POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA. Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete 1. IME ZDRAVILA

Transcript

1 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg amitriptilinijevega klorida. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg amitriptilinijevega klorida. Ena 10 mg filmsko obložena tableta vsebuje 52,5 mg laktoze monohidrata. Ena 25 mg filmsko obložena tableta vsebuje 49,7 mg laktoze monohidrata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA filmsko obložena tableta Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete so svetlo modre, trikotne, bikonveksne. Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete so rumene, trikotne, bikonveksne s posnetimi robovi. 4. KLINIČNI PODATKI Zdravilo Amyzol (amitriptilinijev klorid) je antidepresiv iz skupine tricikličnih antidepresivov. V osrednjem živčevju zavira ponovni privzem serotonina in noradrenalina v živčne končiče ter podaljša delovanje teh živčnih prenašalcev na ciljne receptorje. Amitriptilin povzroča tudi antiholinergične učinke ter deluje kot antagonist na H1 in α1 receptorje. Zdravilo Amyzol deluje tudi sedativno; ta njegov učinek je zelo primeren pri zdravljenju vznemirjenosti in tesnobe. 4.1 Terapevtske indikacije Amitriptilin je namenjen za zdravljenje: - depresije - depresije s tesnobo - nočnega mokrenja postelje (diuresis nocturna) Zdravilo Amyzol je primerno za zdravljenje psihotičnih ali endogenih depresij ter pri nekaterih bolnikih tudi za zdravljenje depresije nevrotične narave. Zdravljenje z zdravilom Amyzol je najuspešnejše pri endogenih depresijah. Zaradi sedativnega učinkovanja je zdravilo Amyzol primerno tudi za zdravljenje anksioznih elementov depresije. Kot vsi triciklični antidepresivi lahko tudi zdravilo Amyzol sproži epizode hipomanije pri bolnikih z bipolarno depresivno motnjo. Uporaba tricikličnih antidepresivov pri bolnikih z blago obliko depresije ali z reaktivno depresijo ni priporočena. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje zdravila Amyzol mora biti individualno za vsakega posameznega bolnika. Odmerki za odrasle Zdravljenje je treba začeti z majhnimi odmerki: prve tri dni po 50 mg na dan v dveh odmerkih ali 75 mg v treh odmerkih. Po potrebi lahko odmerke postopno zvečujemo do 150 mg na dan - odvisno, kako huda je motnja. Ko dosežemo želeni terapevtski učinek, je potrebno odmerek postopoma zniževati do najnižjega še učinkovitega odmerka. Vzdrževalni odmerki so večinoma 50 do 100 mg dnevno. Če se želimo izogniti dnevni sedaciji in vplivati na motnje spanja, lahko manjše odmerke dajemo enkrat na dan, in sicer zvečer. Pri bolnišničnem zdravljenju uporabljamo 200 do 300 mg amitriptilina na dan. Odmerki za starejše (nad 65 let) 1

2 Odmerjanje je individualno. Zdravljenje začnemo s 25 do 75 mg dnevno v dveh do treh dnevnih odmerkih. Odmerke povečujemo počasi pod strogim zdravnikovim nadzorom, saj se pri starejših mnogo pogosteje pojavljajo neželeni učinki kot so agitacija, zmedenost in posturalna hipotenzija. Za vzdrževalno zdravljenje pri starejših običajno zadoščajo polovični običajni odmerki. Odmerki za otroke Otroke in mladostnike, mlajše od 16 let, se sme z amitriptilinom zdraviti le v primeru nujne indikacije. Pri zdravljenju nočnega mokrenja postelje običajen peroralen odmerek znaša: Pri otrocih v starosti od 6 do 10 let: 10 do 20 mg zvečer Pri otrocih, ki so starejši od 10 let: 25 do 50 mg pred spanjem. Odmerek ne sme preseči 2,5 mg/kg telesne mase dnevno, trajanje zdravljenja pa mora biti omejeno na tri mesece. Način uporabe Zdravilo Amyzol je treba pogoltniti ne da bi ga žvečili, z dovolj veliko količino vode, skupaj s hrano ali neodvisno od obrokov hrane. Zdravljenje je treba začeti s postopnim povečevanjem odmerka, zaključevati pa ga je treba s počasnim zmanjševanjem odmerka. Trajanje zdravljenja O trajanju jemanja zdravila mora v vsakem posameznem primeru odločiti zdravnik. Povprečno trajanje obdobja zdravljenja, dokler simptomi ne prenehajo, običajno znaša najmanj 4 do 6 tednov. Ko so simptomi depresije odpravljeni, je treba z zdravljenjem nadaljevati še najmanj 6 mesecev. Zdravnik, ki za bolnika skrbi, mora glede zmanjšanja vzdrževalnega odmerka odločiti v vsakem posameznem primeru. 4.3 Kontraindikacije Amitriptilina se ne sme uporabljati v primerih - preobčutljvosti za amitriptilinijev klorid ali katerokoli pomožno snov. Možna je navzkrižna preobčutljivost med amitriptilinom in sorodnimi tricikličnimi antidepresivi. - akutne zastrupitve z alkoholom, uspavali, analgetiki in drugimi zaviralci osrednjega živčnega sistema - delirijev - bipolarne motnje - zastajanja seča - nezdravljenega glavkoma z ozkim zakotjem - stenoze pilorusa - paralitičnega ileusa - hipertrofije prostate z nastajanjem rezidualnega seča - zdravljenja z zaviralci monoamino oksidaze (MAO) - med akutnim obdobjem okrevanja po miokardnem infarktu ali ob prisotnosti kongestivnega srčnega popuščanja - motenj prevajanja in drugih motenj srčnega ritma ter koronarne srčne bolezni - hude jetrne ali ledvične bolezni - porfirije - dojenja - pri otrocih mlajših od 6 let. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Učinek zdravila se običajno pokaže po 2 do 4 tednih zdravljenja. V tem času je potrebno bolnike nadzorovati, še posebej, če imajo samomorilska nagnjenja. Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. Z večjim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov so lahko povezana tudi druga stanja v psihiatriji, pri katerih se predpisuje amitriptilin. Poleg tega pa se ta stanja lahko pojavijo sočasno s hudo depresivno motnjo. Med zdravljenjem bolnikov z drugimi psihiatričnimi motnjami je torej treba izvajati enake previdnostne ukrepe kot med zdravljenjem bolnikov s hudo depresivno motnjo. 2

3 Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnih misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba. Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzorovati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da takšni simptomi ne minejo, nemudoma posvetovati z zdravnikom. Ostala opozorila in previdnostni ukrepi Pri visokih odmerkih amitriptilina ali pri zastrupitvi z njim lahko pride do motenj srčnega ritma in hude hipotenzije. Ti učinki se pri bolnikih z boleznimi srca lahko pojavijo že pri običajnih odmerkih. Zdravilo dajemo posebej previdno bolnikom z boleznimi srca in ožilja. Če uporabljamo amitriptilin za zdravljenje depresivnega elementa shizofrenije, lahko pride do poslabšanja psihotičnih simptomov. Pri bolnikih z manično-depresivno psihozo se ob zdravljenju s tricikličnimi antidepresivi močneje izrazi manična faza. Amitriptilin lahko zniža prag za pojav konvulzij, zato so v primeru povečanega nagnjenja h krčem ti krči lahko okrepljeni (npr. odtegnitveni sindrom po nenadnem prenehanju zdravljenja z benzodiazepini ali barbiturati). Sočasno zdravljenje s tricikličnimi antidepresivi in uporaba elektrokonvulzivne terapije nista priporočena. Amitriptilin se lahko uporablja le po skrbni oceni razmerja med koristjo in tveganjem in ob zadovoljivih previdnostnih ukrepih v primerih - hipertrofije prostate brez nastajanja rezidualnega seča - hipertireoze ali zdravljenja z zdravili za zdravljenje obolenj ščitnice - že obstoječih krvožilnih bolezni, zlasti bradikardije, aritmije, prirojenega sindroma podaljšanega QT - povečanega intraokularnega tlaka - epilepsije v anemnezi (ker zdravilo lahko zniža prag napada) - hudega zaprtja - motenj v hematopoezi - hipokaliemije - sočasnega zdravljenja z zdravili, ki lahko podaljšajo QT interval pri EKG, ali ki lahko povzročijo hipokaliemijo (glejte poglavje 4.5). Triciklični antidepresivi lahko povečajo tveganje za pojav srčnih aritmij in hipotenzije med anestezijo. Nekaj dni pred načrtovanim operativnim posegom se priporoča prekinitev zdravljenja. Če to ni mogoče, je potrebno anestezista seznaniti z bolnikovo terapijo. Nenadnega prenehanja zdravljenja po dolgotrajnem jemanju velikih odmerkov amitriptilina se je treba izogibati, ker je v tem primeru treba pričakovati odtegnitvene simptome kot so vznemirjenost, napadi znojenja, navzeja, bruhanje in nespečnost. V odvisnosti od pripadajočega tveganja (verjetnost pojava neželenih učinkov in bolnikovo stanje kar zadeva tveganje), je treba v rednih časovnih presledkih spremljati krvni tlak, EKG, krvno sliko, delovanje jeter, in če je potrebno, EEG. Vsakršno obstoječo hipokaliemijo je treba kompenzirati pred začetkom zdravljenja. Otroke in mladostnike, mlajše od 16 let, se sme z amitriptilinom zdraviti le v primeru nujne indikacije. Previdnost je potrebna pri starejših in oslabljenih bolnikih, kot tudi pri bolnikih s cerebralno-organskimi spremembami, motnjami v cirkulaciji in pri dihanju (kronična obstruktivna respiratorna insuficienca) (glejte poglavje 4.2). Hiponatriemija (običajno pri starejših bolnikih in morebiti zaradi neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona) je bila povezana z vsemi vrstami antidepresivov in jo je treba upoštevati pri vseh bolnikih, pri katerih med zdravljenjem z antidepresivom pride do pojava zaspanosti, zmedenosti ali konvulzij. (Glejte poglavje 4.8). Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila Amyzol Zdravilo Amyzol vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. 3

4 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Pri presnavljanju amitriptilina sodelujeta tako CYP2C19 kot tudi CYP2D6. Poleg tega je amitriptilin šibak zaviralec CYP2C19. Zato lahko pride do medsebojnih delovanj, kadar se zdravila, ki vplivajo na te presnovne encime, jemljejo sočasno z amitriptilinom. Sočasna uporaba inhibitorjev CYP2D6 (npr. delavirdin, imidazolni antimikotiki, kot je mikonazol, paroksetin, pergolid, kinidin, ropinirol, propafenon, flekainid in fenotiazini) lahko poveča koncentracijo amitriptilina v serumu, kar lahko vodi v toksičnost. Na splošno je priporočljivo spremljanje plazemskih koncentracij TCA, kadar se uporabljajo sočasno z znanimi zaviralci CYP2D6. V primeru sočasnega ali predhodnega jemanja drugih antidepresivov (npr. fluoksetina ali fluvoksamina), je koncentracija amitriptilina v plazmi lahko povečana zaradi tekmovanja substratov, učinki pa so lahko okrepljeni. Iz tega razloga je potrebno zmanjšanje odmerka amitriptilina, fluoksetina ali fluvoksamina. Sočasno zdravljenje z inhibitorji MAO in tricikličnimi antidepresivi lahko vodi v hiperpiretično krizo, hude napade in posledično smrt. Kadar je potrebno nadomestiti zdravljenje z MAO inhibitorji s terapijo z amitriptilinom, mora preteči najmanj 14 dni, od opustitve zdravljenja z MAO inhibitorji, preden lahko začnemo zdravljenje z amitriptilinom. Pri neodzivni depresiji je v posameznem primeru možno dodatno dajanje zaviralcev MAO v primeru predhodnega zdravljenja z amitriptilinom, pri tem pa je treba upoštevati vse potrebne previdnostne ukrepe, odmerek pa povečevati postopoma. Uporabi antibiotika linezolida, ki je tudi MAO inhibitor, se moramo izogibati. Učinek alkohola in učinek drugih zdravil z zaviralnim delovanjem na osrednje živčevje (npr. uspavala) je v primeru sočasnega jemanja amitriptilina lahko povečan. Pitje alkohola je treba med zdravljenjem opustiti. Če se sočasno jemljejo druga zdravila z antiholinergičnim delovanjem (npr. atropin), je treba pričakovati povečanje perifernih in centralnih učinkov (še zlasti delirij). Učinek simpatikomimetičnih aminov (kot na primer adrenalina, efedrina, izoprenalina, noradrenalina, fenilefrina in fenilpropanolamina) na avtonomni živčni sistem je lahko znatno okrepljen zaradi sočasnega jemanja amitriptilina, npr. zaradi vazokonstriktivnih dodatkov k lokalnim anestetikom. Amitriptilin lahko zmanjša učinkovitost antihipertenzivov gvanetidinskega ali klonidinskega tipa. Pri bolnikih, ki se zdravijo s klonidinom, obstaja nevarnost pojava hipertenzije zaradi obratnega odziva (rebound). Sočasni uporabi zdravil, ki lahko tudi podaljšajo QT interval (npr. antiaritmiki Razreda IA (disopiramid, kinidin, prokainamid) ali III, cisaprid, antibiotiki kot je npr. moksifloksacin, antimalariki kot je kinin, nevroleptiki kot je npr. klorpromazin), ki vodijo v hipokaliemijo (npr. določeni diuretiki), amfetamini, karbamazepin, valprojska kislina, ki se uporabljajo za zdravljenje ščitnice, hipoglikemičnim zdravilom ali litiju se je treba izogibati. Amitriptilin lahko zveča učinke antihistaminikov, pri istočasnem jemanju astemizola ali terfanidina pa se zveča tveganje aritmij. Pri sočasnem jemanju tramadola se zveča tveganje konvulzij, pri sočasnem jemanju cimetidina pa se zveča plazemska koncentracija amitriptilina. Glede na znano presnavljanje amitriptilina, inhibitor proteaze ritonavir lahko zvišuje vsebnost amitriptilina v serumu. Amitriptilin zmanjša učinkovitost antiepileptičnih zdravil, saj zniža prag konvulzij. Sočasna uporaba z disulfiramom lahko privede do delirija. Amitriptilin lahko vpliva na učinek derivatov kumarina (npr. fenprokumona, varfarina). V primeru, da se amitriptilin in kumarini jemljejo sočasno, je potrebno stalno spremljanje vrednosti parametrov strjevanja krvi. 4.6 Nosečnost in dojenje Amitriptilin prehaja preko placente. O uporabi amitriptilina pri nosečnicah ni na razpolago dovolj podatkov. Pri živalih so imeli visoki odmerki amitriptilina škodljive učinke na plod (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Nosečnice smejo jemati amitriptilin samo, kadar je pričakovana koristnost večja od morebitnega tveganja. Po jemanju velikih odmerkov amitriptilina pred rojstvom, so pri novorojenčku opažali odtegnitvene simptome v obliki slabljenja delovanja srca in dihal, neugodnih vplivov na odvajanje seča in izločanje blata, kot tudi vznemirjenost. 4

5 Amitriptilin se izloča v materino mleko (razmerje ravni med mlekom in plazmo je približno 1). Iz tega razloga se ga ne sme uporabljati med obdobjem dojenja. Med zdravljenjem z amitriptilinom naj matere ne dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Amitriptilin neugodno vpliva na sposobnost za vožnjo ali upravljanje s stroji, čeprav obstajajo razlike med posamezniki. To se še posebej izrazito nanaša na začetek zdravljenja, na prehod z enega zdravila na drugo, kot tudi na kombinacije z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje (analgetiki, uspavala, psihotropna zdravila). Sočasno uživanje alkohola ima za posledico dodaten neugoden vpliv na sposobnost za vožnjo. Iz tega razloga se je v vsakem primeru treba vzdržati vožnje, upravljanja s stroji ali drugih nevarnih dejavnosti, vsaj v prvih dneh zdravljenja. Zdravnik, ki za bolnika skrbi, se mora odločiti v vsakem posameznem primeru posebej, ob upoštevanju posameznikovega odziva in odmerka pri posamezniku. 4.8 Neželeni učinki V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti: Zelo pogosto ( 1/10), Pogosto ( 1/100 do <1/10), Občasno ( 1/1.000 do <1/100), Redko ( 1/ do <1/1.000), Zelo redko (<1/10.000). Srčne bolezni Zelo pogosto: tahikardija, palpitacije, aritmije, hipotenzija in ortostatska hipotenzija. Zelo redko: torsades de pointes, miokardni infarkt, srčna dekompenzacija, kardiomioptija, opazili so en primer preobčutljivostnega miokarditisa. Neznana pogostnost pojavljanja: značilne spremembe na EKG: podaljšanje PR in QT intervalov, kolaps, spremembe v AV prevajanju, ekstrasistole, fibrilacija (neposredni učinki na membrane), obstoječa srčna insuficienca se lahko okrepi. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Redko: Zavrtje delovanja kostnega mozga skupaj s trombocitopenijo, levkocitopenijo, purpuro in/ali eozinofilijo Zelo redko: agranulocitoza Bolezni živčevja Zelo pogosto: glavobol, vrtoglavica, vertigo, pomirjenje, zaspanost, disartrija, tremor. Neznana pogostnost pojavljanja: Periferna polinevropatija, cerebralni napadi, motorične motnje (akatizija, tardivna diskinezija, ataksija, epizode in sindrom nemirnih nog pri starejših bolnikih), cerebrovaskularen insult. Očesne bolezni Zelo pogosto: nenormalnosti vida (zamegljen vid, motnje akomodacije), midriaza Neznana pogostnost pojavljanja: povečan tlak v očesu ali napadi glavkoma. Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Zelo pogosto: zamašen nos. Zelo redko: alergijska vnetja pljučnih alveol ali pljučnega tkiva (alveolitis, Lofflerjev sindrom). Bolezni prebavil Zelo pogosto: suha usta, zaprtje. Pogosto: navzea, epigastrična stiska, bruhanje, kovinski okus. Občasno: driska. Neznana pogostnost pojavljanja: stomatitis, otekanje obušesne žleze, paralitičen ileus, črn jezik. Bolezni sečil Pogosto: motnje pri odvajanju seča. Občasno: zadrževanje seča. Neznana pogostnost pojavljanja: razširitev urinarnega trakta. Bolezni kože in podkožja Zelo pogosto: znojenje. Neznana pogostnost pojavljanja: alergijske kožne reakcije, kot na primer alergijski vaskultis, kožni izpuščaji, koprivnica, fotosenzibilizacija, otekanje obraza in jezika. Presnovne in prehranske motnje Zelo pogosto: povečana telesna masa, kar spremlja povečana želja po uživanju ogljikovih hidratov 5

6 Pogosto: hiponatriemija, žeja. Redko: zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase. Neznana pogostnost pojavljanja: neustrezno izločanje antidiuretičnega hormona (ADH). Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Zelo pogosto: utrujenost, astenija. Redko: hiperpireksija. Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Občasno: nepravilno delovanje jeter (npr. holestatična hepatoza). Motnje reprodukcije in dojk Neznana pogostnost pojavljanja: ginekomastija pri moških, galaktoreja. Psihiatrične motnje Zelo pogosto: vznemirjenost, napadalnost, izguba libida ali seksualna impotenca (zavrta ejakulacija, anorgazmija pri ženskah). Pogosto: stanja zmedenosti, moteno osredotočanje, nemirnost, delirijski sindromi pri starejših bolnikih. Redko: prividi, halucinacije. Neznana pogostnost pojavljanja: razmišljanje o samomoru in samomorilno vedenje, po nenadnem prenehanju dolgotrajnega zdravljenja z velikimi odmerki lahko pride do pojava odtegnitvenih simptomov (glejte poglavje 4.4). Preiskave Zelo pogosto: začasno povečane ravni transaminaz v serumu Opombe Amitriptilin lahko podaljša QT interval na EKG; redko je prišlo do pojava torsades de pointes. V teh primerih je treba z zdravljenjem z amitriptilinom prenehati. Pri bolnikih z organskim možganskim sindromom je treba upoštevati možen razvoj farmakogenega delirija. Pri otrocih obstaja povečano tveganje za pojav zobne gnilobe. Priporočljiva je povečana pozornost kar zadeva vsakodnevno skrb za zobe. Med zdravljenjem ali kmalu po prenehanju zdravljenja z amitriptilinom so bili opaženi primeri razmišljanja o samomoru in samomorilno obnašanje (glejte poglavje 4.4.) Učinki selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI selective serotonin reuptake inhibitors) Epidemiološke študije, izvedene pri bolnikih starih 50 ali več, kažejo na povečano tveganje za zlome kosti pri bolnikih, ki jemljejo SSRI in triciklične antidepresive (TCA). Mehanizem, ki privede do tega tveganja ni znan. 4.9 Preveliko odmerjanje Zaužitje 750 mg amitriptilina ali več lahko pri odraslem človeku povzroči hudo zastrupitev. Učinki pri prevelikem odmerjanju bodo okrepljeni ob sočasnem zaužitju alkohola ali drugih psihotropnih zdravil. Pri otrocih so znake zastrupitve opažali pri odmerkih 2 mg/kg telesne mase. Učinki, do katerih pride pri prevelikem odmerjanju, so večinoma posledica antiholinergičnih učinkov na končiče avtonomnega živčevja in učinkov v možganih. Prisoten je tudi kinidinu podoben učinek na miokard. Periferni simptomi običajno vključujejo sinusno tahikardijo, vročo suho kožo, suha usta in jezik, razširjene zenice in zadrževanje seča. Najpomembnejši, na EKG opazen znak zastrupitve, je podaljšanje QRS intervala (> 100 ms). Redko lahko pride do podaljšanja PR intervala in srčnega bloka. Poročali so tudi o podaljšanju QT intervala in torsades de pointes. Centralni simptomi običajno obsegajo ataksijo, nistagmus in zaspanost, ki lahko vodi v globoko komo in zavrtje dihanja. Lahko je prisoten povečan tonus in hiperrefleksija z ekstenzornimi plantarnimi refleksi. V globoki komi lahko vsi refleksi zamrejo. Lahko je prisotno divergentno škiljenje, lahko se pojavita hipotenzija in hipotermija, v približno 5% primerov pa je opaziti krče. Med okrevanjem lahko pride do pojava zmedenosti, vznemirjenosti in vidnih halucinacij. Zdravljenje prevelikega odmerjanja amitriptilina je simptomatsko in podporno. Posneti je treba EKG, še zlasti pa je treba preveriti QRS interval, ker njegovo podaljšanje nakazuje povečano tveganje za pojav ventrikularne tahikardije, aritmije in konvulzij. Nobenega dokaza ni o izvedenem izpiranju želodca pri prevelikem odmerjanju tricikličnega antidepresiva. Peroralno dano aktivno oglje ali uporaba nosno-želodčne cevke je priporočljiva v primeru zaužitja več kot 4 mg/kg telesne mase v eni uri, ob pogoju, da je mogoče zaščititi dihalne poti. Pri bolnikih s centralnimi znaki zastrupitve, ki lahko požirajo, je po dveh urah treba premisliti o uporabi drugega odmerka oglja. Tahiaritmije je najustrezneje mogoče zdraviti s popravljanjem hipoksije in acidoze. Tudi v odsotnosti acidoze je treba odraslim z 6

7 aritmijami ali klinično pomembnim podaljšanjem QRS intervala na EKG z intravensko infuzijo dati 50 mmolov natrijevega bikarbonata. Konvulzije je treba obvladovati z intravensko danim diazepamom ali lorazepamom; motnje v acido-baznem ravnotežju in presnovne motnje je treba popraviti in dovajati kisik. Fenitoin je pri prevelikem odmerjanju amitriptilina kontraindiciran ker, tako kot vsi triciklični antidepresivi, blokira natrijeve kanale in lahko poveča tveganje za pojav srčnih aritmij. Za odpravljanje zavrtja miokarda in hipotenzije so uporabili glukagon. Zaradi svoje velike lipofilnosti, se amitriptilin obsežno porazdeli po telesu, tako da je dializa kot sredstvo za pospeševanje odstranjevanja zdravila in njegovih presnovkov, neučinkovita. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Antidepresivi, neselektivni zaviralci privzema monoaminov, amitriptilin ATC oznaka: N06AA09 Amitriptilin je triciklični antidepresiv. Je močan inhibitor ponovnega privzema noradrenalina in serotonina v živčne celice ter šibak antagonist α1 adrenergičnih receptorjev. Natančen mehanizem njegovega antidepresivnega delovanja ni poznan. Amitriptilin deluje antagonistično na muskarinske in histaminske H1 receptorje, kar povzroča antiholinergične učinke in sedacijo. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Amitriptilin se uporablja že vrsto let, zato so farmakokinetični podatki večinoma že dobro znani. Absorpcija Amyzol filmsko obložene tablete se daje v peroralni obliki. Absorpcija iz prebavil je hitra. Na absorpcijo vpliva motiliteta prebavil. Plazemska koncentracija je največja po 2 do 12 urah, povprečno po 10 ur. Porazdelitev Na plazemske beljakovine se veže 95 % amitriptilina. Pri bolnikih s hiperlipoproteinemijo se ga veže še več. Porazdelitveni volumen je 15 ± 3 l/kg in se veča s starostjo. Učinkovita plazemska koncentracija amitriptilina je 60 do 220 ng/ml, toksična pa >1 µg/ml. Plazemske koncentracije amitriptilina in nortriptilina so med posamezniki različne, pogosto pa ni razlik v plazemskih koncentracijah med odzivnimi in neodzivnimi na zdravljenje. Amitriptilin in nortriptilin prehajata v materino mleko, nortriptilin pa tudi skozi placento. Presnova V jetrih poteka obsežna presnova amitriptilina prek N-demetilacije v nortriptilin, ki je glavni aktivni presnovek amitriptilina. Amitriptilin in nortriptilin se nato hidroksilirata in