ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ (ΜΕΡΟΣ Β) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ ΜΕ ΕΜΦΑΣΗ ΣΤΟ ΑLLIC

Transcript

1 ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ (ΜΕΡΟΣ Β) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ ΜΕ ΕΜΦΑΣΗ ΣΤΟ ΑLLIC Μαργαρίτα Μπάκα Διευθύντρια ΕΣΥ Ογκολογικό Τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Π&Α Κυριακού 2 ον Μετεκπαιδευτικό Μάθημα ΕΕΠΑΟ 5/3/2013

2 Οξεία Λεμφοβλαστική λευχαιμία των παιδιών Αξιοσημείωτη πρόοδος Ποσοστά επιβίωσης: % Age < 15 Years SEER 82% 5-Year Survival % 80% 60% 40% 34% 69% 20% 0% 3%

3 Το πρώτο κακόηθες νόσημα που ιάθηκε με την συμβολή πολυκεντρικών συνεργατικών μελετών ήταν η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία των παιδιών % S u r v i v a l 100 Years of Number of DIagnosis Children C C G Bleyer Years from Diagnosis Total Number of Patients Treated: 3,080 3,712 2,979 1, ,921

4 EFS άνάλογα με την ομάδα κινδύνου στα παιδιά με ΟΛΛ στο πρωτόκολλο BFM 2000

5 EFS ανάλογα με τον ανασοφαινότυπο στα παιδιά με Τ- ΟΛΛ στο πρωτόκολλο BFM 2000

6 Στη βελτίωση της πρόγνωσης των παιδιών με ΟΛΛ συνέβαλαν: Η νοσηλεία τους σε ειδικά ογκολογικά τμήματα, η βελτίωση συνθηκών νοσηλείας τους και η σημασία στη διατροφή τους Η προφυλακτική θεραπεία για το ΚΝΣ Η προσαρμογή της θεραπείας ανάλογα με τον βαθμό κινδύνου για υποτροπή και η εντατικοποίηση της ΧΘ Η χρήση ΜΜΟ σε ορισμένα παιδιά υψηλού κινδύνου

7 ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ Έναρξη αντιβίοσης όταν απαιτείται και διακοπή της όταν υπάρχει ασφάλεια Προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμηςσουλφαμεθοξαζόλης Προφυλακτικά μέτρα για το σύνδρομο λύσης του όγκου και αντιμετώπιση του όταν παρουσιασθεί Μεταγγίσεις αίματος και παραγώγων όταν απαιτείται

8 ΠΡΩΙΜΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Σύνδρομο υπερλευκοκυττάρωσης(σ.υ.) Σύνδρομο λύσεως του όγκου (Σ.Λ.Ο.) Σύνδρομο διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (ΔΕΠ)

9 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗΣ Υπερλευκοκυττάρωση είναι παρουσία στο περιφερικό αίμα λευκών αιμοσφαιρίων >100x109/L. Συχνότητα : 5-20% των νεοδιαγνωσμένων παιδιών με Λευχαιμία Συνοδές διαταραχές ΔΕΠ,αύξηση φωσφόρου,καλίου, ουρικού και αζωθαιμία. Η σοβαρότερη επιπλοκή είναι τα θρομβοεμβολικά επεισόδια (23-33% στην ΟΜΛ και 5-8% στην ΟΛΛ)

10 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΣΕΩΣ Ακτινοθεραπεία 4 Gy σε όλο τον εγκέφαλο Αφαιμαξομετάγγιση Λευκαφαίρεση Έναρξη θεραπείας με μικρές δόσεις PDN για την ΟΛΛ ή μικρές δόσεις ARA-C για την ΟΜΛ. Ενυδάτωση,αλκαλοποίηση,αλλοπουρινόλη ή ρασβουρικάση.

11 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΔΙΑΧΥΤΗΣ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΠΗΞΗΣ Συνοδεύει συνήθως το σύνδρομο υπερλευκοκυττάρωσης και την προμυελοκυτταρική ΟΜΛ Εργαστηριακά ευρήματα :Θρομβοπενία,παράταση PT,PTTK και χρόνου θρομβίνης,μειωμένο ινωδογόνο και αύξηση των προιόντων αποδομήσεως του ινώδους (FDPs και D-Dimers).

12 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΔΕΠ Χορήγηση κρυοσυντηρημένου ινωδογόνου αν το ινωδογόνο < 100 mgl/dl Χορήγηση ΑΜΠ ώστε να διατηρούνται ΑΜΠ >50x109/L Αν υπάρχει ενεργός αιμορραγία και παρατεταμένο PT και PTTK τότε χορηγείται φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα Αν παρά τα παραπάνω ινωδογόνο < 100 mgl/dl και αυξημένα FDPs τότε χορηγείται ηπαρίνη σε 24 h έγχυση και τα ΑΜΠ διατηρούνται >50x109/L. Αν η αιμορραγία εξακολουθεί,προστίθενται αναστολείς της ινωδόλυσης όπως τρανξεναμικό και αμινοκαπροικό οξύ. Στην προμυελοκυτταρική ΟΜΛ αποτελεσματική είναι η χορήγηση All-trans ρετινοικού οξέως μόνο του ή σε συνδυασμό με τη ΧΘ.

13 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΛΥΣΕΩΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Με τον όρο Σ.Λ.Ο. εννοούμε το σύνολο των μεταβολικών διαταραχών όπως αύξηση του Ουρικού οξέως,καλίου, Φωσφόρου, μείωση Cα στο αίμα με ή χωρίς αζωθαιμία. Το σύνδρομο πιθανώς εκδηλώνεται από τη διάγνωση στις λεμφουπερπλαστικές κακοήθειες ή επιδεινώνεται μετά την έναρξη της ΧΘ λόγω της λύσεως των κυττάρων του όγκου. Η σοβαρότερη επιπλοκή είναι η οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή η καρδιακή ανακοπή. Παθογένεια Ο.Ν.Α: Αυξημένη κατακρίμνηση ουρικού,ξανθίνης και φωσφορικών στα ουροφόρα σωληνάρια.υποβοηθητικοί παράγοντες : Διήθηση νεφρών από κακοήθη κύτταρα, απόφραξη αποχετευτικής μοίρας νεφρών από λευχαιμικές μάζες.

14 ΠΡΟΛΗΨΗ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΛΥΣΕΩΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Ενυδάτωση αλκαλοποίηση με ορό cc/ m2/24h +80cc Na HCO3/L υγρών ώστε ph ούρων > 6,5 Αλλοπουρινόλη 10 mgr/kgr/24h :3 ή ρασβουρικάση 0.2 mgr/kgr IV εφ άπαξ ημερησίως για 5-7 ημέρες Αν αποβαλλόμενα υγρά <65% των προσλαμβανόμενων Διουρητικά φουροσεμίδη 1-2 mgr/kgr/6-8h Αν έχουμε αυξημένο Κ τότε χορηγούνται ιοντοανταλλακτικές ρητίνες και αν έχουμε αυξημένο P χορηγούνται αντιόξινα Αν τα παραπάνω αποτύχουν τότε προχωρούμε σε αιμοκάθαρση

15 Ανασυνδυασμένη ουρική οξειδάση (ρασβουρικάση fasturtec) ενδείκνυται σε: Υπερουριχαιμία 7 mg% (> 420 μmol/μl) Αρχικά μειωμένη νεφρική λειτουργία Μεγάλο φορτίο όγκου/υψηλός ρυθμός πολλαπλασιασμού ή WBC /μL Fasturtec (αντί της αλλοπουρινόλης & χωρίς αλκαλοποίηση) 0,15 0,20 mg/kg κάθε 24h με έγχυση για πάνω απο 30min για 5-7 ημέρες.

16 Πλεονεκτήματα ρασβουρικάσης o Καθώς η ρασβουρικάση είναι ένας ισχυρός, γρήγορος στη δράση ουρικολυτικός παράγοντας, η αντινεοπλασματική θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί εντός 4-24h στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων. o Η υποξανθίνη και η ξανθίνη δε θα συσσωρευθούν, εξαλείφοντας τον κίνδυνο νεφροπάθειας εξαιτίας αυτών των μεταβολιτών των πουρινών.(goldman SC et al. 2001, Pui C-H et al.2001). o Δεν απαιτείται αλκαλοποίηση, ελαχιστοποιώντας έτσι τον κίνδυνο νεφροπάθειας λόγω εναποθέσεως αλάτων φωσφορικού ασβεστίου. Ωστόσο, 10/245 εξαιρετικά επιλεγμένους ασθενείς (5 παιδιά ή έφηβοι, 5 ενήλικες), 8 εκ των οποίων προσήλθαν με νεφρική ανεπάρκεια, χρειάστηκαν κάθαρση μετά την έναρξη της ρασβουρικάσης εξαιτίας της υπερφωσφαταιμίας και/ή της αζωτεμίας. Όλοι τους είχαν πολύ χαμηλά επίπεδα ουρικού οξέος μετά τη ρασβουρικάση επίσης και κατά τη στιγμή της αιμοκάθαρσης και όλοι ανένηψαν (Pui C-H et al. 2001). o Παρόλο που η εμπειρία είναι ακόμα περιορισμένη, η ρασβουρικάση έχει συσχετισθεί με χαμηλή επίπτωση αλλεργικών αντιδράσεων (1,5-2%), οι οποίες είναι κυρίως ήπιες έως μέτριες, συμβαίνουν εντός των πρώτων λεπτών της πρώτης δόσης της πρώτης μέρας θεραπείας και αντιμετωπίζονται με επινεφρίνη, διφαινυλυδραμίνη ή προμεθαζίνη (bolus χορήγηση κορτικοειδών θα πρέπει να αποφεύγεται όσο το δυνατόν περισσότερο, καθώς επισπεύδουν το σύνδρομο ATLS).

17 Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ρασβουρικάσης Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανά να συσχετίζονται με τη ρασβουρικάση αναφέρθηκαν σε < 10% των ασθενών. Ένα παραπροϊόν της μετατροπής του ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη από την ουρική οξειδάση είναι το H2O2,, το οποίο απομακρύνεται από αντιοξειδωτικά. Ωστόσο, σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6PD, το H2O2 μπορεί να επισπεύσει μια αιμολυτική κρίση ή μεθαιμοσφαιριναιμία. Ως εκ τούτου, η ρασβουρικάση αντενδείκνυται στην ανεπάρκεια της G-6PD.

18 Η αιμοκάθαρση ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις Κάλιο > 7 mmol/l ή> 6 mmol/l με αυξητική τάση παρά την υπερενυδάτωση & την αναγκαστική διούρηση Φωσφορικά > 5 mmol/l(~15mg/dl) ή: Ca x P > 6,4 Κρεατινίνη > 10 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό για την ηλικία Ουρικό οξύ > 600 μmol/l(~10 mg/dl) Αποβολή ούρων < 50 ml/m2/h παρά τη χορήγηση υγρών ml/m2/h & φουροσεμίδης 10 mg/kg/d ενδοφλεβίως Υψηλή ή πλήρης απόφραξη της ουροποιητικής οδού και στις δύο πλευρές

19 ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ(1) Αποκλείστε το εξωγενές K από την εντερική & παρεντερική διατροφή. K 6 mmol/l: Προετοιμασία για αιμοκάθαρση /μεταφορά του ασθενούς στο θάλαμο αιμοκάθαρσης K 7 mmol/l: Άμεση αιμοκάθαρση. Επείγοντα μέτρα προς άμεση διενέργεια (μεμονωμένα ή σε συνδυασμό) 1 Δεδομένου ότι η νεφρική λειτουργία είναι επαρκής, αναγκαστική διούρηση: 0,9% NaCl: ml/kg με ενδοφλέβια έγχυση για πάνω απο 1h + Φουροσεμίδη: 1-3 mg/kg με ταχεία ενδοφλέβια ένεση ή κατά προτίμηση με έγχυση για πάνω απο min. 2 Σαλμπουταμόλη (υπάρχουν 2 διαθέσιμες επιλογές): Διάλυμα εισπνοής: 0,1 mg/kg (κάθε 4-6h, εάν χρειάζεται) Ενδοφλέβιο παρασκεύασμα: 1-2 μg/kg αργά ενδοφλεβίως ή 0,1μg/kg/min στάγδην ενδοφλεβίως 3 Υπερτονο διάλυμα γλυκόζης (20-50%): 1 g/kg γλυκόζη + 0,3 U/kg ινσουλίνης σε έγχυση για πάνω από μισή ώρα. Τα μέτρα 2 & 3 οδηγούν σε ανακατανομή του Κ απο το έξω- στο ενδοκυτταρικό χώρο. Ωστόσο, το Κ εκρέει πίσω εντός 2-4h. Αυτά είναι απλώς προσωρινά μέτρα χρήσιμα για να γεφυρώσουν το κενό μέχρι να αρχίσει η διάλυση.

20 ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ(2) 4 Catex (Calcium Resonium, Resonium A, Kayexalate ): 0,5-1 - (2) g/kg/d από του στόματος πολύ καλά διαλυμένα σε νερό (για να αποφευχθεί εντερική απόφραξη). Χυμοί φρούτων ή αναψυκτικά που περιέχουν κάλιο δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν, καθώς θα μείωναν την αποτελεσματικότητα ανταλλαγής του Catex. Η ίδια δόση μπορεί να χορηγηθεί δια του ορθού, ωστόσο το φάρμακο πρέπει να διαλυθεί σε μεθυλοκυτταρίνη ή 20% σορβιτόλη ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εξέλκωσης του ορθού. Ο υποκλυσμός του ορθού αντενδείκνυται σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, καθώς θα μπορούσε να αποτελέσει υπόβαθρο κυτταρίτιδας/ σηψαιμίας (αρνητικά κατά Gram ή μεικτή χλωρίδα). Επιπρόσθετα: Σε περίπτωση αλλαγών στο ηχοκαρδιογράφημα (πλατύ QRS, υψηλό T): 5 Γλυκονικό Ca 10% αργά (για πάνω από 5-10min) ενδοφλεβίως: 0,5-1 -(2) ml/kg. Παγίδα: βραδυκαρδία! (Είναι απαραίτητη ηχοκαρδιογραφική παρακολούθηση). Σε περίπτωση μεταβολικής οξείδωσης μόνο: 6 NaHCO3: 1-2 mmol/kg με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση

21 ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ Αποκλείστε τον εξωγενή Ρ από τη δίαιτα. Για τη δέσμευση του διατροφικού Ρ, μπορεί να προστεθεί υδροξείδιο του αλουμινίου (ή φωσφορικό Ca, εάν συνυπάρχει υποασβεστιαιμία) x4 0,5 0,15 g/kg απο του στόματος. Εάν χρειαστεί, μπορεί να δοθεί παρεντερική διατροφή. Υψηλή υπερενυδάτωση (5.000 ml/m2/24h), εφόσον η απέκκριση είναι φυσιολογική. Το ph των ούρων δεν πρέπει να ξεπερνά το 7. Υπέρτονο διάλυμα γλυκόζης (20-50%): 1 g/kg γλυκόζη + 0,3 U/kg ινσουλίνης σε έγχυση για πάνω απο μισή ώρα. Αιμοκάθαρση: εάν P > 5 mmol/l ± P x Ca > 6,4. Αποφύγετε το Ca όσο είναι εφικτό για να αποτρέψετε εναπόθεση φωσφορικού Ca στα νεφρά. Ωστόσο, εάν η υπασβεστιαιμία είναι συμπτωματική ± μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα: 10% γλυκονικό Ca: 0,5-1 - (2) ml/kg αργά (για πάνω 5-10min) ενδοφλεβίως. Παγίδα: βραδυκαρδία! (είναι απαραίτητη ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση).

22 ΒΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΟΡΙΣΜΕΝΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΟΛΛ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΩΡΙΜΗ Β-ΟΛΛ - Για τα παιδιά αυτά απαιτείται βραχείας διάρκειας (2-8 μήνες) επιθετική ΧΘ που περιλαμβάνει υψηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης διαιρεμένη σε πολλές δόσεις, υψηλή δόση μεθοτρεξάτης, δοξορουβισίνης, αρασυτίνης ιφωσφαμίδη ετοποσίδη ΒΡΕΦΗ ΜΕ ΟΛΛ - Τα παιδιά αυτά έχουν βαρυτάτη πρόγνωση και χρησιμοποιούνται ξεχωριστά πρωτόκολλα ΧΘ εντατικοποιημένα ( χωρίς όμως ΑΘ ) που ορισμένες φορές περιλαμβάνουν και

23 ΒΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΤΑ ΥΠΟΛΟΙΠΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ 3 Φάσεις στη ΧΘ - Φάση εφόδου - Φάση εντατικοποίησης σταθεροποίησης - Χημειοθεραπεία συντήρησης Προφυλακτική θεραπεία για το ΚΝΣ

24

25

26 ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΑΝΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ DFCI

27 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ UKALL 2003 REGIMEN A,B and C

28 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ (REMISSION-INDUCTION PHASE ) Συνήθως περιλαμβάνει πρεδνιζόνη ή δεξαμεθαζόνη, βινκριστίνη, και ασπαραγινάση δοξορουβικίνη Με σκοπό να ελλαττωθεί το λευχαιμικό φορτίο σε ορισμένα πρωτόκολλα τη φάση αυτή ακολουθεί μια δεύτερη φάση που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη ή ετοποσίδη + αρασιτίνη Υπάρχουν 3 τύποι ασπαραγινάσης η E. coli, η Erwinia,και η PEG ασπαραγινάση με διαφορετική φαρμακοκινητική

29 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΟΔΟΥ ALLIC 2009 (REMISSION-INDUCTION PHASE )

30

31 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗΣ-ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗΣ Τα πιο συχνά χορηγούμενα φάρμακα στις φάσεις αυτές είναι : - Υψηλή δόση ΜΤΧ (ΗD ΜΤΧ) με 6-MP - Ασπαραγινάση χορηγούμενη σε υψηλή δόση για μακρά περίοδο - Μία επιποδοφυλοτοξίνη με αρασυτίνη - Συνδυασμός δεξαμεθαζόνης, βινκριστίνης, δοξορουβυκίνης και ασπαραγινάσης με ή χωρίς κυκλοφωσφαμίδη, θειογουανίνη και αρασιτίνη Δεύτερη ή Τρίτη φάση επανεφόδου ή κυκλική χορήγηση ΧΘ με φάρμακα χωρίς διασταυρούμενη ανθεκτικότητα βελτιώνει την πρόγνωση των παιδιών ιδιαιτέρως εκείνων που είναι υψηλού κινδύνου Η ΗD ΜΤΧ φαίνεται ιδιαίτερα αποτελεσματική στις Τ- ΟΛΛ. Δόσεις ΗD ΜΤΧ < 1 gr/m2 δεν είναι αποτελεσματικές και σε Β προέλευσης ΟΛΛ

32

33

34

35

36

37 ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ 1ον Δεν χρειάζονται ΧΘ συντήρησης τα παιδιά με ώριμη Β-ΟΛΛ Τα φάρμακα που συνήθως περιλαμβάνει η ΧΘ συντήρησης είναι 6-MP (50 mgr/m2) καθημερινά από το στόμα και MTX (20 mgr/m2) μία φορά την εβδομάδα. Οι δόσεις αναπροσαρμόζονται ανάλογα με τον αριθμό των λευκών ανά εβδομάδα Σήμερα ο συνιστώμενος χρόνος ΧΘ συντήρησης είναι 2-3 χρόνια από την διάγνωση

38 ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ 2ον Τα παιδιά με πλήρη ανεπάρκεια του ενζύμου S-μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης ( 1 στα 300 ) ή με μερική ανεπάρκεια του ενζύμου (περίπου 10%) με κανονικές δόσεις 6-MP μπορεί να οδηγηθούν σε βαρειά μυελοτοξικότητα. Στα άτομα αυτά χορηγούνται μικρές ή ενδιάμεσες δόσεις 6-MP ανάλογα με τον βαθμό ανεπάρκειας του ενζύμου. Η προσθήκη ώσεων με βινκριστίνη και κορτικοστεροειδή βελτιώνει την επιβίωση χωρίς νόσο, χωρίς όμως να αλλάζει την συνολική επιβίωση στα παιδιά με ΟΛΛ αν και το ζήτημα είναι ακόμη υπό συζήτηση

39 ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΚΝΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ 1ον Αρχικά χρησιμοποιήθηκαν για την προφύλαξη του ΚΝΣ από υποτροπές υψηλές δόσεις ΑΘ που προοδευτικά μειώθηκαν. Σήμερα η συνιστώμενη προφυλακτική δόση ΑΘ για το ΚΝΣ είναι 12 Gy Λόγω της αυξημένης νευροτοξικότητας και της πιθανότητας δεύτερων κακοηθειών προοδευτικά μειώθηκε και το ποσοστό των παιδιών που παίρνουν προφυλακτικά ΑΘ για το ΚΝΣ Η ΑΘ σήμερα φαίνεται ότι είναι απαραίτητη για ορισμένα παιδιά με Τ-ΟΛΛ ή και για ορισμένα παιδιά με υψηλού κινδύνου ΟΛΛ.

40 ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΑ ΓΙΑ ΤΟ ΚΝΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ 2ον Πολλά πρωτόκολλα αντικατέστησαν την προφυλακτική ΑΘ του ΚΝΣ με την χορήγηση μονής (ΜΤΧ) ή τριπλής (ΜΤΧ+αρασιτίνη+κορτικοειδή) ενδοραχιαίας έγχυσης(ερ) ΧΘ. Οι ενδορραχιαίες εγχύσεις αρχίζουν από την αρχή της ΧΘ και συνεχίζονται για άλλοτε άλλο διάστημα αναλόγως με το πρωτόκολλο ΧΘ Η ΕΡ ΧΘ χορηγείται ή μόνη της ή σε συνδυασμό με ΗD ΜΤΧ ορισμένες φορές. Η ΗD ΜΤΧ συνήθως χορηγείται μετά την ΧΘ εφόδου Η δεξαμεθαζόνη φαίνεται να υπερτερεί της πρεδνιζόνης για την προφύλαξη του ΚΝΣ στα παιδιά με ΟΛΛ

41 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ ΕΝΑΝΤΙ ΠΡΕΔΝΙΖΟΝΗΣ H Dexa έχει 6,25 φορές μεγαλύτερη γλυκοκορτικοειδική δράση από ότι η PDN Dexa είναι 16 φορές πιο δραστική έναντι των λεμφοβλαστών (Kaspers et al 1996) Καλύτερη είσοδος στο ΚΝΣ της Dexa έναντι PDN (Balis et al 1987) Σύγκριση ιστορικών σειρών σε παιδιά με ΟΛΛ στην Ολλανδία που πήραν PDN έναντι εκείνων που πήραν Dexa : Κέρδος υπέρ της Dexa (Yeeman et al 1996) Μελέτη του CCG 1922 (αριθμός ασθενών 1062) 6ετής ανάλυση. Σημαντική μείωση του ποσοστού υποτροπών στο ΚΝΣ (p=0,01) και χρόνος ελεύθερος νόσου (ΕFS) 85 ± 2% έναντι 77± 2% στην ομάδα Dexa και PDN αντίστοιχα (p=0,02)

42 Τοξικότητα από τη χρήση στεροειδών Dexa PDN Διαταραχές συμπεριφοράς 5,8% 1,4% Υπέρταση 0,7% 0,5% Διαβήτης 1,5% 1,5% Μυοπάθεια 2,7% 0,5% Άσηπτη νέκρωση 1,5% 0,9% Οστεοπενία 0,7% 0,1% Άλλα 0,9% 0,1%

43 ALL IC-BFM 2009 Μια κλινική μελέτη της Διεθνούς Ομάδας Μελέτης Berlin-Frankfurt-Münster (I- BFM-SG) για την Αντιμετώπιση της Παιδιατρικής μη- ώριμης Β Οξείας Λεμφοβλαστικής

44

45

46

47 ALL IC-BFM 2009 ΚΑΤΑΤΑΞΗ

48 Εκτιμώμενη κατανομή ανά ομάδα κινδύνου και εκτιμώμενη πιθανότητα επιβίωσης ελεύθερης συμβαμάτων (pefs) στη μελέτη ALLIC 2009

49 Ερωτήσεις Μελέτης Χαμηλός Κίνδυνος (SR): Θα είναι η έκβαση της για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου,όπως αυτός ορίζεται στα κριτήρια της μελέτης ALLIC 2002 και με φορτίο FC-MRD <0.1% την ημέρα 15, καλύτερη από το αποτέλεσμα που μπορεί να αναμένεται με την κατάταξη σε ομάδες κινδύνου με τα κριτήρια της μελέτης ALL-IC 2002? Ενδιάμεσος Κίνδυνος (IR) : Μπορεί η προσθήκη πρόωρης εντατικοποίησης, πρωτόκολλο εντατικοποιημένου IB, να βελτιώσει την έκβαση? IR-προ-Β-ΟΛΛ : Είναι τα 5 gr/m2 MTX πιο αποτελεσματικά από τα 2 gr/m2? Υψηλός Κίνδυνος HR: Μπορεί η προσθήκη μιας νωρίς εντατικοποίησης,protocol IB (Augmented BFM), να πετύχει καλύτερα αποτελέσματα από ότι το

50 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Για τα ενδιαφερόμενα κέντρα/εθνικές ομάδες που συμμετέχουν στη μελέτη, σχεδιάζονται δύο ερευνητικές μελέτες. Έχουν αποκλειστικά ερευνητικούς σκοπούς και δεν θα πρέπει να χρησιμεύσουν σαν βάση για οποιαδήποτε κλινική απόφαση. A. Ο ρόλος των γονιδιακών πολυμορφισμών στις οξείες ανεπιθύμητες ενέργειες όλης της θεραπείας Β.Προαιρετική φαρμακοκινητική μελέτη της

51

52 ΔΙΑΓΝΩΣΗ & ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Το σύστημα κατάταξης σε ομάδες κινδύνου βασίζεται: στην ηλικία την ώρα της διάγνωσης στον αρχικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων στην ανταπόκριση στην θεραπεία και σε μερικούς γενετικούς δείκτες: t(9;22) και t(4;11) και/ή μοριακά ισοδύναμα (BCR/ABL και MH/AF4) όπως και στη μελέτη ALLIC 2002 συμπεριλαμβάνοντας ως νέα κριτήρια: υποδιπλοειδία <45 χρωμοσώματα και FC MRD την ημέρα 15 της θεραπείας. Είναι απαραίτητο η κυτταρομορφολογία, ο ανοσοφαινότυπος, η MRD και οι γενετικές εξετάσεις να πραγματοποιούνται σε έμπειρα, πιστοποιημένα εργαστήρια, εγκεκριμένα από τις μεμονωμένες εθνικές ομάδες

53 Αρχές Θεραπείας-1 1.Οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου δε θα τυχαιοποιηθούν. 2. Όλοι οι ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου θα συμμετάσχουν σε τυχαιοποιημένες μελέτες της πρόωρης θεραπείας εντατικοποίησης, οι οποίες θεωρούνται το κλειδί για την περαιτέρω βελτίωση.. Για θεραπείες πρόωρης εντατικοποίησης, έχουν προγραμματιστεί οι παρακάτω τυχαιοποιήσεις: IR Εντατικοποιημένο πρωτόκολλο IB (IR- 2) vs. Πρωτόκολλο IB (IR-1)

54 Αρχές Θεραπείας -2 3.Στην τυχαιοποίηση για τη MTX συμμετέχουν μόνο οι ασθενείς με IR προ-β-ολλ Πρωτόκολλο M5 (IR-4) vs. Πρωτόκολλο mm (IR-3) Ωστόσο, MTX στα 5 g/m2 x 4 θα χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς με T-ΟΛΛ (χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου), καθώς αυτή είναι η ομάδα όπου τα φαρμακοδυναμικά και κλινικά δεδομένα έχουν επιδείξει το μεγαλύτερο όφελος από την υψηλή δόση MTX (Barredo JC et al. 1994, Belkov VM et al. 1999, Reiter A et al. 1994, Rots MG et al. 1999, Rots MG et al. 1999, Synold TW et al. 1994)(6-11). Αυτή η δόση ΜΤΧ έχει επίσης χρησιμοποιηθεί από τις μελέτες SJCRH και COG για τα θεραπευτικά τους πρωτόκολλα της T-ΟΛΛ.

55 ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟ ΚΝΣ (1) Όπως και στη μελέτη ALLI-IC 2002, η προληπτική κρανιακή ακτινοθεραπεία (pcrt) παραλείπεται για όλους τους ασθενείς με προ-β-ολλ ομάδες χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. Η διαφορά στη μελέτη ALLIC 2009 είναι οτι θα παραληφθεί η ΑΘ επίσης και για όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου με προ-β-ολλ μόνο εξαιτίας φτωχής ανταπόκρισης στην πρεδνιζόνη (PPR) και για τους ασθενείς με T-ΟΛΛ με WBC < Δόση 12 Gy θα δοθεί σε όλους τους υπόλοιπους υψηλού κινδύνου ασθενείς και σε ασθενείς με T- ΟΛΛ με Λευκά > Θεραπευτική ακτινοθεραπεία κρανίου 12/18 Gy (προσαρμοσμένο στην ηλικία) Θα δοθεί σε όλους

56 ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟ ΚΝΣ (2) Στους ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου με προ-β- ΟΛΛ που λαμβάνουν MTX 2 g/m2 καθώς και στους ασθενείς με προ-β-ολλ υψηλού κινδύνου μόνο λόγω κακής απάντησης στην κορτιζόνη και στους ασθενείς με Τ-ΟΛΛ και Λευκά < ο αριθμός των ενδοραχιαίων εγχύσεων ΜΤΧ θα αυξηθεί ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο οποιοσδήποτε κίνδυνος υποτροπής του ΚΝΣ που θα μπορούσε να συσχετισθεί με την παράλειψη της προφυλακτικής κρανιακής ακτινοθεραπείας ή τη σχετικά χαμηλή δόση συστηματικής ΜΤΧ στο πρωτόκολλο mm. Τέσσερεις εβδομάδες μετά την έναρξη της συντήρησης, οι ασθενείς με χαμηλού και ενδιαμέσου κινδύνου προ-β- ΟΛΛ που έλαβαν το πρωτόκολλο Mm- MTX 2 g/m2 (x 4) με κατάσταση ΚΝΣ 1/2 θα λάβουν 4 ενδορραχιαίες εγχύσεις ΜΤΧ, καθώς επίσης και οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου προ-β-ολλ μόνο εξαιτίας φτωχής ανταπόκρισης στην πρεδνιζόνη (PPR) και ασθενείς με T-ΟΛΛ με WBC < θα λάβουν 6 ενδοραχιαίες εγχύσεις ΜΤΧ..

57 Συνιστώμενος τρόπος χορήγησης ενδορραχιαίων φαρμάκων Για τριπλή ενδοραχιαία φαρμακευτική αγωγή, συνιστώνται οι παρακάτω κατευθυντήριες οδηγίες: O Πάντα πρέπει να λαμβάνεται ένα δείγμα ΕΝΥ για διαγνωστικούς σκοπούς. o Η MTX χορηγείται πρώτα, μετά να ξεπλένεται με αποστειρωμένο, ισότονο φυσιολογικό ορό. o Στη συνέχεια, πρέπει να γίνει ενδορραχιαία το μίγμα ARA- C/πρεδνιζόνης, το οποίο επίσης ξεπλένεται με αποστειρωμένο, ισότονο φυσιολογικό ορό. o Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε ο συνολικός όγκος που χορηγείται ενδορρραχιαία (MTX + ARA-C/Πρεδνιζόνη + φυσιολογικός ορός) να είναι σχεδόν ο ίδιος με εκείνον του ΕΝΥ που απομακρύνθηκε. Γείρετε το κεφάλι με κατεύθυνση προς τα κάτω για τουλάχιστον 2h μετά την ΟΝΠ. Αυτά τα μέτρα στοχεύουν στην καλύτερη κατανομή των φαρμάκων και την πιο ομαλή διάθεση τους στον

58 Δοσολογικό Σχήμα Ενδορραχιαίων εγχύσεων Ανάλογα με την Ηλικία την Στιγμή της Θεραπείας

59 Κοινά στοιχεία των μελετών ALL IC-BFM 2009 & AIEOP/BFM ALL 2009 Αποφασίστηκε να συμπεριληφθεί η ελάχιστη υπολειμματική νόσος στην κατάταξη σε ομάδες κινδύνου στη μελέτη ALLIC 2009 όπως και στη μελέτη AIEOP/BFM ALL 2009, όμως με διαφορετική τεχνική και διαφορετικά χρονικά σημεία. Στη μελέτη AEIOP/BFM 2009, οι ασθενείς με T- ΟΛΛ, μη υψηλού κινδύνου θα λάβουν την ίδια θεραπεία αλλά στη θέση της πρεδνιζόνης, δεξαμεθαζόνη. Και στις δύο μελέτες η τυχαιοποιημένη ερώτηση στην ομάδα υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει μια πρόωρη εντατικοποίηση στη φάση ΙΒ αν και με

60

61 Ανταπόκριση στη πρεδνιζόνη Αυτή εκτιμάται από τον απόλυτο αριθμό των βλαστών (ABC) στο περιφερικό αίμα την ημέρα 8 μετά από 7 μέρες χορήγησης πρεδνιζόνης στην προ-φάση και μια δόση ενδοραχιαίας ΜΤΧ την ημέρα 1 με ή χωρίς αλλοπουρινόλη. Η ελάχιστη συνολική δόση πρεδνιζόνης που είναι απαραίτητο να έχουν λαβει οι ασθενείς είναι 240mg/m². Ασθενείς με Απόλυτο Αριθμό Βλαστών την ημέρα 8 < 1.000/μL στο Περιφερικό Αίμα είναι καλοί απαντητές στην πρεδνιζόνη (PGR). Ανάλογα με την ταυτόχρονη συνύπαρξη προγνωστικών παραγόντων, μπορεί να ανήκουν στις ομάδες SR, IR ή HR Αντίθετα, ασθενείς με >1.000 βλάστες/μl στο περιφερικό αίμα είναι κακοί απαντητές στην πρεδνιζόνη (PPR), και πρέπει να λάβουν θεραπεία σύμφωνα με το σκέλος HR, άσχετα με τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά τους

62 Απαραίτητα μυελογράμματα και κυτταρολογικές ΕΝΥ

63 ΟΜΑΔΑ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (SR) Απόλυτος αριθμός βλαστών στο περιφερικό αίμα την ημέρα 8: < βλάστες/μl και Ηλικία 1 έτους - < 6 ετών και Αριθμός λευκών στη διάγνωση < /μL και εφόσον υπάρχει διαθέσιμη FC MRD <0,1% ή μυελός M1/ M2 την ημέρα 15 και χωρίς μυελό M 2/3 την ημέρα 33 Όλα τα κριτήρια πρέπει να πληρούνται.

64 ΟΜΑΔΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (IR) 1. Ημέρα 8 στο περιφερικό αίμα: < βλάστες/µl Και ηλικία < 1 ε ή > 6 ε και/ή Λευκά > 20,000/µL Και εάν είναι διαθέσιμη FC MRD < 10% ή M1/ M2 μυελός την ημέρα 15,and M1 μυελός την ημέρα 33 ή: 2. Χαμηλού κινδύνου αλλά εάν είναι διαθέσιμη FC MRD >0,1% και <10% or M3 μυελός την ημέρα 15 και M1 μυελός την ημέρα 33

65 ΟΜΑΔΑ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (HR) 1. Παιδιά με ΟΛΛ Ενδιαμέσου κινδύνου και FC MRD >10% την ημέρα 15 ή με μυελό M3 την ημέρα Παιδιά με ΟΛΛ Χαμηλού κινδύνου με FC MRD >10% 3. Απόλυτος αριθμός βλαστών στο περιφερικό αίμα την ημέρα 8: > βλάστες/μl 4. Μυελός M2 ή M3 την ημέρα 33 5.Παρουσία αναδιάταξης t(9;22) [BCR/ABL] ή t(4;11) [MLL/AF4] 6. Υποδιπλοειδία < 45 χρωμοσώματα

66 Πρωτόκολλο I A Θεραπεία Εφόδου: SR - Bcp ALL

67 Πρωτόκολλο l A για Θεραπεία Εφόδου σε ασθενείς SR - T, IR και HR

68 Το δοσολογικό σχήμα για παχύσαρκα παιδιά Το δοσολογικό σχήμα για παχύσαρκα παιδιά με πραγματικό βάρος > του διπλάσιου της τυπικής απόκλισης (2 SD) ή > 125% του ιδανικου βάρους σώματος (ΙΒΣ), θα πρέπει να γίνεται με βάση την επιφάνεια σώματος που αντιστοιχεί στο προσαρμοσμένο ΙΒΣ, το οποίο υπολογίζεται με βάση τον παρακάτω μαθηματικό τύπο: Προσαρμοσμένο ΙΒΣ = ΙΒΣ (Πραγματικό ΒΣ - ΙΒΣ) Το ιδανικό βάρος σώματος (IBW) υπολογίζεται χρησιμοποιώντας κατάλληλα πρότυπα ηλικίας και φύλου υπό μορφή πινάκων ή νορμογραμμάτων Για ασθενείς που έχουν πάρει βάρος λόγω χρήσης στεροειδών, το βάρος προ της χρήσης των στεροειδών είναι πιο κατάλληλο για το φαρμακευτικό δοσολογικό σχήμα. Εάν αυτό υπερβαίνει το 125% του ιδανικού, τότε το προσαρμοσμένο ΙΒΣ υπολογίζεται χρησιμοποιώντας το πραγματικό βάρος προ της χρήσης των στεροειδών.

69 Συστάσεις κατα την διάρκεια ΧΘ εφόδου και επανεφόδου Σοβαρή αναιμία με Hb κάτω απο 80 g/l και σοβαρή θρομβοκυτταροπενία (αιμοπετάλια < /μL) με ή χωρίς αιμορραγία πρέπει να διορθώνονται σε ένα ασφαλές όριο, ιδιαίτερα στην περίπτωση λοίμωξης και πριν από ΟΝΠ. Η θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις. Εφόσον είναι δυνατό, ο απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων δεν πρέπει να πέφτει κάτω απο (100)- 200/μL κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης Η σοβαρή κοκκιοκυτταροπενία δεν είναι,

70 E. coli L-ασπαραγινάση και υπερευσθησία Σε περίπτωση αντίδρασης υπερευαισθησίας, στο φυσικό παρασκεύασμα E. coli ASP, η οποία να οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας, προσφέρονται 2 επιλογές: o Μια πολυαιθυλενογλυκολική E. coli ασπαραγινάσηπεγκασπαραγάση (PEG-ASP)(Oncaspar Medac/Enzon), να χρησιμοποιηθεί στα U/m2 (max U), μεέγχυση, πάνω απο μια ώρα, x1 ή x2 (με απόσταση 2 εβδομάδων) ανάλογα με το χρονικό σημείο αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας. Μια δόση PEG-ASP υποκαθιστά 4 δόσεις μητροποποιημένης E. coli ASP. o Η ασπαραγινάση Erwinia chrysanthemi (Erwinase Speywood) εάν είναι διαθέσιμη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί, ωστόσο στα U/m2/d κάθε μέρα ενδομυϊκά τις ημέρες12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, δηλ. 6 δόσεις Erwinase υποκαθιστούν 4 δόσεις φυσικής E. coli ASP. Σε περίπτωση αλλεργίας, αντενδείκνυται η συνέχιση της θεραπείας με το ίδιο σκεύασμα ASP υπό την κάλυψη αντιϊσταμινικών και/ή στεροειδών, αφού αυτό θα οδηγήσει μόνο σε απώλεια της αποτελεσματικότητας της μέσω απενεργοποίησης από τα σχηματιζόμενα αντισώματα.

71 Η ASP εμπλέκεται με θρομβοτικές και αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει να πραγματοποιούνται σε όλους τους ασθενείς καθολικές εξετάσεις πήξης (PT, aptt), και μέτρηση ινωδογόνου, D διμερών, AT III,πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S καθώς και APC. Εάν είναι απαραίτητο, πρέπει νε διερευνηθούν οι μεταλλάξεις F.V (Leiden: G1691A) & F.II (G20210A). Ίσως να δικαιολογείται επίσης η εκτίμηση του επιπέδου του παράγοντα von Willebrand (vwf) και η λειτουργική του δραστηριότητα.. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις (θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας), ενδείκνυται επίσης η αξιολόγηση της Lp(a) και της ομοκυστείνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπεία με ASP και πρεδνιζόνη, πρέπει να ελέγχεται η αιμόσταση (PT, aptt, ινωδογόνο AT III και D dimers) όπως ενδείκνυται κλινικά. Όσο είναι δυνατόν, π.χ. σε μεγαλύτερα παιδιά, είναι σκόπιμο να αναβάλλεται η εισαγωγή καθετήρα κεντρικής γραμμής, μέχρι τη φάση 2 του πρωτοκόλλου I'/I, ώστε να αποφευχθούν θρομβοεμβολικές επιπλοκές που σχετίζονται με τη θεραπεία Μέχρι να υπάρξουν διαθέσιμα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών

72 Η ASP είναι ηπατοτοξική. Απο την άλλη πλευρά, η VCR μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επομένως, είναι συνετό να χορηγείται η ASP τουλάχιστον 12h μετά την VCR. Αυτή η αλληλουχία δίνει επαρκή χρόνο στην VCR να μεταβολιστεί, καθιστώντας τη σοβαρή νευροπάθεια που σχετίζεται με την VCR απίθανη.

73 Αλλες τοξικότητες της ASP Κατά τη διάρκεια θεραπείας με L-ασπαραγινάση, ενδέχεται να παρουσιαστεί υπεργλυκαιμία και για αυτό πρέπει να παρακολουθείται η γλυκόζη αίματος και ούρων. Ωστόσο, αυτό πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή αφού η υπεργλυκαιμία μπορεί να οφείλεται στην ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη. Σε κάθε περίπτωση, αυτή η επιπλοκή αντιμετωπίζεται με ινσουλίνη. Σε περίπτωση αδιαμφισβήτητης παγκρεατίτιδας (βασισμένη σε κλινικά ευρήματα, αύξηση λιπάσης/αμυλάσης και απεικονιστικά (US/CT), η L-ασπαραγινάση πρέπει να διακόπτεται

74 πρωτοκόλλο IB ασθενείς SR, IR -1 και HR -1

75 Απαιτήσεις για την έναρξη του πρωτοκόλλου IB Καλή γενική κατάσταση Καμία σοβαρή λοίμωξη Επίπεδα κρεατινίνης εντός των φυσιολογικών για την ηλικία ορίων Αιμοδιάγραμμα που να δείχνει μια ανοδική τάση,τουλάχιστον: o WBC 2.000/μL o Κοκκιοκύτταρα 500/μL o Αιμοπετάλια /μL

76 Οι κατ' ελάχιστον απαιτήσεις για να ξεκινήσει ένα block ARA-C ή δεύτερη δόση κυκλοφωσφαμίδης είναι: WBC 500/μL Αιμοπετάλια /μL Όσο είναι δυνατόν, ένα block ARA-C σε εξέλιξη, δεν πρέπει να διακόπτεται. Ωστόσο, εάν ματαιωθεί ή διακοπεί, τότε η 6- μερκαπτοπουρίνη (MP) πρέπει επίσης να διακοπεί για την ίδια χρονική περίοδο. Οι χαμένες δόσεις 6-μερκαπτοπουρίνης πρέπει να χορηγηθούν στη συνέχεια ώστε να αναπληρώσουν την προγραμματισμένη συνολική δόση των mg/m2 (28 x 60 mg/m2). Για να δοθεί η δεύτερη δόση κυκλοφωσφαμίδης (CPM) οι κατ' ελάχιστον απαιτήσεις είναι: WBC 1.000/μL Κοκκιοκύτταρα 300/μL Αιμοπετάλια /μL Επίπεδα κρεατινίνης εντός των φυσιολογικών για την ηλικία ορίων

77 Κυκλοφοσφαμίδη και αιμορραγική κυστίτιδα Προφύλαξη από αιμορραγική κυστίτιδα: Ενδοφλέβια ενυδάτωση ml/m2/24h Ελέγξτε το ισιζύγειο των υγρών κάθε 12 h! Εάν η πρόσληψη υγρών υπερβαίνει την απώλεια περισσότερο απο 400ml/m2/12h, τότε χορηγήστε φουροσεμίδη 0,5 mg/kg βάρους σώματος (max: 20 mg) ενδοφλεβίως. Ελέγξτε με δοκιμαστική ταινία δείγμα ούρων για αιμοσφαιρίνη για 24 h. Uromitexan 400 mg/m2, ενδοφλεβίως, x3 στις: 0, +4 and +8 h από την έναρξη της έγχυσης κυκλοφωσφαμίδης. Η αιματουρία ή επώδυνη ούρηση υποδηλώνουν καταρχήν αιμορραγική κυστίτιδα Σε αυτές τις περιπτώσεις, εντατικοποιήστε τη διούρηση (Ενδοφλέβια υγρά μέχρι ml/m2/24h, φουροσεμίδη 0,5 1mg/kg, ενδοφλεβίως, κάθε 4-6h)και ανακουφίστε τον πόνο με αναλγητικά και εάν χρειαστεί δώστε

78 Κυκλοφωσφαμίδη- σύνδρομο SIADH Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί σπάνια να προκαλέσει σύνδρομο SIADH μειώνοντας την κάθαρση ελεύθερου ύδατος. Λαμβάνοντας υπόψη την ανάγκη για επιθετική ενυδάτωση ώστε να αποφευχθεί η αιμορραγική κυστίτιδα, αυτό είναι ένα ιδιαίτερα πρόβλημα. Εάν είναι σοβαρή, με συμπτώματα ΚΝΣ ισχύουν οι κατευθυντήριες οδηγίες για το σύνδρομο SIADH Περαιτέρω θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, είναι συνήθως ασφαλής με την έγχυση ισοτονικών ή ελαφρώς υπερτονικών κρυσταλλοειδών (0,9% NaCl/5% γλυκόζη), φουροσεμίδη (0,5-1 mg/kg, max: 20 mg, ενδοφλεβίως, στις +6 h & +12 h απο την έναρξη της έγχυσης κυκλοφωσφαμίδης) μαζί με προσεκτική παρακολούθηση.

79 Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH = σύνδρομο Schwartz-Bartter) Μια απο τις αιτίες της υπονατριαιμίας είναι το σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH = σύνδρομο Schwartz-Bartter), το οποίο είναι αποτέλεσμα της αυξημένης απελευθέρωσης ADH (αντιδιουρητική ορμόνη, βασοπρεσίνη), είτε απο έκτοπα σημεία (όγκους που παράγουν ADH), είτε απο τον υποθάλαμο-νευρουπόφυση σε απάντηση ενός μηωσμωστικού ερεθίσματος. Ανάμεσα σε άλλες αιτίες, το σύνδρομο SIADH, μπορεί να επάγεται απο έναν αριθμό φαρμάκων, π.χ. μορφίνη, καρβαμαζεπίνη, βινκριστίνη, βινμπλαστίνη, μελφαλάνη, cis- πλατίνη, ιφωσφαμίδη, κυκλοφωσφαμίδη. Το σύνδρομο SIADH που οφείλεται στην κυκλοφωσφαμίδη έχει περιγραφεί πιο συχνά σε υψηλές δόσεις του φαρμάκου (30-50 mg/kg ή 6 g/m2), λιγότερο συχνά μετά απο χαμηλές δόσεις (10-15mg/kg) του φαρμάκου.

80 Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH = σύνδρομο Schwartz-Bartter) Η διάγνωση του συνδρόμου SIADH βασίζεται στον ακόλουθο συνδυασμό ευρημάτων: Na ορού < 130 mmol/l (είτε ασυμπτωματικό ασθενή ή σε συμπτωματικό). Ωσμωτικότητα ορού< 280 mosm/l. Ωσμωτικότητα ούρων> ωσμωτικότητα ορού (συνήθως 500 mosm/l). Na ούρων > 20 mmol/l (χωρίς διουρητικά). Κλινική ευβολαιμία (αρτηριακή πίεση εντός των φυσιολογικών για την ηλικία ορίων) Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Καμία ένδειξη δυσλειτουργίας των επινεφριδίων. Καμία ένδειξη δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα.

81 Η ποσότητα του απαιτούμενου Na μπορεί να υπολογιστεί απο την παρακάτω φόρμουλα: όπου: C Σταθερά = 0,80 έως 0,75 για βρέφη 0-6 μηνών = 0,75 έως 0,70 για βρέφη 6-12 μηνών = 0,70 έως 0,65 παιδιά 1-12 ετών = 0,65 έως 0,60 για παιδιά > 12 ετών = 0,60 για ενήλικες άντρες = 0,55 για ενήλικες γυναίκες Β.Σ. Βάρος σώματος Χρησιμοποιήστε το ιδανικό βάρος σώματος σε παχύσαρκα παιδιά ΔNa Διαφορά στη συγκέντρωση του Na ορού Na(επιθυμητό) - Na (πραγματικό)

82 Διόρθωση υπονατριαιμίας

83 Πρωτόκολλο IB Augmented Θεραπεία Πρόωρης Εντατικοποίησης στους ασθενείς IR-2 και HR -2

84 Πρωτόκολλο mm για Θεραπεία Εδραίωσης σε ασθενείς SR/IR με προ-β-ολλ σκέλος IR-3 Το πρωτόκολλο mm ξεκινά 2 εβδομάδες μετά τη λήξη του πρωτοκόλλου I'B/IB. Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος κατά την έναρξη του πρωτοκόλλου και επίσης πριν απο κάθε έγχυση ΜΤΧ. Αξιολόγηση ρουτίνας των επιπέδων ΜΤΧ πλάσματος δεν είναι απαραίτητα.ωστόσο, είναι υποχρεωτική η κλινική παρακολούθηση του ασθενούς.

85 Απαιτήσεις για την έναρξη του πρωτοκόλλου mm Πλήρης κυτταρομορφολογική ύφεση (Υποχρεωτική παρακέντηση μυελού των οστών) Ικανοποιητική γενική κατάσταση Καμία σοβαρή λοίμωξη Κάθαρση κρεατινίνης εντός των φυσιολογικών για την ηλικία ορίων Καμία ουρική απόφραξη Αποδεκτός έλεγχος ηπατικής λειτουργίας: ALT/AST 5 x φυσιολογικό για την ηλικία Χολερυθρίνη 3 x φυσιολογικό για την ηλικία Αιμοδιάγραμμα που να δείχνει μια ανοδική τάση, τουλάχιστον: WBC 1.500/μL Κοκκιοκύτταρα 500/μL Αιμοπετάλια /μL

86 Ειδικότερα, ολιγουρία/ανουρία, υπέρταση, οίδημα, αύξηση βάρους, έμεση, σύγχυση, θολή όραση, σημαντική αύξηση της κρεατινίνης ορού, κ.λ.π. Μπορεί να είναι εκδηλώσεις της αργής απέκκρισης της ΜΤΧ. Σε αυτές τις περιπτώσεις,τα επίπεδα της ΜΤΧ πρέπει να αξιολογηθούν αμέσως και να ληφθούν ταχέως κατάλληλα μέτρα (αναγκαστική διούρηση/αλκαλοποίηση, πιο αυστηρή παρακολούθηση της ισορροπίας των υγρών και των ζωτικών σημείων και γενική αίματος, επαρκής διάσωση με λευκοβορίνη και πιθανά CPD G2 (Voraxage). Αξιολόγηση ρουτίνας των επιπέδων ΜΤΧ πλάσματος δεν είναι απαραίτητα. Ωστόσο, είναι υποχρεωτική η κλινική παρακολούθηση του ασθενούς.

87 Πρωτόκολλο M σε T-ALL SR/IR /IR προ-β-ολλ (σκέλος IR-4) Ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη 1h μετά την έναρξη έγχυσης της ΜΤΧ με δοσολογικό σχήμα προσαρμοσμένο στην ηλικία. LCV: Λευκοβορίνη Ca 15 mg/m2, ενδοφλεβίως, x3 στις: 42 h, 48 h, 54 h μετά την έναρξητης έγχυσης MTX

88 Η MTX και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Η MTX είναι γνωστή για τις υπερβολικά συνηθισμένες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Αυτές έχουν ποικίλους μηχανισμούς. Η κλινική τους σημασία στην επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα επίσης ποικίλει. Με σκοπό να αποφευχθεί εν δυνάμει πρόβλημα συνιστάται να διακόπτονται κάθε μορφής περιττές φαρμακευτικές αγωγές απο -24 h έως +72 h απο την έναρξη της έγχυσης MTX. Εάν χρειαστεί,η επιλογή του(ων) φαρμάκου(ων) πρέπει να ελαχιστοποιείται και να εξετάζεται, λαμβάνοντας υπόψη τη σχέση κόστους-οφέλους των διαθέσιμων επιλογών και επιλέγοντας όσο το δυνατόν το περισσότερο ενεργό και ασφαλέστερο

89 Η παρακολούθηση της συγκέντρωσης ΜΤΧ πλάσματος είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την υψηλής δόσης θεραπεία με ΜΤΧ Είναι επιθυμητό αλλά όχι υποχρεωτικό, να παρακολουθείται επίσης ο πιο σημαντικός μεταβολίτης του φαρμάκου, δηλ. η 7-OH MTX. Φυσιολογικές Συγκεντρώσεις ΜΤΧ Πλάσματος & Αντίστοιχη Λευκοβορίνη (LCV)

90 Συμπτώματα επί καθυστερημένης απέκκρισης ΜΤΧ Η πολύ περιορισμένη απέκκριση ΜΤΧ εκδηλώνεται με οξεία υπερέμεση εντός 24-48h από την έκθεση, κιτρινόχρου διάρροια και νευρολογικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένων της σύγχυσης, των οπτικών διαταραχών.

91 Συστάσεις επί αυξημένων επιπέδων ΜΤΧ (1) Εάν η MTX36 υπερβεί τα 3 μmol/l, είναι επιτακτική ανάγκη να αρχίσει θεραπεία διάσωσης με λευκοβορίνη άμεσα συνεχίζοντας παράλληλα τα μέτρα που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αυτά τα μέτρα πρέπει να εξακολουθήσουν, μέχρι η συγκέντρωση της ΜΤΧ πλάσματος να πέσει τουλάχιστον στα 0.25 μmol/l.

92 Συστάσεις επί αυξημένων επιπέδων ΜΤΧ (2) Ένα μικρό κλάσμα ΜΤΧ αποβάλλεται απο τη χολή. Παρόλο που είναι λιγότερο αποτελεσματική απο τη νεφρική οδό, η χολική απέκκριση του φαρμάκου αποκτά μεγαλύτερη σημασία καθώς η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται. Η χολεστυραμίνη (Cuemid, Questran) είναι μια υδρόφιλη ρητίνη, που δρα δεσμεύοντας τα χολικά οξέα με τις προσμείξεις της ΜΤΧ στο έντερο με ανταλλαγή ανιόντων χλωρίου, παρεμποδίζοντας έτσι τον εντεροηπατικό κύκλο ώστε η MTX να αποβάλλεται απο τα κόπρανα (Shinozaki T et al. 2000). Το φάρμακο χορηγείται στα 2g κάθε 3-6h απο του στόματος. Αναλόγως της δόσης, μπορεί να προκαλέσει υπερχλωραιμική οξέωση και δυσκοιλιότητα. Ο ενεργός άνθρακας είναι επίσης ένας αποτελεσματικός

93 Συστάσεις επί αυξημένων επιπέδων ΜΤΧ (3) Εάν η MTX42 ή η επόμενη είναι > 5 μmol/l, η δόση της λευκοβορίνης πρέπει να υπολογιστεί με βάση το μαθηματικό τύπο: Λευκοβορίνη [mg] = ΜΤΧ πλάσματος [μmol/l] x Βάρος Σώματος [kg] Εάν η δόση της λευκοβορίνης είναι > 20 mg/kg, πρέπει να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση για πάνω απο 1h, ώστε να αποφευχθεί επαγόμενη απο Ca βραδυκαρδία/καρδιακή ανακοπή, επειδή σχηματίζεται φολινικό οξύ με τη μορφή φολινικού ασβεστίου

94 Συστάσεις επί αυξημένων επιπέδων ΜΤΧ (4) Η καρβοξυπεπτιδάση G2 (CPD G2) είναι άλλη μια αποτελεσματική επιλογή. Ενδείκνυται όταν: Υψηλά επίπεδα ΜΤΧ πλάσματος, οριζόμενα ως εξής: 1. MTX36 > 10 μmol/l 2. MTX42 > 5 μmol/l 3. MTX48 > 3 μmol/l ii. Αύξηση της κρεατινίνης ορού > 50% σε σχέση με την έναρξη Η θεραπεία με CPD G2 θα πρέπει να αρχίζει άμεσα με την πληροφορία ότι έχουμε τοξικά επίπεδα. Δοσολογικό σχήμα: 50U/kg αργά ενδοφλεβίως (5min). Σπάνια, μπορεί να χρειαστούν 2 δόσεις. Η χορήγηση λευκοβορίνης πρέπει να διακόπτεται από 4h πριν έως 1h μετά την ένεση της CPD G2. Ασφάλεια: Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό. Διαθεσιμότητα: Συνιστάται να διατηρείται το φάρμακο σε ετοιμότητα διαθεσιμότητας σε ένα

95 Συστάσεις επι αυξημένων επιπέδων ΜΤΧ (5) Η χρήση του βακτηριακού ενζύμου καρβοξυπεπτιδάση G2 (VORAXAGE -CPD G2), παρέχει μια εναλλακτική οδό απέκκρισης της ΜΤΧ υδρολύοντας την ΜΤΧ στον ανενεργό μεταβολίτη της 2,4-διαμινο- N10-μεθυλοπτεροϊκό οξύ (DAMPA). Είναι ικανή να μειώσει τη συγκέντρωση της ΜΤΧ πλάσματος κατά 2 logs μέσα σε λεπτά (Adamson PC et al. 1992, Widemann BC et al.1995, DeAngelis LM et al. 1996) Ωστόσο, το μόριο είναι πολύ μεγάλο για να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό επί ενδορραχιαίας υπερδοσολογίας ΜΤΧ (Adamson PC et al. 1991)

96 Σύνδρομο οξείας νευροτοξικότητας από ΜΤΧ-αντιμετώπιση Ενα σύνδρομο οξείας νευροτοξικότητας με χαρακτηριστικά που προσομοιάζουν σε εγκεφαλικό συμπεριλαμβανομένων των κεφαλαλγίας, ανορεξίας, ναυτίας, έμεσης, αρτηριακής υπέρτασης, σύγχυσης, ζάλης, θολής όρασης, αφασίας, νευρικότητας, λήθαργου, σπασμών, μερικής απώλειας αισθήσεων έως κώματος και ημιπάρεσης, έχουν περιγραφεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΤΧ (παρεντερικώς καθώς και απο του στόματος και σε διαφορετικά επίπεδα δόσεων). Συνήθως συνδέεται με νεφροτοξικότητα που επάγεται από ΜΤΧ ή διαφορετικά από ανεπαρκή νεφρική λειτουργία που οδηγεί σε φτωχή απέκκριση ΜΤΧ. Έχει δειχθεί ότι η θεραπεία με αμινοφυλλίνη είναι αποτελεσματική και ασφαλής για τη διαχείριση αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας, με άμεση και πλήρη ή σχεδόν πλήρη ανάκτηση στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών. Έχει χρησιμοποιηθεί στα 2,5 mg/kg με έγχυση για πάνω απο min ή 0,5 mg/kg/h με συνεχή έγχυση για 12h ή με τη μορφή από του στόματος χορηγούμενης θεοφυλλίνης, ταχείας αποδέσμευσης, ώστε να αποδίδει συγκέντρωση πλάσματος των 10-30μmol/L. Επειδή αυτό το γεγονός είναι αναστρέψιμο με θεραπεία θεοφυλλίνης, η περαιτέρω θεραπεία με ΜΤΧ είναι συνήθως εφικτή και χωρίς συμβάματα (Bernini JC et al. 1995, Peyriere H et al. 2001

97 Αναπροσαρμογή της δόσης MD/HD MTX & MD/HD Κυκλοφωσφαμίδης ανάλογα με το GFR

98 Πρωτόκολλο II για Θεραπεία Επανεφόδου σε SR /IR /HR

99 Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης στη native E. coli ASP στο πρωτόκολλο II Pegylated E. coli asparaginase (Oncaspar) μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δόση U/m2 PI(max 3,750 U) σε έγχυση 1h x1. Μία δόση Oncaspar ανικαθιστά 4 δόσεις E. coli ASP. Εαν είναι διαθέσιμη, Erwinia chrysanthemi ASP (Erwinase Speywood) μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δόση 10,000 U/m2/ημέρα κάθε δεύτερη μέρα IM x7 τις μέρες : 8, 10, 12, 14,16, 18, δόσεις Erwinase αντικαθιστούν 4 δόσεις native E. coli ASP.

100 Απαιτήσεις για την έναρξη του πρωτοκόλλου II Συνεχής πλήρης ύφεση Ικανοποιητική γενική κατάσταση Καμία σοβαρή λοίμωξη Αυξητική τάση στο αιμοδιάγραμμα, τουλάχιστον: WBC 2.500/μL Κοκκιοκύτταρα 1.000/μL Αιμοπετάλια /μL

101 Απαιτήσεις για την είσοδο σε ένα block υψηλού κινδύνου(hrs) o Ικανοποιητική γενική κατάσταση o Καμία σοβαρή λοίμωξη o Απουσία δυσλειτουργιών βασικών οργάνων Κάθαρση κρεατινίνης εντός των φυσιολογικών για την ηλικία ορίων ALT/AST x5 ανώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία Χολερυθρίνη x3 ανώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία o Αποδεκτές παράμετροι πήξης του αίματος: aptt x1.6 ανώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία Ινωδογόνο x0,75 κατώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία AT III x0,75 κατώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία o Αιμοδιάγραμμα που να δείχνει μια ανοδική τάση, τουλάχιστον: Αυξητική τάση αριθμού κοκκιοκυττάρων & αιμοπεταλίων Κοκκιοκύτταρα 200/μL Αιμοπετάλια /μL o Διαδερμικός κορεσμός O2 με οξυμετρία παλμού > 94%

102 ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ G-CSF ΜΕΤΑ ΤΑ BLOCKS ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Είναι υποχρεωτικό όλοι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου να λάβουν υποστηρικτική θεραπεία με παράγοντα G-CSF μετά την ολοκλήρωση κάθε block υψηλού κινδύνου, ωστόσο όχι μετά το Πρωτόκολλο II. Ο παράγοντας G-CSF πρέπει να δίνεται στα 5μg/kg/d, υποδορρίως ή σε εξαιρετικές περιπτώσεις με έγχυση IV για πάνω από 4h άπαξ ημερησίως από την ημέρα 7 του block υψηλού κινδύνου και να συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί αριθμός ουδετερόφιλων που να ξεπερνά τις 5.000/L. Αυτό το υψηλό επίπεδο είναι απαραίτητο, καθώς ο αριθμός των ουδετερόφιλων συχνά πέφτει σημαντικά με την απόσυρση του φαρμάκου. Σε περίπτωση σοβαρής λοίμωξης, η θεραπεία παρέμβασης με τον παράγοντα G-CSF

103 Block HR-1' για Θεραπεία Σταθεροποίησης σε όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου

104 Block HR-1' για Θεραπεία σε όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου Η πρώτη δόση βινκριστίνης (την ημέρα 1) πρέπει να δίνεται 1 ώρα πριν την έναρξη της υψηλής δόσης ΜΤΧ. Η σειρά χορήγησης πρέπει να αποφύγει κάποια τυχαία ενδορραχιαία χορήγηση βινκριστίνης καθώς και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που θα μετρίαζαν την αποτελεσματικότητα της ΜΤΧ. Η δεύτερη δόση βινκριστίνης (την ημέρα 6) πρέπει να χορηγηθεί 12h πριν απο την ηπατοτοξική ασπαραγινάση ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος της επαγομένης απο την βινκριστίνη νευροτοξικότητας.

105 Κυκλοφωσφαμίδη 200 mg/m2/δόση, με έγχυση για πάνω απο 1h, τις ημέρες: 2-4 Block HR-1 o 5 δόσεις κάθε 12h ξεχωριστά, ξεκινώντας 7h μετά το τέλος της υψηλής δόσης ΜΤΧ. o Επαρκής διούρηση/πρόφύλαξη απ;o αιμορραγική κυστίτιδα: Ενδοφλέβια υγρά ml/m2/24h, έλεγχος ισοζυγίου των υγρών κάθε 12h MESNA (Uromitexan ) 70 mg/m2 ανά δόση, IV, x3 στις 0 h, +4 h+8 h από την έναρξη της έγχυσης κυκλοφωσφαμίδης. o Παρακολούθηση για συμπτώματα αιμορραγικής κυστίτιδας (μακροσκοπική ή μικροσκοπική αιματουρία, δυσουρία/στραγγουρία) και επί εμφανίσεως αντιμετώπιση

106 Κυταραμπίνη mg/m2 ανά δόση, με έγχυση 3h, την ημέρα 5. Block HR-1 o 2 δόσεις με 12h διαφορά. o Αποτροπή κερατοεπιπεφυκίτιδας με μια οφθαλμική αλοιφή/σταγόνες που περιέχουν δεξαμεθαζόνη παράλληλα με την υγιεινή του οφθαλμού για 2 ημέρες, καθημερινά x3 ξεκινώντας απο την ημέρα 5. o Πρόληψη νευροτοξικότητας με υψηλή δόση βιταμίνης B6: 150 mg/m2, ενδοφλεβίως/από του στόματος, κάθε 12h για τουλάχιστον 2 ημέρες, ξεκινώντας απο την ημέρα 5.

107 E. coli L-ασπαραγινάση U/m2, με έγχυση 2h, την ημέρα 6 Block HR-1 Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης στο φυσικό παρασκεύασμα της ασπαραγινάσης E. coli, συνιστάται η χρήση της PEG-ASP (Oncaspar Medac/Enzon). Αυτή χορηγείται στα U/m2 (max U), με έγχυση 2h, x1 μόνο την ημέρα 6. o Εφόσον υπάρχει διαθέσιμη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η Erwinase, Speywood σε δόση U/m2/d, ενδομυϊκώς τις ημέρες 6, 8, 10.

108 Block HR-2' για Θεραπεία Εδραίωσης σε όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου

109 Ιφωσφαμίδη 800 mg/m2ανά δόση, με έγχυση για πάνω απο 1h, τις ημέρες: 2-4. Block HR- 2 5 δόσεις κάθε 12h ξεχωριστά, ξεκινώντας 7h μετά το τέλος της υψηλής δόσης ΜΤΧ. Η παρακολούθηση των συμπτωμάτων της αιμορραγικής κυστίτιδας είναι υποχρεωτική όπως επώδυνη διούρηση, ερυθρά ούρα ή δοκιμαστική ταινία θετική για αίμα. Εάν διαπιστωθεί αιμορραγική κυστίτιδα, πρέπει να αντιμετωπιστεί άμεσα.

110 Νταουνορουμπικίνη 30 mg/m2, με έγχυση για πάνω απο 24h, την ημέρα: 5. Block HR-2 o Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG) και Ηχοκαρδιογράφημα (Echo-CG) είναι απαραίτητα πριν απο την νταουνορουμπικίνη. o Εάν υπάρχουν συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, ή εάν το κλάσμα εξώθησης πέσει κάτω απο 30% και/ή μειωθεί αξιοσημείωτα (>10%) τότε μπορεί να χορηγηθεί νταουνορουμπικίνη μόνο μετά από

111 Block HR-3' για Θεραπεία Εδραίωσης σε όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου Ενα φυαλίδιο Etopophos αντιστοιχεί σε 100 mg etoposide. Το Etopophos δεν περιέχει βενζυλική αλκοόλη ή άλλα πρόσθετα χρειάζεται ένα σημαντικά μικρότερο όγκο, 0.9% NaCl ή 5% γλυκόζη, για διάλυση (11.36 mg Etopophos/ml) και είναι σταθερότερο σε σύγκριση με την etoposide. Η φλεβίτιδα και ο τοπικός ερεθισμός σε περίπτωση εξαγγείωσης είναι μικρότερης έντασης. Οι αλλεργικές αντιδράσεις συμβαίνουν σπανιότερα παρόλα αυτά συνιστάται το φάρμακο να εγχύεται σε 1 h.

112 Θεραπεία Επανεφόδου Πρωτόκολλο II

113 Θεραπεία Συντήρησης

114 Χρόνος κρανιακής ακτινοθεραπείας Με τη συμπλήρωση του πρωτοκόλλου II σε όλες τις περιπτώσεις εκτός εάν πρόκειται να γίνει Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών(ΜΜΟ) Πρίν τη ΜΜΟ : TBI μέσα στο προπαρασκευαστικό σχήμα εάν ενδείκνυται Τοπική Ακτινοθεραπεία πριν το προπαρασκευαστικό σχήμα εάν ενδείκνυται

115 Δόσεις της προφυλακτικής και της θεραπευτικής Ακτινοθεραπείας σύμφωνα με την ηλικία το χρόνο της Ακτινοθεραπείας

116 Δόσεις της TBI ± Τοπικής Ακτινοθεραπείας σύμφωνα με την ηλικία στην έναρξη του προπαρασκευαστικού σχήματος πριν την μεταμόσχευση (SCT)

117 Έλεγχος κατά την Θεραπεία Συντήρησης SR / IR / HR Τα λευκά και ο τύπος πρέπει να προσδιορίζονται μία φορά το μήνα κατά προτίμηση την ίδια μέρα που λαμβάνει το παιδί την MTX με σκοπό να αναπροσαρμόζεται η δόση των φαρμάκων. Εάν σύμφωνα με την γενική αίματος η δόση αλλάζει και αναπροσαρμόζεται η νέα γενική αίματος γίνεται μετά 2 εβδομάδες ώστε να αποφευχθεί μακρά περίοδος με ακατάλληλη δόση. Ηπατικά ένζυμα, LDH, αλκαλική φωσφατάση,χολερυθρίνη λευκώματα,κρεατινίνη και γενική ούρων πρέπει να προσδιορίζονται κάθε 8 12 εβδομάδες.

118 Διάρκεια θεραπείας & θεραπείας συντήρησης Η διάρκεια της συνολικής θεραπείας για όλους τους ασθενείς είναι 104 εβδομάδες (24 μήνες). Όλοι οι ασθενείς λαμβάνουν από του στόματος ενιαία θεραπεία συντήρησης που αποτελείται από 6- μέρκαπτοπουρίνη (50 mg/m2/d σε μονή δόση, σε άδειο στομάχι χωρίς γάλα το βράδυ), και MTX (20 mg/m2, x 1 εβδομαδιαίως, επίσης σε μονή

119 Δοσολογικό Σχήμα 6-μερκαπτοπουρίνης & ΜΤΧ βάσει WBC κατάτη διάρκεια της Θεραπείας Συντήρησης

120 Απαιτήσεις για την έναρξη της θεραπείας συντήρησης Ικανοποιητική γενική κατάσταση Καμία σοβαρή λοίμωξη Ανακτηθείσα αιμοποίηση, τουλάχιστον: WBC 1.000/μL Κοκκιοκύτταρα 200/μL Αιμοπετάλια /μL

121 Επιπρόσθετες ΕΡ MTX κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας συντήρησης Ασθενείς με προ-β-ολλ που λαμβάνουν το πρωτόκολλο mm σε αυτή τη μελέτη που ανήκουν στις ομάδες SR ή IR λαμβάνουν 4 δόσεις ενδορραχιαίας MTX. Αυτή η συμπληρωματική θεραπεία έχει σκοπό να αντισταθμίσει τη χαμηλότερη δόση της συστηματικής MTX στο πρωτόκολλο mm σε αυτή τη μελέτη, σε σχέση με το πρωτόκολλο AEIOP/BFM2009. Δύο άλλες ομάδες, τα παιδιά με ΟΛΛ υψηλού κινδύνου μόνο εξαιτίας φτωχής ανταπόκρισης στην πρεδνιζόνη (PPR) και τα παιδια με T-ΟΛΛ+ < WBC, θα λάβουν 6 δόσεις ενδοραχιαίας MTX στη συντήρηση, καθώς δεν θα λάβουν ακτινοθεραπεία σε αυτή τη μελέτη.

122 Επιπρόσθετες ΕΡ MTX κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας συντήρησης Αλλαγές έναντι του ALL-IC 2002 στη χημειοθεραπεία συντήρησης

123 Διακοπή θεραπείας:συντήρησης WBC < 1.000/μL Λοιμώξεις Ηπατοτοξικότητα βαθμού > 3 (υποχρεωτικές ιολογικές εξετάσεις): o ALT/AST > 5 x ανώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία o Χολερυθρίνη> 3 x ανώτερο φυσιολογικό όριο για την ηλικία Επιμένουσα διάρροια Μεταβολές στους πνεύμονες στην ακτινογραφία θώρακος (? πνευμονίτιδα απο MTX)

124 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ(1) Η επαγόμενη από την ακτινοθεραπεία κεφαλαλγία είναι η πιο συνηθισμένη παρενέργεια που εμφανίζεται ήδη κατά τη διάρκεια της κρανιακής ακτινοθεραπείας. Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση δεξαμεθαζόνης 15 mg/m2/d είναι συνήθως βοηθητική για την ανακούφιση των συμπτωμάτων. 4-6 εβδομάδες μετά την κρανιακή ακτινοθεραπεία, μπορεί να εμφανιστεί σύνδρομο απάθειας/υπνηλίας. Οι ασθενείς με το σύνδρομο μπορεί να χρειαστούν μεγάλη περίοδο για να αναρρώσουν και δεν πρέπει να εκτίθενται σε φυσική υπερδραστηριότητα ή ψυχολογική καταπόνηση. Ο επαρκής ύπνος, η διασκέδαση και η προστασία

125 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (2) Επίσης, έχουν περιγραφεί διανοητικά. ελλείμματα μετά την κρανιακή ακτινοθεραπεία. Αυτές οι περιπτώσεις πρέπει να προσεγγίζονται εξατομικευμένα. Άτομα με προϋπάρχουσα εγκεφαλική βλάβη βρίσκονται σε ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν δεύτερο όγκο στον εγκέφαλο μετά απο κρανιακή ακτινοθεραπεία. Απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης κόστους-οφέλους της κρανιακής ακτινοθεραπείας σε σχέση με ένα παρατεταμένο σχήμα ενδορραχιαίας ΜΤΧ ως εναλλακτική επιλογή.

126 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ & ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ (1) 1. Βρέφη μικρότερα του 1 έτους δε λαμβάνουν κανενός είδους ακτινοθεραπεία (CRT). 2. Παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών που υποβάλλονται σε αλλογεγή μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων δε λαμβάνουν ούτε ολοσωματική ακτινοβόληση (ΤΒΙ), ούτε τοπική ακτινοθεραπεία σε κανένα σημείο. 3. Σε σοβαρές διαταραχές του ΚΝΣ (ψυχολογικές/νευρολογικές) συμπεριλαμβανομένων της χρόνιας λευκοεγκεφαλοπάθειας από ΜΤΧ,

127 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ & ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ(2) 4. Οι ασθενείς με σύνδρομο χρωμοσωματικής αστάθειας/θραύσης και/ή ελαττωματικό σύστημα επιδιόρθωσης DNA, π.χ. σύνδρομο αταξίαςτηλεαγγειεκτασίας ή σύνδρομο θραύσης του Nijmegen δεν πρέπει να λαμβάνουν κανενός είδους ακτινοθεραπεία. Όντας ανοσοανεπαρκείς και επειδή παρουσιάζουν συχνά στοματοεντερική βλεννογονίτιδα οι ασθενείς μπορούν να λάβουν MTX μόνο 1 g/m2 αντί των 5 g/m2. Επιπλέον, εξαιτίας του σύνδρομο χρωμοσωματικής αστάθειας /θραύσης, οι αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, ιφωσφαμίδη) και οιαναστολείς της τοποϊσομεράσης ΙΙ (VP-16) πρέπει ή να παραλειφθούν τελείως ή να χορηγηθούν σε δοσολογικά σχήματα 20-80% μειωμένα σε σχέση με τα συνταγογραφούμενα. Αυτή η απόφαση λαμβάνεται σε ατομική βάση, δηλ. ανάλογα με την ανοχή και τις επιπλοκές (Irsfeld H et al. 2000, Seidemann K et al & 2000). 5. Η ακτινοθεραπεία αντενδείκνυται στο σύνδρομο βασικοκυτταρικού σπίλου (σύνδρομο Gorlin). 6. Ο ασθενής πρέπει να είναι ελεύθερος συμπτωμάτων από το

128 Διόρθωση υπερασβεστιαιμίας

129 Συστηνώμενες Ενδείξεις για Μετάγγιση Αιμοπεταλίων (1) Αριθμός Αιμοπεταλίων [ x 103/μL] + Κατάσταση (εις) που πρέπει να ληφθούν υπόψη < 10 Σχεδόν πάντα ενδείκνυται < 20 Λοίμωξη, Θ > 38,5 C Σήψη Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Σημαντική αιμορραγία:γαστρεντερική,ουρογεννητικό,βλεννογόνων,αμφιβληστροειδική Σοβαρή βλενννογονίτιδα Μηχανικός αερισμός Ενδοσκόπιση Ινωδογόνο (Fbg) < 1 g/l Θρομβολυτική / αντιπηκτική θεραπεία WBC > /μL+ αιμορρραγία Ενδοφλέβια αμφοτερικίνη B Τα αιμοπετάλια αναμένεται να μειωθούν περαιτέρω πριν την επόμενη επίσκεψη