintă efecte sistemice. Cele care se absorb (nitrofurantoina) se elimină masiv urinar are loc concentrarea (rol antiseptic urinar). Efecte secundare: parenteral, pot provoca enterite, eozinofilie, polinevrite periferice, afectarea nervului optic.

36 Nitrofuranul (Nitrofural, Furacilin, Nitrofurazon, Furacin) Este 5-nitro5 nitro-furaldehid semicarbazona Actiune: Gram pozitivi, unii Gram negativi, protozoare patogene (coccidii, Trichomonas) Nu este iritant sau toxic. în: obstetrică,, ginecologie (ovule sau bujiuri elastice în trichomonoză sau alte afectiuni) în n mamite, p.o. în gastroenterite, în n coccidioza aviară Păsările sunt sensibile la nitrofuran. Furazolidona (Furoxon) în n salmoneloza aviară si porcină,, colibaciloză c la purcei, histomonoza curcilor, coccidioză aviară,, giardiozăg iardioză,, boala b edemelor Nu dă rezultate în n holeră,, septicemii si bacteriemii Comerciale: Furazolidonă,, Furoxon W, Pasersan, Clorovit, Amphuridonul (Amphurox), Galifuran

37 Nitrofurazona (5-nitrofurfuraldehida semicarbazona) activă: : Gram pozitive, Gram negative, dar are si activitate antiprotozoarică importantă. afectiunile tratate: cele din sfera digestivă,, produse de Salmonella spp., la păsări,, porci, p nutrie, nurcă sau iepure. În n general administrările = în furaje (0,05% pentru 7 zile). se foloseste cu succes în unguente (0,2%) = tramentele locale ale unor plăgi (răni,, arsuri, ulcere) vechi, infectate.

38 Derivatii acidului chinolon-carbonic carbonic (chinolonele) antibacteriene, compusi amfoteri sintetici,, culoare c albă sau gălbuie,, insolubile în n apă derivati. de C3, leagă gruparea carboxil,, iar la atomii de C si N din pozitiile 1, 7, 8 se leagă diversi atomi sau grupări = un mare număr de formule chimioterapice. Considerati antibacteriene sintetice fiind grupul ce face trecerea de la chimioterapice la antibiotice[1] [1] Primul medicament din aceast grup a fost introdus în n 1964, 1 acidul nalidixic, urmat t de flumequină si acidul oxolinic. Sintezele care au succedat în n anii 80, au prefigurat a doua generatie din acest grup, cu o activitate antibacteriană mult crescută,, floroquinolonele (enrofloxacina, danofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina si ofloxacina).

39 actiune = blocarea AND-girazei bacteriene. activitate = bactericidă = la nivelul nucleului bacterian,, unde desfac ADN-ul si denaturează functiile acestuia. în n formarea ADN bacterian sunt implicate enzime specifice. realizat prin intermediul topoizomerazelor = spiralarea ADN-ului si ADN-girazele = vor definitiva procesul de formare al helicodelor. prezenta chinolonelor = blocarea fazei de spiralare negativă în n cromozomul bacterian, determinat de către ADN-giraze giraze. Se va stopa formarea helicoidei si a fragmentelor spirate bacteriene, cu modificări serioase ale aranjamentului spatial ADN, rezultând fragmente mici, nefunctionale de ADN, care în n final va determina moartea bacteriană.

40 în n concentratii mari = liza completă a celulelor bacteriene, afectând puternic flora patogenă. actiune: după min. de la expunere. Celulele afectate = cresc în n lungime, citoplasma lor se clarifică, în n final instalându-se se liza bacteriană. Florochinolonele (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina), pot avea activitate semnificativă antibacteriană,, chiar si la concentratii foarte mici, comparativ cu alti antimicrobieni se consideră că această subgrupă,, desi d e considerată chimioterapică,, are mod de actiune bactericid.

41 Spectrul de activitate pentru cele mai importante chinolone (după Bywater, 1993) Chinolona Gram-pozitivi E. coli, Proteus Pseudomonas Mycoplasma Generatia I Acid nalidixic - Da - - Acid oxolinic Da Da - - Flumequină - Da Da - Generatia II Ciprofloxacină Da Da Da Da Norfloxacină Da Da Da Da Enrofloxacină Da Da Da Da

42 efecte post antibiotice la numeroase tulpini bacteriene (E.( coli, Klebsiela, Pseudomonas) ) = efect h. după d expunere, cea mai neobisnuită caracteristică a clasei = efectul bifazic [1] Fată de reprezentantii vechi (ac. nalidixic,ac. oxolinic etc.), cele noi = spectru larg, activitate crescută si farmacocinetică favorabilă. absorbtia p.o. considerată bună pt.. majoritatea m lor, dar valoarea terapeutică = doar infectii ale tractului urinar. Rezistenta bacteriană: cu exceptia ac.. nalidixic, n unde se instalează relativ rapid,, la noile chinolone = foarte redusă. Rezistenta de tip plasmidic sau incrucisata nu a fost demonstrată rezistenta încrucisată, poate apare între compusi chinolonici înruditi. [1] Chinolonele nu au activitate la concentratii ce se situează sub concentratia minim inhibantă (MIC), dar această lipsă a activitătii se poate constata si la concentratii mai mari ca cele terapeutic optime. Fenomenul l s-ar s datora depresării sintezei ARN, la concentratiile mărite.

43 Excretia: asemănătoare pentru toti reprezentantii grupei. acidul nalidixic partial metabolizat în ac. hidronalidixic excretat prin urină: : sub formă nemodificată si metabolizată. o parte din acidul nalidixic poate fi conjugat în n ficat. rata de cuplare plasmatică a ac. nalidixic e înaltă (93-97%). 97%). rata metabolismului (ciprofloxacin si norfloxacin) = scăzută, rata excretiei va fi diminuată (primele 24h. prin urină se va elimina doar 30%). toleranta chinolonelor este bună. experimentele pe om= nu s-au s înregistrat probleme. efectele secundare = tulburări gastro-intestinale, manifestări nervoase centrale, eratic. la a animale tinere unele efecte artropatice.

44 Derivatii acidului chinolon-carbonic carbonic de C 3 se leagă o grupare carboxil,, iar la atomii de C si N din pozitiile 1, 7, 8 se leagă diversi atomi sau grupări actiune: blocarea AND -girazei bacteriene. în n prezenta lor are loc blocarea fazei de spiralare negativă în cadrul cromozomului bacterian = se va stopa formarea helicoidei si fragmentelor spirate bacteriene, care în n final = moarte bacteriană. se poate considera că subgrupa,, desi d chimioterapică are mod de actiune = bactericid Rezistenta secundară: variabil fiind, se pare, cromozomială

45 Acidul nalidixic (Negram) spectru: restrâns si adânc : Gram negativi asupra Enterobacter si Klebsiella, putin activ, asupra P. aeruginosa si Gram pozitivilor nu este activ. rezistenta: rapid, chiar în n cursul tratamentelor! cinetica: se absoarbe bine,, o parte mare se inactivează în ficat prin reactii de oxidare si conjugare. eliminarea: 5-10% nemodificat, renal, în n urină concentratii terapeutice. T½ biologică la câine = 2-4h. în n infectii urinare rezistente la antibiotice efecte f. bune. se poate asocia cu unele antibiotice sau sulfamide. efecte secundare: iritatii digestive, afectiuni hepatice. precautie la administrările de la tineret si femelele gestante pentru că poate determina interactiuni!

46 Acidul oxolinic asemănător structural cu ac.. nalidixic si aproape identic cu cinoxacina spectrul, cinetica si eficacitatea: similare ac. nalidixic dar e mai toxic. efecte secundare: asemănătoare cu ac.. nalidixic, în n plus, fotosensibilizare, afectează organele hematopoetice si SN,, la tineretul taurin. datorită efectelor asupra enzimelor inhibitorii,, poate creste toxicitatea altor medicamente. indicatii: infectii urinare,, diaree d colibacilară la purcei si vitei în n doze de mg/kgc., p.o. Comerciale: Gramurin (uz uman). s-au identificat efecte terapeutice în unele boli ale pestilor.

47 Flumequina derivat chinilon-carbonic carbonic fluorinat lansat în a.u.v. caracteristici lipofile si insolubilă în n apă,, pulbere p albă. Spectru: mai larg ca al ac. nalidixic, foarte eficient asupra: Gram negativilor = E. coli = MIC = 0,4 mcg/ml, comparativ cu 3 mcg/ml, în n cazul ac. nalidixic), Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., unele tulpini de Haemophilus. ineficient asupra micoplasmelor: B. bronhiseptica, P. aeruginosa,, stafilococii fiind rezistenti. formele de rezistenta sunt rare.

48 Cinetica: absorbtie la locul administrării bună, distributie inegală în n tesuturi. doze terapeutice unice: 10-12mg/kgc, 12mg/kgc, determină concentratii sanguine eficiente 6-10h., în n pulmoni, saci aerieni, ficat, ovare. Produsul nu penetrează L.C.R. L si măduva osoasă.. eliminare e rapidă, la păsări t ½ = 1h. după 48h : nu sunt decelate nici un fel de rezidii (carne, ouă). efecte secundare = afectarea cartilajelor si hepatotoxicitate. profilaxie & tratament: colibaciloze, salmoneloze, pasteureloze. nu actionează asupra micoplasmelor dar are rol adjuvant.

49 în: enteritele colibacilare ale viteilor, mieilor si purceilor. caii sunt sensibili la flumequine! eficient în n tratarea bronhopatiilor produse de P. haemophilus. dezagreabil amar = porumbeii nu consuma apa cu medicament flumequina sinergizantă: combinatii cu: trimetoprim, rifampicină si aminoglicozide. posologie: mg/kgc p.o. x 2 ori/zi sau mg/l în n apa. Comercial: Imequil 10% pulbere solubilă. Cinoxacina (acidul pipemidinic si acidul piromidinic) activitate limitată,, asemănătoare a cu ac.. oxolinic o si flumequina, nu au fost folosite până în n prezent la animale.

50 Derivatii de chinolonă fluorinată compusi hidroxichinolinici la C8 + radicali halogenati la C 5 si C7 efect antimicrobian: datorită întregii molecule, halogenii eliberându-se în n cantităti infime spectru: Gram pozitivi, florochinolonele si asupra Gram negativi activitatea: bactericid, bacteriolitic (efecte post-antibiotice) oral: bine absorbite 30-50% biodisponibile, vârful plasmatic atins după 1-33 h. sinergice cu: aminoglicozidele, β-lactaminele, clindamicina si metronizadolul, cu care se pot asocia. distribuie: bine în n tesuturi si organe (pulmoni)(recomandat în infectiile respiratorii). Toleranta la animale = bună

51 Enrofloxacina Spectru foarte larg: Gram pozitivi si negativi, exclusiv anaerobii (T. hyodysenteriae). Micoplasmele f. sensibile (CMI = 0, mg/litru). Rezistenta: lent.. Distruge D germenii ce manifestă rezistentă fată de acid nalidixic. Cinetică: rată înaltă a absorbtiei,, aproape a completă intestinal. Nivelul maxim sanguin se instalează repede (0,5-2h.) si rămâne în n limite eficiente 24h. Concentratii tisulare: mai mari decât în n sânge. Efecte secundare: non toxic nici x ori doza,, leziuni ale cartilajelor articulare la câine. Caii sunt sensibili (sensibilitate de specie)! Indicatii: diaree colibacilară,, salmonelozăs almoneloză,, infectii i respiratorii, stări septice,, pneumonia p enzootică,, rinita r atrofică,, sindromul M.M.A., aproape toate formele de infectii bacteriene ale pielii.

52 Norfloxacina & Ciprofloxacina -eficiente, bine absorbite şi i distribuite în n organism, - utilizarea a.u.v. a in tara noastră este încă la inceput Danofloxacina nou cu utilizări promitătoare,, introdus în n 1991, 1 de Pfizer. Actiune: foarte bună (mai bună decât antibioticele) în: pneumonii produse de Haemophyllus spp. la bovine: 0,3 mg/kgc. şi i la suine: 0,6 mg/kgc. Concentratia minimă inhibitorie (CMI) = 0,25 mcg/ml vs. 64 mcg/ml la: : amoxicilinăa moxicilină,, teramicină t şi i oxitetraciină. Cei mai importanti compuşi i ai aceste grupe sunt: Ibafloxacina, Sarafloxacina, Difloxacina, deocamdată în n curs de cercetare avansată.

53 Derivatii chinoxalinei Cliochinolul& Broxichinolul enterite usoare, restabilirea euobiozei, dizenterii amoebogene. Cale externă: pulberi,, unguente u si cale uterină. Clorochinaldolul sinergizează asociat cu carbadoxul, oxitetraciclinele, sulfamidele absorbtie: mult mai i bună decât restul derivatilor chinoleinici. indicatiile terapeutice: legate de bolile diareice, rinita atrofică a porcului şi în n tratamentul dermatitei septice. Posologie: mg /kgc p.o. Olaquindoxul produs înrudit folosit mai ales la purcei preventiv şi i curativ: ppm, până la max. 100 ppm.

54 Alte asocieri pe bază de clorchinaldol Doxulan clorochinaldol + carbadox + sulfaclors ulfaclor-piridazină, Vetricin clorochinaldol + carbadox + oxitetraciclină o HCL Batecin clorochinaldol + trimetoprim + clorpromazină c Septolon proxichinolin + broxalin, Hagemulin Cl-chinaldol+carbadox+S chinaldol+carbadox+s-cl-piridazină+tiamlin Exuter M si P (oxichinoleină nă + oxitetraciclină o + neomicinăn eomicină) Rigemet suspensie metrite (cliochinol inol + tilozină lozină.

55 Grupa nitroimidazolilor derivati complecsi cu activitate împotriva protozoarelor activitate: datorită prezentei grupării nitro (NO 2 ) sub influenta nitroreductazelor elaborate de microorganisme se va transforma în n produsi toxici. rezistenta: rezistenta este încrucisată si apare rar.

56 Dimetridazol (Emtryl) în: trichomonoză,, histomonozăh istomonoză,, treponemozăt reponemoză,, balantidioză b produse în n special de: T. hyodesinteriae, T. suis, B. coli,, si fată de alte protozoare si bacterii (streptococi, stafilococi, vibrioni). se absoarbe bine în n intestin eliminare: după 24h, porc,2-3 3 zile z la păsări, toxicitate redusă pulberi (Emtryl 40,10,5%), în n apă sau uruieli (10-14mg/l. 14mg/l. sau/kg furaj, 3 zile) sau în n solutii, i.v. trichomonoza RuM p.o. (breuvaje) sau i.v.: 0,05-0,075 0,075 g/kgc, 5 z. histomonoză, profilactic: 0,1-0,15%, 0,15%, 10-15z, 15z, curativ: 0,04-0,04 g/kgc., z. gastroenterite porc, pro die: : 0,015-0,025 0,025 g/kgc., 2 zile, în continuare alte 2 zile, doza redusă 50%, repetat r după 2-3 săpt. la purcei, în n apa de băut 0,25% (5 zile). se poate asocia cu: aureomicina, furazolidona în n dizenterii.

57 Ronidazol (Ridzol) cel mai din grupă activ fată de Brachispyra hyodisenteriae (suine) si Hystomonas (păsări). Metronidazolul (Flagyl, Klion) actiune f. asemănătoare cu a dimetridazolului,, folosit în histomonoză si trichomonoză Cardiazolul (Spartrix) în n trichomonoza porumbeilor. Tinidazolul (Fasigyn, Pletyl) în n trichonomiaze la om si animale. Ipronidazolul (Ipropran) eficient în n histomonozele aviare

58 Grupa nitrotiazolilor asemănători cu nitroimidazolicele = utilizări u consacrate împotriva protozoarelor. activitatea se bazează pe prezența grupării nitro (NO 2 ), ce sub influența a nitroreductazelor bacteriene = produşi i toxici. rezistența a care se poate instala este încrucişată. Nithiazida (Hepzide) cel mai eficient împotriva histomonozei şi trichomonozei la curci, pui broiler şiporumbei. tratament în n furaje combinate 0,1%, 14 zile, după care dozele se reduc la 0,05% fie în n apa de băut a unor săruri solubile (0,03%) pentru perioade de luni. tratamentele se fac cu doza = 100 mg (capsule)/pasăre săre.

59 Chimioterapice anticoccidia se vor studia la capitolul substante antiparazitare

60 Combinatiile chimioterapice

61 Considerentele terapeutice Cercetările au demonstrat avantajele asocierilor de medicamente. Asocierea chimioterapice + antibiotice tice (când d e permisă) ) = mult m mai eficientă decât administrarea singulară a unui singur reprezentant din aceste grupe. Scopul realizării asocierilor chimioterapice este: lărgirea spectrului de actiune, înlăturarea riscului instalării rezistentei sau îngreunarea procesului, scăderea dozelor şi scăderea nivelului de reziduuri.

62 Aspecte tehnice ale asocierii chimioterapicelor: numărul componentelor: : douăd ouă, maxim trei medicamente. între componente să existe sinergism (min. x 5 ori) sinergismul: să se realizeze în organele tintă, rezultatul sinergizării = cid. substantele combinatiei = puncte diferite de atac. să nu: cumuleze sau amplifice toxicitatea si efectele secundare.

63 Vă multumesc pentru atentie!