oksidirata v biološko aktivne presnovke, ki se nato konjugirajo z glukuronsko kislino. Pri N-demetilaciji sodelujejo vsaj trije citokromni encimi (CYP 3A3/4, CYP 2D6 in CYP 2C9). Izločanje Amitriptilin se izloča s sečem in z blatom. V 24 urah se s sečem izloči 25 do 50 % odmerka amitriptilina v obliki neaktivnih presnovkov, z blatom pa le manjši del. V seču so našli amitriptilin, 10-hidroksiamitriptilin, nortriptilin, demetilnortriptilin, 10-hidroksinortriptilin in amitriptilin N-oksid. Razpolovna doba izločanja amitriptilina je 10 do 50 ur, povprečno 15 ur, nortriptilina pa povprečno 30 ur in se s starostjo zvečuje. 5.3 Predklinični podatki o varnosti In vitro amitriptilin blokira izražene HERG kanale v mikromolarnih koncentracijah, ki se nahajajo v zgornjem območju zdravilnih koncentracij v plazmi. Ti kanali so odgovorni za repolarizacijo v srcu. Amitriptilin ima zato sposobnost, da izzove določene oblike ventrikularnih aritmij (torsades de pointes). Mutageni učinki amitriptilina so bili le nezadostno preskušeni. Do zdaj opravljene raziskave in dolgotrajna klinična uporaba ne razkrivajo nobenih dokazov za možnost mutagenega delovanja, ki bi bilo pomembno za uporabo zdravila. Ta dejstva dovoljujejo verjeten zaključek glede varnosti uporabe tega zdravila. Prav tako ni nobenih genotoksičnih podatkov, ki bi bili bistveni za uporabo. 7

8 Dolgotrajne raziskave možnosti tumorigenega delovanja niso bile opravljene. In vitro in In vivo študije pri živalih so pokazale teratogene učinke amitriptilina, kadar se je uporabljal v visokih odmerkih (več kot 60 mg/kg/dan) v času organogeneze. Pri mladičih podgan so opazili zmanjšano motorično aktivnost, pri zajcih pa nepopolno osifikacijo lobanjskih kosti, manjšo porodno maso, prav tako pa so se rojevali mrtvi in nedonošeni mladiči. Pri hrčkih, ki so dobivali amitriptilin i.p., so opazili večje fetalne nepravilnosti, kot so eksencefalija, kranioshize, nerazvitost spodnjih udov, nenormalne krivine hrbtenice, omfalokela in manjša velikost živali. Pri hrčkih je treba upoštevati intraperitonealni način uporabe amitriptilina in bi študija s peroralnim načinom uporabe lahko dala drugačne rezultate. Čeprav amitriptilina ali njegovih metabolitov v serumu dojenčka pri nosečih materah niso zaznali, se je treba uporabi amitriptilina med nosečnostjo izogibati. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete Jedro: brezvodni koloidni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza (E460) koruzni škrob indigotin (E132) laktoza monohidrat magnezijev stearat (E470b) smukec stearinska kislina Obloga: indigotin (E132) hipromeloza (E464) makrogol 6000 smukec titanov dioksid (E171) Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete Jedro: brezvodni koloidni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza (E460) koruzni škrob laktoza monohidrat magnezijev stearat (E470b) smukec stearinska kislina Obloga: hipromeloza (E464) rumeni železov oksid (E172) makrogol 6000 smukec titanov dioksid (E171) 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna Rok uporabnosti 5 let 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjuje pri temperaturi do 25 ºC. 8

9 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete: pretisni omot (Alu/PVC folija), škatle s 100 filmsko obloženimi tabletami (4 x 25) po 10 mg amitriptilinijevega klorida Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete: pretisni omot (Alu/PVC folija), škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami (3 x 10) po 25 mg amitriptilinijevega klorida 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Lek farmacevtska družba d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija 8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Amyzol 10 mg filmsko obložene tablete (100 tablet): 5363-I-667/10 Amyzol 25 mg filmsko obložene tablete (30 tablet): 5363-I-668/10 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA