eno leto, ga razdelimo v dva odmerka. Otrokom, starejšim od enega leta, dajemo zdravilo v treh odmerkih. Apilepsin lahko uporabljamo samostojno ali v

Transcript

1 Povzetek glavnih značilnosti zdravila 1. IME ZDRAVILA Apilepsin 150 mg gastrorezistentne tablete Apilepsin 300 mg gastrorezistentne tablete Apilepsin 300 mg/1 ml peroralne kapljice, raztopina 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 gastrorezistentna tableta vsebuje 150 mg natrijevega valproata. 1 gastrorezistentna tableta vsebuje 300 mg natrijevega valproata. 1 ml raztopine (30 kapljic) vsebuje 300 mg natrijevega valproata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Gastrorezistentna tableta. Peroralne kapljice, raztopina. Tablete po 150 mg: svetlo modre, okrogle, izbočene, hrapave površine. Tablete po 300 mg: bele, okrogle, izbočene, hrapave površine. Peroralne kapljice: bistra, brezbarvna do rumenkasta raztopina, brez vonja. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje napadov generaliziranih, parcialnih in drugih oblik epilepsije. - primarno generalizirane epilepsije in sindromi: z nekonvulzivnimi napadi: absence (otroške, juvenilne), s konvulzivnimi napadi: tonično-kloničnimi, miokloničnimi, atoničnimi, fotosenzibilne epilepsije, juvenilna mioklonična epilepsija. - parcialne epilepsije. - drugi epileptični sindromi: Westov sindrom (infantilni spazmi), Lennox-Gastautov sindrom, mioklonično-astatične epilepsije, sindrom miokloničnih absenc. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo odmerjamo individualno. Uvajamo in ukinjamo ga postopno. Načela odmerjanja: Odrasli in otroci, starejši od 15 let Povprečni dnevni odmerek je od 900 mg do 1800 mg, razdeljen v dva ali tri odmerke. Bolnikom s trdovratnimi napadi lahko dnevni odmerek povečamo do 2400 mg. Začetni odmerek je 600 mg na dan, povečujemo ga postopoma z dodajanjem po 200 mg vsake 3 dni. Otroci, mlajši od 15 let, in dojenčki Povprečni dnevni odmerek je 20 mg na kilogram telesne mase pri telesni masi pod 20 kg in od 20 mg do 30 mg na kilogram telesne mase pri telesni masi nad 20 kg. Bolnikom s trdovratnimi napadi lahko dnevni odmerek povečamo do 50 mg na kilogram telesne mase. Zdravilo uvajamo postopoma, tako da odmerek vsakih 5 dni povečamo za 5 mg do 10 mg na kilogram telesne mase. Otrokom, ki še niso stari 1

2 eno leto, ga razdelimo v dva odmerka. Otrokom, starejšim od enega leta, dajemo zdravilo v treh odmerkih. Apilepsin lahko uporabljamo samostojno ali v kombinaciji z drugimi antiepileptiki. Kadar je potreben večji odmerek (nad 30 mg/kg na dan), je treba spremljati biokemične in hematološke vrednosti. Kadar bolnik ne jemlje drugih antiepileptikov, odmerek postopoma povečujemo vsaka 2 do 3 dni, dokler ne dosežemo optimalnega odmerjanja (običajno v enem tednu). Bolnik naj zaužije cele tablete z malo tekočine, najbolje po obroku. Sušilni valjček v steklenički ni za uživanje. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za natrijev valproat ali katerokoli pomožno snov. Ne dajemo ga tudi bolnikom, ki imajo akutni hepatitis, kronični hepatitis, hudo jetrno okvaro, porfirijo, defekt karnitin ali ornitin transkarbomoiltransferaze, preboleli hud hepatitis v osebni ali družinski anamnezi, posebno če je bil posledica jemanja zdravil. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Zaradi možnih jetrnih zapletov je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z jetrno okvaro ali pri bolnikih z naslednjimi dejavniki tveganja: starost manj kot dve leti, dedne presnovne bolezni, huda epilepsija, duševna zaostalost, druge dedne bolezni, sočasno zdravljenje z drugimi antiepilptiki. Pri teh bolnikih naj zdravnik pretehta možne koristi in tveganja zdravljenja. Če se odloči za Apilepsin, naj ga daje samostojno. Priporočamo spremljanje jetrnih testov pred zdravljenjem in v prvih šestih mesecih zdravljenja po 2, 4, 8 tednih, nato na dva meseca in kasneje na šest mesecev. Bolniki oziroma starši naj bodo pozorni in naj se obrnejo na zdravnika, če opazijo naslednje nespecifične znake: pomanjkanje moči in apetita, zaspanost, pogosto bruhanje in bolečine v trebuhu, pogostejši epileptični napadi. Podaljšan protrombinski čas, še zlasti v povezavi z zmanjšanimi vrednostmi fibrinogena, koagulacijskih faktorjev, povečanjem bilirubina in transaminaz, terja prenehanje zdravljenja z natrijevim valproatom. Pri otrocih, starih manj kot 3 leta, moramo, preden se odločimo za zdravljenje, pretehtati koristi in možna tveganja. Apilepsin predpišemo le kot monoterapijo. Da bi se izognili toksičnemu delovanju na jetra, natrijevega valproata ne dajemo skupaj s salicilati. Pri sumu na presnovno bolezen v ciklu uree je treba zaradi tveganja, da se bo pojavila hiperamoniemija, pred zdravljenjem z natrijevim valproatom opraviti biokemične preiskave. Pri bolnikih z ledvičnim odpovedovanjem se lahko pojavi povečana koncentracija proste valprojske kisline v serumu, zato je treba odmerke natrijevega valproata včasih zmanjšati. Čeprav se pri zdravljenju z Apilepsinom imunske motnje pojavijo le izjemoma, je treba pretehtati korist zdravljenja in možno tveganje pri bolnikih s sistemskim lupusom eritematozusom. Uporabi natrijevega valproata se izogibamo pri bolnikih s prizadeto trebušno slinavko. Zdravnik ga predpiše le, če je pričakovana korist večja od tveganja. Treba je določiti raven amilaze in lipaze v serumu. Poročali so o posameznih primerih pankreatitisa med zdravljenjem z natrijevim valproatom, zato je treba bolnikom z nenadno bolečino v trebuhu določiti serumsko amilazo. Kot pri drugih antiepileptikih lahko pri zdravljenju z natrijevim valproatom ugotovimo prehodno nekoliko povečane vrednosti jetrnih encimov, brez sočasnih kliničnih znakov. Neredko lahko ugotovimo povečano količino amoniaka (ledvičnega izvora) brez kliničnih ali laboratorijskih znakov jetrne okvare. Izjemoma, še posebej pri kombiniranem zdravljenju z drugimi antiepileptiki, zlasti z barbiturati, se lahko zaradi povečane količine amoniaka pojavi huda zaspanost; v tem primeru je treba natrijev valproat postopno ukiniti. Natrijev valproat je v določenih raziskavah in vitro pokazal, da pospešuje razmnoževanje virusa HIV; ta učinek je zmeren in je odvisen od eksperimentalnega modela in/ali od individualnih odgovorov celice na natrijev valproat in vitro. Klinični pomen teh opažanj ni znan. Pozorni pa moramo biti na to pri razlagi rezultatov pri rednem spremljanju prisotnosti virusa (virual load) pri HIV pozitivnih bolnikih, ki jih zdravimo z natrijevim valproatom. Med zdravljenjem z Apilepsinom naj se bolnik vzdrži pitja alkohola. Predpisani odmerek zdravila je treba jemati redno. Z zdravljenjem prenehamo postopoma. 2

3 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Natrijev valproat zavira presnovo drugih antiepileptikov (barbituratov, primidona, fenitoina, etosuksimida, diazepama, lamotrigina), zato moramo bolnike spremljati in jim prilagajati odmerke, posebno na začetku zdravljenja. Zdravila, ki inducirajo jetrne encime (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), povečujejo razgradnjo valproata, zato je treba včasih odmerke povečati. Nasprotno pa kombinacija felbamata z valproatom lahko povzroči zvečanje plazemskih koncentracij valproata, zaradi česar je treba odmerke valproata zmanjšati. Sočasno jemanje z barbiturati in primidonom lahko zaradi izpodrivanja barbituratov iz beljakovin v plazmi in zmanjšanja njihove presnove povzroči povečano depresijo osrednjega živčnega sistema, še posebej pri otrocih. Podobno valproat zavira presnovo fenitoina in ga izpodriva pri vezavi na beljakovine, kar lahko izzove toksične učinke fenitoina in več napadov. Previdni moramo biti pri kombinacijah s tricikličnimi antidepresivi, maprotilinom, antipsihotiki in antihistaminiki, ker lahko okrepijo depresijo centralnega živčnega sistema ali znižajo prag za konvulzije. Pri takih kombinacijah moramo bolnika opazovati, in kadar je potrebno, odmerek Apilepsina prilagoditi. Natrijev valproat lahko okrepi delovanje vseh depresorjev centralnega živčnega sistema in njihove stranske učinke, zato je treba odmerke Apilepsina včasih zmanjšati. Sočasno jemanje karbamazepina lahko zmanjša koncentracije valproata v serumu in skrajša biološko razpolovno dobo zaradi povečane presnove. Valproat pa zavira razgradnjo aktivnega presnovka karbamazepina epoksida ob nespremenjeni koncentraciji karbamazepina v krvi. Priporočamo merjenje serumskih koncentracij, posebno če dodajamo ali ukinjamo eno od zdravil. Izrazito je medsebojno delovanje z lamotriginom. Ker se razpolovni čas lamotrigina lahko podvoji, je treba odmerek lamotrigina zmanjšati na polovico. Opisano je bilo poslabšanje absenc pri sočasnem zdravljenju s klonazepamom. Meflokin pospeši presnovo valproata in deluje konvulzivno. Pri sočasnem zdravljenju se lahko pojavijo epileptični napadi. Cimetidin in eritromicin zavirata presnovo valproata, zato se njegova koncentracija lahko poveča. Pri sočasni uporabi panipenema ali meropenema se koncentracije valproata v krvi lahko zmanjšajo, zato se lahko konvulzije ponovno pojavijo. Kadar je uporaba omenjenih antibiotikov nujna, priporočamo skrbno spremljanje vrednosti valproata v krvi. Pri hkratni uporabi valproata in antikoagulantov iz skupine antagonistov vitamina K je potrebno kontroliranje protrombinskega časa. Sočasno zdravljenje z antikoagulanti in acetilsalicilno kislino odsvetujemo, zlasti pri otrocih; kadar je nujno, priporočamo občasno nadzorovanje števila trombocitov in koagulacijske teste. Valproat lahko povzroči lažno pozitivne rezultate nekaterih laboratorijskih preiskav (ketonov v seču, hipotiroze, presnovnih testov), zato je treba pri razlagi rezultatov biokemičnih testov vselej opozoriti na jemanje tega zdravila. 4.6 Nosečnost in dojenje Ženske v rodni dobi ne smejo prejemati Apilepsina brez posvetovanja s specialistom nevrologom. Vsem ženskam v rodni dobi, ki imajo epilepsijo, moramo omogočiti primerno svetovanje o tveganju za morebitne teratogene učinke na plod (glejte tudi točko 4.6.1). Nasvet specialista nevrologa je potreben pri ženskah, ki jemljejo Apilepsin in lahko zanosijo. Pretehtati je treba koristi in tveganja zdravljenja z Apilepsinom. Apilepsin je izbirni antiepileptik pri bolnicah z določenimi vrstami epilepsije, kot je generalizirana epilepsija ± mioklonus/fotosenzibilnost. Apilepsin se lahko uporablja le pri tistih bolnikih s parcialno epilepsijo, ki se ne odzivajo na drugo zdravljenje. Če bolnica namerava zanositi, moramo razmisliti o prenehanju zdravljenja z Apilepsinom. Kadar presodimo, da je zdravljenje z Apilepsinom potrebno, moramo upoštevati previdnostne ukrepe, da čim bolj zmanjšamo morebitno tveganje za teratogene učinke. (Glejte tudi točko 4.6.1, odstavek Glede na zgoraj navedene podatke.) Nosečnost 3

4 Glede na izkušnje pri zdravljenju mater z epilepsijo je tveganje zaradi jemanja valproata med nosečnostjo naslednje: Tveganje zaradi epilepsije in zdravljenja z antiepileptiki Pri novorojenčkih mater z epilepsijo, ki se zdravijo z antiepileptikom, je možnost za malformacije 2- do 3-krat večja kot pri splošni populaciji (približno 3 %). Čeprav so pri zdravljenju mater z več zdravili poročali o povečanem številu otrok z malformacijami, niso ugotovili, kolikšen vpliv ima na nastanek malformacij zdravljenje in kolikšen bolezen. Najpogostejše malformacije so zajčja ustnica, srčno-žilne malformacije in okvare nevralne cevi. Epidemiološke študije kažejo povezavo med izpostavljenostjo natrijevemu valproatu v maternici in tveganjem za zaostanek v razvoju. Mnogi dejavniki, vključno z epilepsijo pri materi, lahko povečajo to tveganje, toda težko je določiti, kolikšen vpliv imajo ti dejavniki, kolikšen vpliv pa antiepileptično zdravljenje matere. Ne glede na morebitna tveganja ne smemo nenadoma prekiniti antiepileptičnega zdravljenja, ker bi to lahko povzročilo izbruhe epileptičnih napadov z resnimi posledicami tako za mater kot za plod. Tveganje zaradi zdravljenja z valproatom Pri živalih: Teratogene učinke so ugotovili pri miših, podganah in zajcih. Obstajajo dokazi iz raziskav na živalih, da so velika največja plazemska koncentracija in veliki posamezni odmerki povezani z okvarami nevralne cevi. Pri ljudeh: Pri novorojenčkih mater z epilepsijo, ki se zdravijo z valproatom, so opazili pogostejše prirojene nepravilnosti (vključno s primeri facialne dismorfije, hipospadij in multiplih malformacij, predvsem na okončinah) v primerjavi z novorojenčki katerih matere se zdravijo z drugimi antiepileptiki. Uporaba valproata je povezana z okvarami nevralne cevi, kot sta mielomeningokela in spina bifida. Po ocenah je pogostost teh pojavov 1 % do 2 %. Glede na zgoraj navedene podatke Kadar ženska načrtuje nosečnost, moramo ponovno oceniti potrebo po antiepileptičnem zdravljenju. Ženske v rodni dobi morajo biti seznanjene s tveganji in koristmi nadaljevanja zdravljenja med nosečnostjo. Dodajanje folne kisline pred nosečnostjo zmanjša pogostost okvar nevralne cevi pri otrocih žensk z velikim tveganjem. Čeprav ni neposrednih dokazov o teh učinkih pri ženskah, ki jemljejo antiepileptike, jim moramo svetovati, naj začnejo jemati dodatke folne kisline (5 mg) takoj po ukinitvi kontracepcije. Glede na razpoložljive dokaze je za zdravljenje epilepsije najprimernejša monoterapija. Pred zanositvijo je treba odmerjanje antiepileptičnih zdravil ponovno določiti in uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek, razdeljen na več odmerkov. Izkazalo se je namreč, da je nenormalen izid nosečnosti povezan z večjim celotnim dnevnim odmerkom in z večjim posameznim odmerkom. Pogostost okvar nevralne cevi narašča s povečevanjem odmerka, zlasti pri odmerkih, večjih od 1000 mg na dan. Dnevni odmerek zdravila dajemo v več razdeljenih odmerkih in po možnosti uporabljamo obliko zdravila s podaljšanim sproščanjem, da se izognemo velikim največjim plazemskim koncentracijam. Če je antiepileptično zdravljenje z valproatom učinkovito, naj se med nosečnostjo ne prekine. Kljub temu je potreben prenatalni nadzor specialista, da ugotovi morebitno okvaro nevralne cevi ali katerokoli drugo malformacijo. Nosečnost moramo skrbno spremljati z ultrazvokom in po potrebi z drugimi tehnikami. Tveganje pri novorojenčku Poročali so o zelo redkih primerih hemoragičnega sindroma pri novorojenčkih mater, ki so jemale valproat med nosečnostjo. Ta sindrom je povezan s hipofibrinogenemijo; prav tako so poročali o afibrinogenemiji, ki je lahko smrtna. Oba pojava sta morda povezana z zmanjšanjem koagulacijskih faktorjev. Vendar pa moramo ta sindrom razlikovati od zmanjšanja faktorjev vitamina K, ki ga povzroča fenobarbiton in druga protiepileptična zdravila, ki inducirajo encime. Pri novorojenčkih moramo zato opraviti teste strjevanja krvi in preveriti število trombocitov, koagulacijskih faktorjev in plazemsko raven fibrinogena. 4

5 Dojenje Valproat slabo prehaja v mleko (koncentracije med 1 % in 10 % celotne serumske koncentracije pri materi). Pri dojenih otrocih, ki so jih do sedaj spremljali v neonatalnem obdobju, niso opazili kliničnih učinkov. Zato dojenje med jemanjem valproata zaenkrat ni kontraindicirano. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Apilepsin lahko vpliva na psiho-fizične sposobnosti pri upravljanju vozil ali strojev, še posebej na začetku zdravljenja in/ali če bolnik uživa alkohol ali jemlje depresorje osrednjega živčevja. Zdravnik in farmacevt morata bolnika na to opozoriti. O sposobnosti za vožnjo motornega vozila naj svetuje in da mnenje zdravnik. 4.8 Neželeni učinki Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem z natrijevim valproatom, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine: - zelo pogosti ( 1/10), - pogosti ( 1/100 do < 1/10), - občasni ( 1/1000 do < 1/100), - redki ( 1/ do < 1/1000), - zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Bolezni krvi in limfatičnega sistema - občasni: trombocitopenija, - zelo redki: levkopenija, anemija, pancitopenija, podaljšan čas krvavitve, zmanjšane vrednosti fibrinogena. Bolezni živčevja - občasni: omotica, glavobol, tremor, ataksija, hiperaktivnost, - redki: dizartrija, motnje koordinacije, nehotni gibi, zmedenost. - zelo redki: stupor s pogostejšimi epileptičnimi napadi, znani so tudi osamljeni primeri reverzibilnega parkinsonizma in reverzibilne demence v povezavi z reverzibilno atrofijo možganov. Očesne bolezni - redki: nistagmus, dvojni vid. Bolezni prebavil - pogosti: slabost, bolečine v želodcu, - občasni: driska, - redki: bruhanje, zaprtje, povečan apetit, - zelo redki: pankreatitis. Bolezni sečil - zelo redki: enureza, reverzibilni Fanconijev sindrom. Bolezni kože in podkožja - redki: izpadanje las, kožni izpuščaji, alergijske reakcije, - zelo redki: toksična epidermalna nekroliza in Stevens-Johnsonov sindrom. Presnovne in prehranske motnje - redki: povečana telesna masa. Žilne bolezni - občasni: nagnjenost h krvavitvam (petehije, hematomi), vaskulitis. 5

6 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije - redki: utrujenost, edemi. Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov - redki: zlatenica, reverzibilni hepatitis, spremembe jetrnih testov, povečane vrednosti amoniaka - zelo redki: huda jetrna okvara toksični hepatitis. Motnje reprodukcije in dojk - redki: neredna menstruacija, amenoreja. Psihiatrične motnje - pogosti: zaspanost, - občasni: agresivnost. Večina stranskih učinkov se pojavi v začetnem obdobju zdravljenja in prenehajo sami od sebe ali po zmanjšanju odmerka. Prebavnim težavam se izognemo ali jih zmanjšamo, če zdravilo uvajamo počasneje in ga jemljemo po obroku. Če se pojavijo hudi neželeni učinki, je treba zdravljenje prekiniti. 4.9 Preveliko odmerjanje Klinični znaki so: slabost, bruhanje, motnje zavesti, v hujših primeri tudi koma, mišična hipotonija, oslabljeni refleksi, mioza, motnje dihanja, lahko epileptični napadi. Po zaužitju večjih količin Apilepsina izzovemo bruhanje, speremo želodec, damo aktivno oglje in odvajalo in bolnika skrbno nadzorujemo v bolnišnici. Zagotoviti moramo zadostno diurezo in spremljati srčne in dihalne funkcije. V skrajno hudih primerih poskusimo z dializo ali izmenjalno transfuzijo. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: derivati prostih maščobnih kislin, oznaka ATC: N03AG01. Natrijev valproat je širokospektralni antiepileptik. Deluje predvsem na osrednji živčni sistem. Farmakološke študije na živalih so pokazale, da deluje protiepileptično v različnih eksperimentalnih modelih epilepsije. Prav tako je svojo učinkovitost pokazal pri različnih vrstah epilepsije pri ljudeh. Kemično in po načinu delovanja se razlikuje od drugih antiepileptikov. Na več načinov zvišuje prag za konvulzije: z delovanjem prek encimskih sistemov povečuje raven inhibitornega nevrotransmiterja gamaaminomaslene kisline v osrednjem živčnem sistemu; oponaša in vzpodbuja učinke gamaaminomaslene kisline na posinaptičnih receptorskih mestih; zavira delovanje ekscitatornih amino kislin; deluje na kalijeve in natrijeve kanalčke v membrani živčne celice. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Biološka uporabnost natrijevega valproata je po peroralnem dajanju skoraj 100 odstotna. Volumen porazdelitve je omejen predvsem na kri in ekstracelularno tekočino. Koncentracije valprojske kisline v cerebrospinalnem likvorju so podobne koncentracijam proste valprojske kisline v plazmi. Valprojska kislina prehaja skozi placento. V materinem mleku jo najdemo v zelo majhnih koncentracijah (od 1 % do 10 % celotne serumske koncentracije). Po peroralnem dajanju je stanje ravnovesja doseženo hitro, v 3 do 4 dneh. Valproat se močno veže na proteine v plazmi. Vezava je odvisna od odmerka. Razpolovni čas izločanja je od 8 do 20 ur. Pri otrocih je običajno krajši. Natrijev valproat se presnavlja v jetrih z glukuronsko konjugacijo in β-oksidacijo. Izloča se pretežno z urinom. 6

7 5.3 Predklinični podatki o varnosti Vrednosti LD 50 pri peroralnem dajanju natrijevega valproata so pri laboratorijskih živalih v območju od 600 mg/kg do 1700 mg/kg, pri parenteralnem dajanju pa od 500 mg/kg do 1200 mg/kg. Klinični znaki toksičnega delovanja po enkratnem dajanju natrijevega valproata so povečano gibanje živali, diareja, tremor, ataksija in somnolenca. V študijah kronične toksičnosti pri laboratorijskih živalih so se pokazale od substance odvisne strukturne spremembe krvnih žil, spremembe v sestavi seruma, somnolenca, ataksija, izguba teže ali zmanjšano pridobivanje na teži, mišična oslabelost. Pri podganah (400 mg/kg natrijevega valproata na dan ali več ) in na psih (150 mg/kg na dan ali več) je bila zapažena zmanjšana spermatogeneza in atrofija testisov. Natrijev valproat je imel embriotoksični in teratogeni učinek v poskusih na miših, podganah, zajcih in opicah, ki so prejemali manj kot 1-kratni do 25-kratni največji humani odmerek. Med najpogostejšimi malformacijami, opaženimi pri laboratorijskih živalih, so bile eksencefalija, srčne okvare ter anomalije skeleta in mokril. Valproat ni mutagen v številnih testih in vitro ter in vivo. Študije genske supresije na mišjem modelu so pokazale številne spremembe in povečano ekspresijo genov celičnega ciklusa p53 in bcl-2. V poskusih na glodalcih, ki so dve leti dobivali 80 mg/kg in 170 mg/kg valprojske kisline na dan, so se pri podganjih samcih, ki so dobivali večji odmerek, pojavile številne neoplazme in povečana incidenca subkutanih fibrosarkomov, pri mišjih samcih pa benigni pulmonarni adenomi. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Gastrorezistentne tablete po 150 mg Jedro tablete: povidon kalcijev silikat smukec magnezijev stearat Obloga: kopolimer metakrilne kislina in metilmetakrilata (1:1) smukec titanov dioksid (E171) hidroksipropilceluloza dietilftalat celulozni acetat ftalat indigotin (E132) Gastrorezistentne tablete po 300 mg Jedro tablete: povidon kalcijev silikat smukec magnezijev stearat Obloga: kopolimer metakrilne kislina in metilmetakrilata (1:1) smukec titanov dioksid (E171) hidroksipropilceluloza celulozni acetat ftalat dietilftalat Peroralne kapljice, raztopina voda za injekcije 7

8 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti Gastrorezistentne tablete: 3 leta Peroralne kapljice, raztopina: 5 let 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi do 25 C. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Steklenička (steklo TYPE III, rjave barve), aluminijska zaporka, sušilni valjček: 100 gastrorezistentnih tablet po 150 mg, v škatli. Steklenička (steklo TYPE III, rjave barve), aluminijska zaporka, sušilni valjček: 100 gastrorezistentnih tablet po 300 mg, v škatli. Steklenička (steklo TYPE III, rjave barve), plastična zaporka, steklena kapalka: 60 ml raztopine po 300 mg/1 ml, v škatli. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Ni posebnih zahtev. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET KRKA, tovarna zdravil, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija 8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET 150 mg gastrorezistentne tablete: 5363-I-392/ mg gastrorezistentne tablete: 5363-I-393/ mg/1 ml peroralne kapljice, raztopina: 5363-I-394/07 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Datum prve pridobitve dovoljenja: Datum zadnjega podaljšanja: DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA