ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΣΗΠΤΙΚΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΩΝ ΕΠΙ ΕΔΑΦΟΥΣ ΟΛΙΚΗΣ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΗΣ ΙΣΧΙΟΥ ΜΕ ΡΑΔΙΟΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (LeukoScan )

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η.Ε. ΛΑΜΠΙΡΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΣΗΠΤΙΚΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΩΝ ΕΠΙ ΕΔΑΦΟΥΣ ΟΛΙΚΗΣ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΗΣ ΙΣΧΙΟΥ ΜΕ ΡΑΔΙΟΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (LeukoScan ) ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ Α. ΚΑΪΣΙΔΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2005

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ηλίας Λαμπίρης: Παύλος Βασιλάκος: Παναγιώτης Μέγας: Ευάγγελος Τζωρακολευθεράκης: Ιωάννης Δημόπουλος: Χαράλαμπος Γώγος: Παναγιώτης Ζουμπούλης: Επιβλέπων Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, Καθηγητής Ορθοπαιδικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, Αναπληρωτής Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, Αναπληρωτής Καθηγητής Ορθοπαιδικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής, Καθηγητής Χειρουργικής Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής, Καθηγητής Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής, Λέκτορας Ορθοπαιδικής Πανεπιστημίου Πατρών

Στους γονείς μου, Αναστάσιο και Δέσποινα Στις αδελφές μου, Κυριακή και Αριστέα Στο Γιάννη, τη Μαρία, τον Παναγιώτη

Με σεβασμό, στους δασκάλους μου: Ηλία Ε. Λαμπίρη Παύλο Βασιλάκο Παναγιώτη Μέγα

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ σελίς ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5 1 Ιστορική Αναδρομή 7 1.1 Ολική Αρθροπλαστική Ισχίου 7 1.2 Πυρηνική Ιατρική Φλεγμονή στην Ορθοπαιδική 9 2 Περιπροθετική Σηπτική Φλεγμονή 10 2.1 Γενικά 10 2.2 Εισαγωγή Σηπτική Φλεγμονή επί Αρθροπλαστικής Ισχίου 10 2.3 Ταξινόμηση των Σηπτικά Επιπλεγμένων Αρθροπλαστικών Ισχίου 11 2.4 Μικροοργανισμοί στις Σηπτικές Φλεγμονές επί Αρθροπλαστικών 14 2.5 Νοσοκομειακές Λοιμώξεις 15 2.6 Λευκοκύτταρα και ο Ρόλος τους στο Ανοσολογικό Σύστημα 18 2.7 Παθογένεση των Λοιμώξεων επί Ορθοπαιδικών Υλικών (ODRI s) 22 3 Διαγνωστική Προσέγγιση Σηπτικών Αρθροπλαστικών 25 3.1 Παράγοντες Κινδύνου Ευαισθησία και Ειδικότητα Διαγνωστικών Εξετάσεων 26 3.2 Μικροβιολογικές Καλλιέργειες 30 3.3 Ιστοπαθολογική Εξέταση Σπινθηρογραφική Απεικόνιση 31 4. Απεικονιστική Διερεύνηση Πυρηνική Ιατρική και Βιολογία 32 4.1 Ραδιονουκλίδιο 99m Tc 32 4.2 Πρόσληψη του Ραδιοφαρμάκου 99m Tc από το Σκελετό Μελέτη του Οστικού Μεταβολισμού 32 4.3 Σύγκριση Σπινθηρογραφικού και Ακτινολογικού Ελέγχου Οστών 35 4.4 Εκτέλεση Οστικού Σπινθηρογραφήματος 36 4.5 Το Φυσιολογικό Σπινθηρογράφημα Οστών 37 4.6 Ασφάλεια Σπινθηρογραφήματος Οστών 38 4.7 Παθολογικό Σπινθηρογράφημα Οστών 38 4.8 Σπινθηρογραφική Διερεύνηση με Spect 40 4.9 Φλεγμονή 42 4.10 Ραδιοϊσοτοπικά Φάρμακα 44 4.11 Επιλογή Κατάλληλου Ραδιοφαρμάκου 49 4.12 Ερωτήματα που Απομένουν 50 4.13 Προσδοκίες για το Μέλλον 50 4.14 Διερεύνηση Σηπτικών Αρθροπλαστικών με Σημασμένα με Τεχνήτιο Μονοκλωνικά Fab Τμήματα Αντισωμάτων (LeukoScan) 53

5 Ιστοπαθολογική Διάγνωση 65 5.1 Εισαγωγή 65 5.2 Ιστολογικές Παράμετροι κατά τη Μελέτη Χαλαρωμένων Αρθροπλαστικών 65 5.3 Ιστολογικές Μελέτες σε Σηπτικές Αρθροπλαστικές 67 5.4 Στατιστική Ανάλυση των Ιστολογικών Αποτελεσμάτων 68 5.5 Ερμηνεία των Ιστολογικών Ευρημάτων 69 5.6 Λόγοι Πιθανής Δυσχέρειας Ιστολογικής Διάγνωσης 73 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 75 1 Σκοπός 77 2 Υλικό Μέθοδος 78 2.1 Γενικά 78 2.2 Ασθενείς 79 2.3 Διαγνωστικός Αλγόριθμος 85 2.4 Στατιστική Αξιολόγηση 98 3 Αποτελέσματα 101 3.1 Γενικά 101 3.2 Τρόποι Χειρουργικής Αντιμετώπισης 101 3.3 Παράγοντες Κινδύνου 107 3.4 Ιστολογικά και Μικροβιολογικά Αποτελέσματα 112 3.5 Εργαστηριακές Παράμετροι Φλεγμονής/Λοίμωξης 115 3.6 Σπινθηρογραφική Διερεύνηση 99m Tc-Bone Scan, LeukoScan και SPECT/CT scan 118 3.7 Αντίδραση ΗΑΜΑ (Human Antimouse Antobodies) 135 4 Συζήτηση 136 5 Συμπεράσματα 143 Περίληψη 145 Summary 148 Βιβλιογραφία 151

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Η ολική αρθροπλαστική ισχίου έχει εδραιωθεί πλέον στη σύγχρονη Ιατρική. Περισσότερες από 200.000 αρθροπλαστικές ισχίου πραγματοποιούνται ετησίως στις ΗΠΑ και πάνω από 50.000 στο Ηνωμένο Βασίλειο [1].Η ασφάλεια και η βιοσυμβατότητα αυτών των εμφυτευμάτων είναι άριστες και οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε τέτοιου είδους επεμβάσεις διατρέχουν κίνδυνο <10 % να παρουσιάσουν κάποια επιπλοκή κατά τη διάρκεια της ζωής τους [2]. Το γεγονός ότι αυξάνεται το ποσοστό του πληθυσμού ηλικίας >65 ετών στις βιομηχανικές χώρες, θα οδηγήσει σε παράλληλη αύξηση του αριθμού των ασθενών που θα χρειαστεί να υποβληθεί σε ολική αρθροπλαστική ισχίου. Ταυτόχρονα ο κίνδυνος φλεγμονών σηπτικών, άσηπτων - επί εδάφους Ορθοπαιδικών Υλικών (ODRI orthopedic devise related infections) θα συνεχίσει να είναι υπαρκτός και μάλιστα αυξημένος. Στις ΗΠΑ περισσότερο από 1,3 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν τουλάχιστον μία αρθροπλαστική ισχίου [3]. Παρόλο που η συχνότητα των φλεγμονών, σηπτικών και μη, επί εδάφους αρθροπλαστικών ισχίου είναι σχετικά χαμηλή - διεθνώς <1-2 %, σε ιδρύματα με ειδικά εκπαιδευμένο ιατρικό και παραϊατρικό προσωπικό εντούτοις οι επιπτώσεις εμφάνισης της συγκεκριμένης επιπλοκής είναι ιδιαίτερα σημαντικές, τόσο από την πλευρά της Ορθοπαιδικής, λόγω της συχνά δυσχερούς δίαγνωσης και αντιμετώπισης, όσο και από την πλευρά του ίδιου του ασθενούς, καθώς κατά κανόνα απαιτούνται σειρά διαγνωστικών εξετάσεων και επίπονα μακροχρόνια θεραπευτικά σχήματα, συντηρητικά και μη, που δοκιμάζουν τα όρια συμμόρφωσης, ανοχής και επιμονής. Επίσης δεν επιτρέπεται να παραβλέπει κανείς το τεράστιο κοινωνικοοικονομικό κόστος των σηπτικών φλεγμονών σε ολικές αρθροπλαστικές ισχίου. Εύκολα λοιπόν γίνεται αντιληπτό ότι το κεφάλαιο σηπτική αρθρίτιδα φλεγμονή επί εμφυτευμένης πρόθεσης απότελεί ένα σύνθετο πολυπαραγοντιακό πρόβλημα [4]. Οι ασθενείς με διαγνωσμένη σηπτική φλεγμονή νοσηλεύονται συνήθως στο ίδρυμα στο οποίο η πρόθεση είχε εμφυτευθεί. Η σπανιότητα των σηπτικών αυτών καταστάσεων ανά ίδρυμα ίσως να εξηγεί το γιατί η θεραπεία αυτών των φλεγμονών δύσκολα μπορεί να καθοριστεί, να συστηματικοποιηθεί. Τυχαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές εμποδίζονται από το γεγονός ότι μόνο μεγάλα ιδρύματα έχουν επαρκείς αριθμούς ασθενών και η επιτυχημένη θεραπεία απαιτεί παρακολούθηση >2 έτη. Συνεπώς τέτοιες μελέτες συχνά στερούνται της απαιτούμενης στατιστικής τεκμηρίωσης, διότι οι ασθενείς είτε δεν προσέρχονται για τις αναγκαίες επανεξετάσεις, είτε αλλάζουν κατοικία ή καταλήγουν συνέπεια άλλων, άσχετων με την αρθροπλαστική, υπαρχόντων παθολογικών καταστάσεων [3]. Επιπλέον, η διάγνωση και η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών απαιτεί την απόλυτη συνεργασία Ορθοπαιδικών Χειρουργών, με εμπειρία σε τέτοιου είδους σηπτικές καταστάσεις, Μικροβιολόγων/Παθολογοανατόμων και Παθολόγων/Λοιμωξιολόγων, καθώς και έμπειρων στη λήψη, απεικόνιση και αξιολόγηση σπινθηρογραφικών ευρημάτων Πυρηνικών Ιατρών. Τα αναγκαία διεθνώς αποδεκτά κοινά κριτήρια, τόσο για τη διάγνωση όσο και για την αποτελεσματικότερη θεραπεία των σηπτικά επιπλεγμένων αρθροπλαστικών ισχίου, δυστυχώς δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Συνεπώς η διάγνωση αναφέρεται περισσότερο σε χειρουργικά κριτήρια σε μελέτες διεξαχθείσες από χειρουργούς και βασίζεται πρωτίστως σε μικροβιολογικές πληροφορίες σε μελέτες καθοδηγούμενες από μικροβιολόγους. Δεν είναι λοιπόν άξιο απορίας το γεγονός ότι τα διάφορα κριτήρια διάγνωσης και πολύπλευρων θεραπευτικών προσεγγίσεων, οδήγησαν σε διάφορα ποικίλα συμπεράσματα και συστάσεις/προτάσεις [3, 5].

Το τελικό αποτέλεσμα της αντιμετώπισης των σηπτικά επιπλεγμένων ολικών αρθροπλαστικών ισχίου είναι πολυπαραγοντιακής φύσεως: ο τύπος της σηπτικής φλεγμονής (οστεομυελίτιδα ή σηπτική αρθρίτιδα), ο βαθμός ενεργότητας της φλεγμονής (ενεργή ή λανθάνουσα), η χρονική διάρκεια της φλεγμονής (οξεία ή χρόνια), ο υπεύθυνος μικροοργανισμός (πυογόνος, μυκοβακτηρίδιο, μύκητες) και η χειρουργική τεχνική αποκατάστασης, είναι παράγοντες των οποίων η συνισταμένη θα καθορίσει και την τελική έκβαση της θεραπείας [6]. Ποια είναι η ενδεδειγμένη θεραπευτική αντιμετώπιση σε μία σηπτική αρθροπλαστική; Μπορεί να διασωθεί το εμφύτευμα; Ποια είναι τα κριτήρια της χειρουργικής ή της συντηρητικής αντιμετώπισης; Απλός χειρουργικός καθαρισμός με διατήρηση της πρόθεσης και θεραπεία με αντιμικροβιακά μέσα έχουν συσχετισθεί με ποσοστά αποτυχίας 60-80% [7,8]. Εντούτοις, σημαντικές μελέτες αναφέρουν ποσοστά αποτυχίας <20%, με αυστηρή επιλογή ασθενών, βάση ενός προκαθορισμένου πρωτοκόλλου για θεραπεία διάσωσης της πρόθεσης [5,9,10]. Μια μη χειρουργική ή ελάχιστα παρεμβατική χειρουργική προσέγγιση είναι ιδιαίτερα ελκυστική τόσο για τον ασθενή όσο και για τον Ορθοπαιδικό, διότι πολλοί ασθενείς με αρθροπλαστική ισχίου είναι ηλικιωμένοι και παρουσιάζουν ένα σημαντικό νοσολογικό υπόστρωμμα. Σωστή επιλογή των ασθενών επιτρέπει επιτυχημένη αντιμετώπιση της μόλυνσης με διάσωση του εμφυτεύματος. Όμως ορθή αξιολόγηση των ασθενών, των νοσημάτων τους, το είδος του εμφυτεύματος, η ποιότητα των οστών και μια αναμφίβολη τεκμηριωμένη διάγνωση της μόλυνσης είναι προαπαιτούμενα για τον επιτυχή χειρισμό τέτοιων σηπτικών φλεγμονών. Η κατάλληλη θεραπεία επιτυγχάνει ποσοστά ίασης >80% με διατήρηση του εμφυτεύματος, ελαττώνοντας τη νοσηρότητα, τη θνησιμότητα και το κόστος θεραπείας. Παρόλα αυτά όμως μόνο μια υποομάδα είναι κατάλληλη για συντηρητική αντιμετώπιση [3]. Η προεγχειρητική διάγνωση της σηπτικής ή μη φλεγμονής είναι θεμελιώδους σημασίας για την επιλογή της καταλληλότερης χειρουργικής επέμβασης. Σηπτική ή άσηπτη χαλάρωση του εμφυτεύματος; Η διαλεύκανση αυτού του διαγνωστικού προβλήματος θα βοηθήσει στον προεγχειρητικό σχεδιασμό και θα καθορίσει σημαντικά την επιτυχή έκβαση της θεραπείας [6]. Στα πρώτα στάδια της διευρεύνησης μιας πιθανώς σηπτικά επιπλεγμένης αρθροπλαστικής ισχίου το ιστορικό, η κλινική εξέταση, οι εργαστηριακές εξετάσεις αίματος, η κλασσική ακτινολογία, οι ενδεχόμενες καλλιέργειες, μολονότι είναι απαραίτητα και σημαντικά, συνήθως δεν τεκμηριώνουν τη διάγνωση και σπανιότερα, ίσως επιδράσουν παραπλανητικά [11,12]. Η διερεύνηση με μαγνητική τομογραφία (MRI) και αξονική τομογραφία (CT) συχνά δεν εξυπηρετεί σε ασθενείς με εμφυτευμένες μεταλλικές προθέσεις [13,14]. Στις περιπτώσεις λοιπόν που υπάρχουν κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις σηπτικής αρθροπλαστικής, αλλά οι πληροφορίες κρίνονται ως ανεπαρκείς για τη διάγνωση/επιβεβαίωση της μόλυνσης, η πυρηνική διερεύνηση μπορεί να αποδειχθεί σημαντική [15]. Η Πυρηνική Ιατρική διαθέτει ένα ευρύ φάσμα ραδιοφαρμάκων, όπως Γάλλιο ( 67 Ga), Ίνδιο ( 111 In), που παρέχουν πληροφορίες με υψηλή ευαισθησία σχετικά με υπάρχουσες φλεγμονές, σηπτικές ή άσηπτες. Παρόλα αυτά όμως σχεδόν όλα τα ραδιοφάρμακα που είναι σε ευρεία χρήση ή άμεσα διαθέσιμα, υπολείπονται ως προς την ειδικότητα στον προσδιορισμό σηπτικών φλεγμονών, δεδομένου ότι μια πιθανή σηπτική αρθροπλαστική ισχίου θέτει ειδικά διαγνωστικά προβλήματα και η διαγνωστική της προσέγγιση, η ερμηνεία των απεικονίσεων, διαφέρει από αυτή της διερεύνησης σηπτικών φλεγμονών επί εδάφους άλλων Ορθοπαιδικών επεμβάσεων και υλικών. Στον πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, αυτή η έλλειψη ειδικότητας μπορεί να είναι πλεονέκτημα αφού ο πυρετός μόνο στο 25% των περιπτώσεων οφείλεται σε σηπτικά αίτια, αλλά στον μετεγχειρητικό ασθενή με εμφυτευμένη πρόθεση η αξιόπιστη διαφοροποίηση μεταξύ άσηπτης και σηπτικής φλεγμονής θα καθορίσει την θεραπευτική αγωγή [16]. Από τις παρατηρήσεις και τις θέσεις που τέθηκαν παραπάνω, προϊόντα μακροχρόνιων μελετών και προβληματισμών διαφόρων ειδικοτήτων της ιατρικής επιστήμης, προκύπτει η επιτακτική ανάγκη, στις απαρχές του νέου αιώνα που διανύουμε, για τον καθορισμό νέων αξιόπιστων διαγνωστικών μεθόδων που θα επιτρέψουν τη

σαφή διάκριση μεταξύ σηπτικών και άσηπτων φλεγμονών επί ολικών αρθροπλαστικών ισχίου. Η γοητεία της δυνατότητας επιτυχούς διαφοροδιάγνωσης, επιστημονικά τεκμηριωμένης, ανάμεσα σε αυτές τις δύο επιπλοκές της αρθροπλαστικής του ισχίου, έδωσε το ερέθισμα για να συνταχθεί το παρόν πόνημα. Σκοπός της μελέτης είναι η ανάλυση των βασικών εννοιών της σηπτικής φλεγμονής, της παθοφυσιολογίας της σηπτικά επιπλεγμένης αρθροπλαστικής ισχίου, δίνοντας έμφαση στους μικροβιολογικούς παράγοντες αλλά και στο ιστοπαθολογικό υπόστρωμα της επιπλοκής, καθώς και η παρουσίαση μιας φιλόδοξης διαγνωστικής απεικονιστικής μεθόδου, προεγχειρητικής in vivo αναγνώρισης σηπτικών εστιών σε αρθροπλαστικές του ισχίου, χρησιμοποιώντας ραδιενεργώς σημασμένα με Τεχνήτιο ( 99m Tc) μονοκλωνικά Fab - τμήματα αντισωμάτων (IMMU-MN3, Leukoscan). Στο δάσκαλό μου στην Ορθοπαιδική, Καθηγητή κ. Ηλία Ε. Λαμπίρη, οφείλω την ανάθεση του θέματος της διδακτορικής μου διατριβής. Η απεριόριστη συμπαράσταση, η συνεχής καθοδήγηση και η ηθική του υποστήριξη, υπήρξαν θεμελιώδους σημασίας και δημιούργησαν τις απαραίτητες συνθήκες διεκπεραίωσης της μελέτης. Οι επιστημονικά τεκμηριωμένες απόψεις και οι ερευνητικοί του προβληματισμοί και ορίζοντες, χαρακτήρισαν τη δύσκολη πορεία εκπόνησης του παρόντος έργου σε όλη τη διάρκειά του. Ιδιαίτερη όμως ευγνωμοσύνη του οφείλω για την αγάπη προς την Ορθοπαιδική Χειρουργική, την κατανόηση και άοκνη φροντίδα του αρρώστου, καθώς και το πνεύμα συναδελφικότητας που μου έχει μεταδώσει, όπως και για τη διαρκή εκπαίδευσή μου. Στον Αναπληρωτή Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής κ. Παύλο Βασιλάκο, οφείλω τη γνωριμία και κατανόηση των αρχών της Πυρηνικής Ιατρικής και Βιολογίας και τη συσχέτισή τους με τους διαγνωστικούς προβληματισμούς στην Ορθοπαιδική. Οι πολύτιμες γνώσεις του σε δύσβατα επιστημονικά πεδία, η δυνατότητα εφαρμογής τους στην καθημερινή κλινική πράξη και η διαρκής προσπάθεια γεφύρωσης του χάσματος των ειδικοτήτων εξομάλυναν το δύσκολο έργο ολοκλήρωσης της διατριβής. Στον Αναπληρωτή Καθηγητή Ορθοπαιδικής κ. Παναγιώτη Μέγα, οφείλω την σφαιρική αντίληψη της χειρουργικής του ισχίου καθώς και τη μύηση στην επιστημονική και εφαρμοσμένη πλευρά της. Οι πολύτιμες παρατηρήσεις για τις αρθροπλαστικές, η ερευνητική του υποστήριξη όπως και η ενεργός και συνεχής συμμετοχή του καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης, αποτέλεσαν ιδιαίτερης σημασίας παραμέτρους για την επίτευξη του στόχου της παρούσας διατριβής. Τον Λέκτορα Ορθοπαιδικής κ. Παναγιώτη Ζουμπούλη, δάσκαλο και φίλο, ευχαριστώ για τις σημαντικές γνώσεις σχετικά με τη σπινθηρογραφική μελέτη αρθροπλαστικών ισχίου. Η διδακτορική του διατριβή αποτέλεσε πηγή γνώσεων και προβληματισμών. Την Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής κ. Ευαγγελία Ζολώτα, ευχαριστώ για την επίπονη αλλά και επίμονη προσπάθειά της για λεπτομερή και ακριβή περιγραφή των ιστοπαθολογικών ευρημάτων των χειρουργικών παρασκευασμάτων, γεγονός ιδιαίτερης σημασίας για την επιβεβαίωση των διαγνώσεων. Οφείλω να ευχαριστήσω την Ειδικευόμενη Ιατρό Παθολογικής Ανατομικής κ. Δήμητρα Κουμουνδούρου, για τη βοήθεια στη συγκέντρωση του υλικού, τις πολύτιμες παρατηρήσεις και το ενδιαφέρον για την πληρότητα των ιστολογικών εξετάσεων. Η ολοκλήρωση της παρούσας διδακτορικής διατριβής υπήρξε ιδαίτερα επίπονη, καθώς ήταν αναγκαία η άψογη συνεργασία και ο συγχρονισμός περισσότερων ιατρικών ειδικοτήτων, αλλά και του νοσηλευτικού προσωπικού. Σειρά εργαστηριακών αιματολογικών εξετάσεων, απεικονίσεων κλασσικής ακτινολογίας, καλλιεργειών υλικού τραύματος, ιστοπαθολογικών εξετάσεων χειρουργικών παρασκευασμάτων και βεβαίως, με προεξέχοντα ρόλο, σπινθηρογραφικών απεικονίσεων, έπρεπε να εναρμονιστούν με τις εισαγωγές των ασθενών και τις ημερομηνίες πιθανών χειρουργικών αποκαταστάσεων. Γίνεται λοιπόν εμφανές πως η παρούσα μελέτη αποτελεί τη συνισταμένη της προσπάθειας πολλών ανθρώπων, χωρίς τη συμβολή των οποίων, το αποτέλεσμα θα ήταν ιδιαίτερα αμφίβολο.

Πρωτίστως θα πρέπει να ευχαριστήσω θερμά τους συναδέλφους και φίλους κ. Δημήτριο Αποστολόπουλο, Επίκουρο Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής, κ. Κωνσταντίνο Γιαννάκενα, Επιμελητή Α Πυρηνικής Ιατρικής και κ. Τρύφωνα Σπυριδωνίδη, Επιμελητή Α Πυρηνικής Ιατρικής, καθώς και όλους τους Ειδικευόμενους Ιατρούς Πυρηνικής Ιατρικής στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών, για την ανεκτίμητη βοήθεια στο επίπονο έργο της ανάλυσης και συσχέτισης πολλαπλών σπινθηρογραφικών απεικονίσεων. Παράλληλα ένα θερμό ευχαριστώ και προς όλους τους τεχνολόγους και παρασκευαστές του Κλινικού Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής, για την άοκνη συμπαράστασή τους. Επίσης οφείλω να ευχαριστήσω το Εργαστήριο Μικροβιολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, καθώς η άψογη συνεργασία με το Ανοσολογικό Ορολογικό Τμήμα όπως και με το Τμήμα Καλλιεργειών συνέβαλε τα μέγιστα στη διαδικασία της διάγνωσης. Ταυτόχρονα πρέπει να μνημονευθεί και η στενή συνεργασία με το Αιματολογικό Εργαστήριο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, που παρείχε πολύτιμες πληροφορίες κατά τη διάρκεια της μελέτης. Στο ιατρικό προσωπικό, τους παρασκευαστές και τη γραμματειακή υποστήριξη του Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής και Κυτταρολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών οφείλεται σημαντική αναγνώριση της συμβολής τους στην ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής, αφού η ιστοπαθολογική τεκμηρίωση υπήρξε θεμελιώδους σημασίας για την εξαγωγή συμπερασμάτων κατά τη μελέτη. Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει για τα Στελέχη και τους Ειδικευόμενους, συναδέλφους και φίλους, της Ορθοπαιδικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, αφού συχνά ήταν αναγκαίος επιπλέον φόρτος εργασίας για την ομαλή διεκπεραίωση της μελέτης. Η υπομονή αλλά και η συμπαράστασή τους κατά τη διάρκεια της συλλογής και ανάλυσης των πληροφοριών υπογράμμισε το πνεύμα συναδελφικότητας και οφείλω να τους ευχαριστήσω θερμά. Αναγνώριση του σημαντικού έργου που προσφέρουν αξίζει στο νοσηλευτικό και φυσικοθεραπευτικό προσωπικό της Ορθοπαιδικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, καθώς εξασφαλίζουν ένα σημαντικό ποσοστό της παροχής υπηρεσιών υψηλής ποιότητας προς τον ασθενή, γεγονός που σημειώθηκε και από τους μετέχοντες στη μελέτη αρρώστους. Οφείλω, τέλος, να ευχαριστήσω τις Γραμματείς της Ορθοπαιδικής Κλινικής, κ. Α. Λιόλη, Σ. Ράπτη, Γ. Κυρίτση και Γ. Κόντου, που με την εργατικότητα και υπευθυνότητά τους συνέβαλαν στην ομαλή διεξαγωγή της μελέτης. Για τον ίδιο ακριβώς λόγο ευχαριστώ και την κ. Λένα Μελίστα της Πυρηνικής Ιατρικής. Ιδιαίτερα ευχαριστώ την Γραμματέα της Ψυχιατρικής Κλινικής κ. Ελένη Βουγά, για την πολύτιμη συμβολή της στην επιμέλεια του κειμένου και των φωτογραφιών.

Γ Ε Ν Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ

1. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 1.1 ΟΛΙΚΗ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΙΣΧΙΟΥ Η εξέλιξη της αρθροπλαστικής γενικά και αυτή του ισχίου ειδικότερα δεν έχει να παρουσιάσει μόνο σημαντικές επιτυχίες, αλλά και αρκετές αποτυχίες. Η ιστορική αρχή της εμφάνισης των αρθροπλαστικών ανάγεται αρκετά πίσω στο παρελθόν. Ο πρώτος που δημοσίευσε τις εμπειρίες και τους προβληματισμούς του, στα τέλη του 19 ου αιώνα, ήταν ο Themistokles Gluck από το Βερολίνο [17], ο οποίος ενδιαφέρθηκε για την αντικατάσταση των αρθρώσεων του ισχίου και του γόνατος. Έτσι την αρχική του κατασκευή απότέλεσε ένα είδος πρόθεσης από ελεφαντοστούν (Εικόνα 1), που είχε εισαχθεί απλά στο μηριαίο και τη κνήμη και το οποίο, σύμφωνα με Εικόνα 1 : Πρόθεση τις μαρτυρίες, λειτούργησε ικανοποιητικά για κάποιο διάστημα. Αυτός ο πρωτόγονος τύπος πρόθεσης είχε επινοηθεί για μια περίπτωση φυματίωσης γονάτου. Το 1895 ο sir Robert Jones προχώρησε στην αντικατάσταση της κεφαλής του μηριαίου οστού από χρυσό. Χρειάστηκε να περάσουμε στη δεκαετία του 30 και 40, στον 20 ο αιώνα, ώστε να σημειωθούν οι πρώτες εντατικές προσπάθειες, από διάφορες πλευρές, για την δημιουργία προθέσεων του ισχίου. Οι αρχικές προσπάθειες αφορούσαν την αντικατάσταση της μηριαίας κεφαλής, ώστε να γινόταν εφικτή η αντιμετώπιση τόσο των υποκεφαλικών καταγμάτων, όσο και των δυσπλασιών και αρθρίτιδων. Οι λόγοι των μη ικανοποιητικών αποτελεσμάτων, σύμφωνα με το επίπεδο γνώσεων της εποχής μας, ήταν αφενός οι σημαντικές δυνάμεις τριβής εξαιτίας των μεγάλων σφαιροειδών κεφαλών και αφετέρου, οι ανεπαρκείς τεχνικές σταθεροποίησης. Ως εκπρόσωπος αυτού του είδους των προθέσεων αναφέρεται εκείνη των αδερφών Judet (1946), Εικόνα 2: Πρόθεση Judet που εισήγαγαν ακρυλική πρόθεση (Εικόνα 2) χωρίς επιπλέον σταθεροποίηση (αναφέρεται ασθενής που βαδίζει, χωρίς υποστήριξη, εδώ και 40 έτη με τέτοια πρόθεση!) [18]. Σημαντικοί εκπρόσωποι αυτής της κατεύθυνσης είναι οι Moore (1950) [19,20] και Thompson (1951) [21], των οποίων οι προθέσεις, σε περισσότερο εξελιγμένη μορφή, χρησιμοποιούνται και σήμερα για την αντιμετώπιση των υποκεφαλικών καταγμάτων. Ο Philip Wiles, το 1938, σχεδίασε και εμφύτευσε ουσιαστικά την πρώτη, εξ ολοκλήρου από μέταλλο αποτελούμενη, ολική αρθροπλαστική ισχίου, κατά το σημερινό πρότυπο. Καθώς οι προθέσεις της εποχής εκείνης εμφυτεύονταν χωρίς τη χρήση τσιμέντου, μπορούν να χαρακτηριστούν ως αρθροπλαστικές χωρίς τσιμέντο, κατά το σημερινό σύγχρονο και επιτυχημένο πρότυπο. Τα επιτυχή αποτελέσματα όμως δεν ήταν μεγάλης διάρκειας, λόγω της ανεπαρκούς τεχνικής σταθεροποίησης. Η πρώτη αρκετά υποσχόμενη αρθροπλαστική παρουσιάσθηκε από τον McKee (1951-1965) [22, 23], από μίγμα χρωμίου-κοβαλτίου, για τη στήριξη της οποίας χρησιμοποιήθηκε ακρυλικό τσιμέντο. Η αρθροπλαστική McKee Farrar [24], αποτέλεσε τη φιλόδοξη εξέλιξη της προηγούμενης, αλλά γρήγορα εγκαταλείφθηκε λόγω των προβλημάτων επιμετάλλωσης. Σημαντική πρόοδο στον τομέα των αρθροπλαστικών αποτέλεσε το έργο του sir John Charnley (Εικόνα 3), που, για τη σταθεροποίηση των προθέσεων, χρησιμοποίησε τσιμέντο από τον τομέα της Οδοντιατρικής, τον οποίο με ειδικό τρόπο μπόρεσε να αποστειρώσει [25,26]. Με τη μέθοδο αυτή εμφύτευσε στο διάστημα 1958 1960, σε συνολικά 6 ασθενείς, προθέσεις αντικατάστασης μηριαίας κεφαλής με καλά αποτελέσματα. Στη συνέχεια εξέλιξε ένα είδος

τσιμέντου δύο παραγώγων (Polymethylmethacrylal), το οποίο χρησιμοποίηθηκε ως οστικό τσιμέντο. Η προσφορά του Charnley στον τομέα των αρθροπλαστικών είναι σήμερα γενικά αποδεκτή: καλή σταθεροποίηση των προθέσεων, αρχή περιορισμένης τριβής (Low friction). Για το λόγο αυτό συνδύασε τεφλόν ως υλικό για τη κοτύλη με μια μικρή σχετικά κεφαλή μηριαίας πρόθεσης (22 mm) από ατσάλι. Καθώς η αρχή της χαμηλής τριβής αποδείχθηκε ως ιδιαίτερα επιτυχημένη για τη σταθερότητα, η φθορά του τεφλόν κρίθηκε ως ανεπαρκής ώστε αντικαταστάθηκε από πολυαιθυλένιο. Αυτός ο συνδυασμός αποδείχθηκε στη συνέχεια,για πολλά χρόνια, ως επιτυχημένος και υιοθετήθηκε από αρκετούς επώνυμους Χειρουργούς. Μνημονεύεται ο Ελβετός M.E. Mueller (1967), o οποίος παράλληλα με την ομώνυμη πρόθεση, εισήγαγε και μια βελτιωμένη χειρουργική προσπέλαση, που οδήγησε στην απόφυγή της Eικόνα 3: sir J. Charnley ψευδάρθρωσης του μείζονα τροχαντήρα, από τους κύριους λόγους αποτυχίας της επέμβασης. Αρκετός καιρός όμως χρειάστηκε να παρέλθει, από τις πρώτες εμφυτεύσεις του sir John Charnley, μέχρι η ολική αρθροπλαστική του ισχίου να καθιερωθεί γενικότερα. Πολλοί Ορθοπαιδικοί και Χειρουργοί δεν μπορούσαν να φανταστούν ότι είναι δυνατό, οστούν και άρθρωση, να αντικατασταθούν από ξένα υλικά, όπως μέταλλο και πλαστικό. Αυτή η εξέλιξη δεν παρουσίασε μόνο επιτυχίες, αλλά και σημαντικές αποτυχίες. Μία από αυτές είναι και η χαλάρωση της πρόθεσης, χωρίς να ήταν αρχικά εφικτή η ερμηνεία της επιπλοκής. Είχε παρατηρηθεί πως στα όρια του οστού με το τσιμέντο υπήρχαν σημεία χαλάρωσης και ότι το οστό οπισθοχωρούσε έναντι του τσιμέντου. Αυτή η διαδικασία χαρακτηρίστηκε λανθασμένα ως νόσος του τσιμέντου, γεγονός που οδήγησε σε μια αρνητική στάση ως προς τη χρήση του τσιμέντου [27,28]. O επιστημονικός κόσμος θυμήθηκε πως πριν από την καθιέρωση του οστικού τσιμέντου, οι προθέσεις εμφυτεύονταν χωρίς τη χρήση τσιμέντου. Ο Ring ήδη από το 1964 είχε εισάγει την έννοια μέταλλο σε μέταλλο, χωρίς τη χρήση οστικού τσιμέντου [29]. Δυστυχώς όμως παρατηρήθηκε πως και στις ολικές αρθροπλαστικές χωρίς τσιμέντο υπήρχαν τα ίδια προβλήματα χαλάρωσης των στελεχών όπως και κατά τη χρήση του τσιμέντου, γεγονός που οδήγησε στο συμπέρασμα πως δεν μπορεί να ευθύνεται αποκλειστικά το τελευταίο για την επιπλοκή αυτή. Μελέτες απέδειξαν, πως όχι μόνο τα αποξηραμένα θραύσματα τσιμέντου, αλλά και προϊόντα φθοράς του πολυαιθυλενίου της κοτύλης, μπορούν να ευθύνονται για τη διεργασία της χαλάρωσης στα όρια οστούν τσιμέντο (interface). Γινόταν σαφές πως, για την εξέλιξη, θα έπρεπε να μειωθεί δραστικά η ποσότητα των προϊόντων φθοράς του πολυαιθυλενίου στην άρθρωση. Επίσης το σχήμα των προθέσεων ήταν καθοριστικής σημασίας. Έτσι εισήχθησαν οι κεραμικές κεφαλές,που φιλοδοξούσαν να αντικαταστήσουν τις μεταλλικές, ώστε τα προϊόντα φθοράς του πολυαιθυλενίου να μειωθούν κατά το 1/3. Παράλληλα έγιναν προσπάθειες βελτίωσης της σύνθεσης και αντοχής του πολυαιθυλενίου. Βασικοί εκπρόσωποι αυτής τάσης, κεραμικό σε κεραμικό, αποτέλεσαν οι Boutin και Mittelmeier στη δεκαετία του 70 [30,31], εγκαινιάζοντας την πρώτη γενιά ολικών αρθροπλαστικών ισχίου. Η πρώτη γενιά αρθροπλαστικών ισχίου ολοκληρώθηκε με την προσθήκη προθέσεων, με σημαντική εμπορική επιτυχία, προϊόν έρευνας καταξιωμένων επιστημόνων, όπως των Harris, Engh, Bobyn, Galante κα. Δημιουργήθηκαν προθέσεις νέων κραμάτων, κυρίως τιτανίου, με επεξεργασμένη επιφάνεια (οστεοεπαγωγοί πόροι, υδροξυαπατίτης) και ανατομικά σχήματα. Σχεδιαστικές τροποποιήσεις των προθέσεων, οδήγησαν στην καθιέρωση των χωρίς τσιμέντο ολικών αρθροπλαστικών δεύτερης γενεάς. Τέλος, στα χρόνια που διανύουμε, οι αρθροπλαστικές τρίτης γενεάς παρουσιάζουν ευρεία και καθημερινή χρήση. 1.2 ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗΝ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΗ

Με τη συμπλήρωση ενός αιώνα από την ανακάλυψη των ακτίνων Χ από τον Roentgen το 1895, η Πυρηνική Ιατρική, η οποία προώθησε την εφαρμογή των ακτίνων στην Ιατρική, παρουσιάζεται ως ο λειτουργικός απεικονιστικός κλάδος της Ιατρικής. Η Πυρηνική Ιατρική εξελίχθηκε σε αυτόνομο Τομέα, ο οποίος συνδυάζει μια σειρά από βασικές και κλινικές αρχές, από τη Φυσική μέχρι και την Ακτινοθεραπεία. Παράλληλα όλο και περισσότερο τίθενται στο επίκεντρο θέματα Μοριακής Βιολογίας. Η μοριακή Πυρηνική Ιατρική αποτελεί τον συνδυασμό της σπινθηρογραφικής απεικονίσεως, με την ειδικότητα της μοριακής ακρίβειας, που επιτυγχάνεται με τη βοήθεια ειδικών τμημάτων αντισωμάτων. Τα τελευταία εκμεταλλεύονται χαρακτηριστικές ιδιότητες της επιφάνειας των πολυμορφοπυρήνων λευκοκυττάρων, τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της οξείας φλεγμονής [32]. Στη σπινθηρογραφική διερεύνηση των σηπτικών και άσηπτων φλεγμονών έχει χρησιμοποιηθεί ένας μεγάλος αριθμός διαφορετικών ραδιοφαρμάκων, όπως, Γάλλιο ( 67 Gallium Citrate) [33], νανοκολλοειδή σημασμένα με Τεχνήτιο ( 99m Tc) [34], με Ίνδιο ( 111 In) ή Τεχνήτιο ( 99m Tc) σημασμένα αυτόλογα λευκοκύτταρα [35-38], επίσης με Ίνδιο ( 111 In) ή Τεχνήτιο ( 99m Tc) σημασμένα ανθρώπινα μη ειδικά αντισώματα [39-41] και με Ιώδιο ( 123 Ι) ή Τεχνήτιο ( 99m Tc) σημασμένα μονοκλωνικά αντιπολυμορφοπυρηνικά αντισώματα [42-45]. Το Gold Standard στη σπινθηρογραφική διερεύνηση των φλεγμονών πιθανώς να αποτελούν τα ραδιενεργώς σημασμένα αυτόλογα λευκοκύτταρα. Η μέθοδο αυτή όμως είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα στη διαδικασία σήμανσης των κυττάρων, απαιτεί άριστα εκπαιδευμένο προσωπικό στο χειρισμό του αίματος των ασθενών και αποτελεί, στην εποχή του AIDS και των ηπατίτιδων, μια σημαντική πηγή μόλυνσης για το προσωπικό [16,46]. Παρά το μεγάλο αριθμό ραδιοφαρμάκων και τεχνικών, η φλεγμονή διαφορετικών ιστών και οργάνων, συνεχίζει να αποτελεί ένα διαγνωστικό πρόβλημα. Στις περισσότερες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται ραδιενεργά φάρμακα, των οποίων η συμμετοχή στη διεργασία της φλεγμονής είναι ελάχιστα ειδική, ενώ παράλληλα η χρήση τους επεκτείνεται και σε άλλες, διαφορετικές, παθολογικές καταστάσεις. Η εισαγωγή της ex-vivo σήμανσης λευκοκυττάρων, που μετά την επαναχορήγησή τους μεταναστεύουν στην εστία της φλεγμονής, άνοιξε το δρόμο για περισσότερο απλά, ασφαλή και γρήγορα ραδιοφαρμακευτικά διαγνωστικά μέσα. Το ραδιοφάρμακο της παρούσας μελέτης, μονοκλωνικό τμήμα αντισώματος (Fab τμήμα αντισώματος ποντικού) ραδιενεργώς σημασμένο με Τεχνήτιο 99m Tc, φιλοδοξεί να συνδυάσει την ειδικότητα ενός αντισώματος, με τις δοκιμασμένες διαγνωστικές ιδιότητες του Τεχνητίου. Το περισσότερο χρησιμοποιούμενο νουκλίδιο στην Πυρηνική Ιατρική, το 99m Tc, σε συνδυασμό με την απλή και γρήγορη, 5λεπτη, διαδικασία σήμανσης, συμβάλλουν στην ευκολία χρήσης του ραδιοφαρμάκου. Η εξέλιξη για την Πυρηνική Ιατρική αντισωμάτων έναντι των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, ξεκίνησε ουσιαστικά στο παρελθόν με την αντικαρκινική έρευνα και κυρίως με τις εργασίες για το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1965 από τους Gold και Freedmann. Έτσι εξελίχθηκαν αντισώματα έναντι του CEA μη ειδικού, διασταυρούμενης αντίδρασης, αντιγόνου (NCA), το οποίο περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1972 από την Sabine von Kleinst και τον Pierre Burtin. Την ίδια περίοδο ο Goldenberg με τους συνεργάτες του άρχισαν πειραματικές μελέτες ως προς τη διάγνωση όγκων του παχέος εντέρου που σχετίζονταν με το CEA αντιγόνο, χρησιμοποιώντας σημασμένα αντι-cea αντισώματα. Κανείς δεν μπορούσε να φανταστεί τα χρόνια εκείνα, πως ως αποτέλεσμα αυτών των αντικαρκινικών ερευνών, θα προέκυπτε ένα προϊόν που θα έβρισκε εφαρμογή στην Πυρηνική Ιατρική για την διάγνωση φλεγμονών [32]. 2. ΠΕΡΙΠΡΟΘΕΤΙΚΗ ΣΗΠΤΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

2.1 ΓΕΝΙΚΑ Παρά τις σύγχρονες χειρουργικές τεχνικές και τη διαθεσιμότητα πολλαπλών αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών ουσιών, οι μετεγχειρητικές αλλά και μετατραυματικές λοιμώξεις αποτελούν, ακόμη και σήμερα, τον κύριο παράγοντα θνησιμότητας και νοσηρότητας στην Ορθοπαιδική Χειρουργική. Επεμβατικές θεραπευτικές αλλά και διαγνωστικές μέθοδοι, δημιουργούν πύλες εισόδου για τους παθογόνους μικροοργανισμούς, ενώ παράλληλα δημιουργούνται και οι απαραίτητες ευνοϊκές προϋποθέσεις για την εκδήλωση σηπτικών φλεγμονών, από Gram-θετικούς μικροοργανισμούς, παρόλο που όλο και περισσότερο το μικροβιολογικό προφίλ αυτών των λοιμώξεων χαρακτηρίζεται από Gram αρνητικούς μικροοργανισμούς, κυρίως σταφυλοκόκκους. Ιδιαίτερη πρόκληση αποτελούν τα πολυανθεκτικά στελέχη, όπως στελέχη Staphylococcus aureus ανθεκτικά στη μεθυκιλλίνη (MRSA) ή στελέχη εντεροκόκκων ανθεκτικά στα γλυκοπεπτίδια (GRE) [47]. 2.2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ - ΣΗΠΤΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΕΠΙ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΗΣ ΙΣΧΙΟΥ Η εν τω βάθει περιπροθετική σηπτική φλεγμονή, μετά από αρθροπλαστική ισχίου, αποτελεί μία από τις σοβαρότερες επιπλοκές της σύγχρονης ενδοπροθετικής. Πρόκειται για μια λοιμώδη παθολογική κατάσταση, που προέρχεται από το βακτηριακό αποικισμό της επιφάνειας της πρόθεσης και μπορεί να οδηγήσει σε οστική κατάστροφή, χαλάρωση του εμφυτεύματος και σηπτική κλινική εικόνα. Το 85% των σηπτικών φλεγμονών επί αρθροπλαστικών ισχίου, παρουσιάζεται μέσα στους πρώτους 12 μετεγχειρητικούς μήνες. Η πιθανότητα της σηπτικής επιπλοκής στις πρωτογενείς αρθροπλαστικές ισχίου είναι περίπου 1%, ενώ μετά από επεμβάσεις αναθεώρησης αυξάνεται, πλησιάζοντας το 4% [48]. Οι περισσότερο εφαρμοζόμενες σήμερα μέθοδοι αντιμετώπισης των σηπτικών αρθροπλαστικών του ισχίου είναι, η αναθεώρηση της αρθροπλαστικής σε ένα χρόνο [49-53], σε δύο ή περισσότερους χρόνους [54-58], ή, η πλήρης και μόνιμη απομάκρυνση της ενδοπροθέσεως κατά Girdlestone, χωρίς όμως την χρησιμοποιούμενη από τον ίδιο υποτροχαντήρια οστεοτομία (λόγω του αυξημένου κινδύνου ψευδάρθρωσης επί λοιμώδους υποστρώμματος), που σκοπό είχε την καλύτερη οστική στήριξη και εφαρμόστηκε σε ασθενείς με προχωρημένη οστεοαρθρίτιδα [59-61]. Παράλληλα η συντηρητική αντιμετώπιση των σηπτικών φλεγμονών, με μία θεραπεία προσανατολισμένη στη διάσωση της πρόθεσης, δύναται να έχει επιτυχή αποτελέσματα >80%, με την προϋπόθεση της επιλογής των ασθενών με αυστηρά καθορισμένα κριτήρια: α) καθορισμένη οξεία σηπτική φλεγμονή, εφόσον τα συμπτώματα διαρκούν >14 28 ημέρες, β) αναμφίβολη διάγνωση, βασισμένη σε ιστοπαθολογικά και μικροβιολογικά ευρήματα, γ) ένα τεκμηριωμένα σταθερό εμφύτευμα, δ) ευαισθησία του απομονωμένου μικροοργανισμού σε ένα από του στόματος διαθέσιμο αντιμικροβιακό χημειοθεραπευτικό φάρμακο [3,5,7,102]. Τα παθογόνα αίτια των περιπροθετικών σηπτικών φλεγμονών συγκεντρώνονται στην περιοχή, είτε λόγω διεγχειρητικής επιμόλυνσης του υλικού, είτε μετεγχειρητικά, κατά συνέχεια ιστού, λεμφογενώς ή αιματογενώς. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων τα βακτηριακά στελέχη προέρχονται από την ανθρώπινη μικροβιακή χλωρίδα, ενώ τονίζεται πως το 1/2 των λοιμώξεων οφείλεται στους μικροοργανισμούς Staphylococcus aureus και κοαγκουλάση αρνητικούς σταφυλοκόκκους (coagulase negative staphylococci CNS) [62,63,105]. Αξιοσημείωτο στοιχείο για τους σταφυλοκόκκους είναι το γεγονός πως αυξάνεται παγκοσμίως ο αριθμός των στελεχών που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα έναντι σειράς αντιβιωτικών. Ιδιαίτερης σημασίας είναι τα ανθεκτικά στη μεθυκιλλίνη στελέχη σταφυλοκόκκων (ΜRSA), τα ποία λόγω διαφοροποίησης της

συνδετικής πρωτεϊνης της β λακτάμης, παρουσιάζονται ανθεκτικά έναντι όλων των αντιβιωτικών της β λακτάμης δηλαδή κάθε Πενικιλλίνης, Κεφαλοσπορίνης και Καρβαπενέμης. Επειδή αυτή η ανθεκτικότητα δημιουργήθηκε μέσα στο νοσοκομειακό περιβάλλον, θα πρέπει να περιμένει κανείς την ανάπτυξη ανθεκτικότητας και έναντι άλλων κατηγοριών αντιβιωτικών. Ο ανθεκτικός στη μεθυκιλλίνη σταφυλόκοκκος απότελεί ιδιαίτερο θεραπευτικό πρόβλημα, εξαιτίας των παθογόνων ιδιοτήτων του. Συνεχώς πληθαίνουν τα περιστατικά περιπροθετικών σηπτικών φλεγμονών τα οποία οφείλονται σε στελέχη σταφυλοκόκκων ανθεκτικών στη μεθυκιλλίνη. Ο συνδυασμός μεταλλαγμένων βακτηριακών στελεχών, με την τάση αποικισμού ξένων υλικών και την ευαισθησία σε περιορισμένο αριθμό αντιβιωτικών, αναγάγει αυτές τις φλεγμονές σε ξεχωριστό θεραπευτικό πρόβλημα [64]. Συνδυασμένες προσπάθειες πρόληψης παρατηρήθηκαν τις δύο τελευταίες δεκαετίες, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος των σηπτικών φλεγμονών στη χειρουργική των εμφυτευμάτων. Παραδείγματα αποτελούν η ροή υπερκαθαρού αέρα (laminar airflow with ultraclean air) [65], αντιμικροβιακή προφύλαξη ρουτίνας [66], σύντομος χειρουργικός χρόνος, οστικό τσιμέντο με πρόσμιξη αντιβίωσης [67] και αντιμικροβιακή κάλυψη [68,69]. 2.3 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΣΗΠΤΙΚΑ ΕΠΙΠΛΕΓΜΕΝΩΝ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΙΣΧΙΟΥ Μια διεθνώς αποδεκτή ταξινόμηση των σηπτικών φλεγμονών επί Ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων (ODRI s) δεν έχει καθιερωθεί ακόμη. Μία τέτοια ταξινόμηση θα μπορούσε να καθοδηγήσει το χειρισμό αυτών των λοιμώξεων και να διευκολύνει τη σύγκριση των διαγνωστικών και θεραπευτικών προσεγγίσεων διαφόρων ιδρυμάτων. Σημαντικό κριτήριο διαχωρισμού των φλεγμονών, αναφορικά με την πηγή και την πιθανή παθογένεια της λοίμωξης, αποτελεί η ταξινόμησή τους σε εξωγενείς και ενδογενείς φλεγμονές: στις ενδογενείς λοιμώξεις τον πρωτεύοντα ρόλο παίζουν στελέχη μικροοργανισμών της φυσιολογικής χλωρίδας της περιοχής. Αν ο φυσιολογικός αμυντικός φραγμός του δέρματος και του βλεννογόνου διασπασθεί, δημιουργούνται συνθήκες ευνοϊκές για την προσβολή των ιστών από λοιμογόνους παράγοντες. Κατά τις εξωγενείς λοιμώξεις, βακτηριακά στελέχη από οργανικές ή ανόργανες πηγές μόλυνσης, μεταδίδονται στον ασθενή. Στο σημείο αυτό τονίζεται, πως οι εξωγενείς λοιμώξεις, σε καμμία περίπτωση δεν πρέπει να συγχέονται με τις ιατρογενείς φλεγμονές ή τις μολύνσεις που οφείλονται στο νοσηλευτικό και παραϊατρικό προσωπικό [47]. Σημαντικό ρόλο, θεραπευτικό και προγνωστικό, διαδραματίζει και η τοπική επέκταση της φλεγμονής. Στην επιπολής λοίμωξη η φλεγμονώδη διεργασία δε διαπερνά το φυσιολογικό φραγμό της περιτονίας, περιορίζεται στους προπεριτοναϊκούς ιστούς. Η εν τω βάθει λοίμωξη εξαπλώνεται υποπεριτοναϊκά και επεκτείνεται μέχρι την άμεση περιπροθετική, αρθρική, περιοχή. Σημειώνεται πως σαφή διαφοροδιάγνωση συχνά είναι εφικτή μόνο διεγχειρητικά [48]. Οι λοιμώξεις διακρίνονται επίσης, με βάση τη χρονική στιγμή εμφάνισης της φλεγμονής. Ο Coventry [101] πρότεινε μια ευρέως πλέον χρησιμοποιούμενη ταξινόμηση, η οποία έχει τροποποιηθεί [102], μειώνοντας το χρονικό πλαίσιο για πρώιμη λοίμωξη, από 3 μήνες σε 1 μήνα (Πίνακας 1). Πρόσφατες κλινικές μελέτες αποδεικνύουν, πως με άμεση θεραπεία της οξείας σηπτικής φλεγμονής (< 2 εβδομάδες μετά την εκδήλωση των συμπτωμάτων ή σημείων), είναι εφικτό να διασωθεί το εμφύτευμα [5,7,103]. Έτσι η τρέχουσα ταξινόμηση θα πρέπει ίσως να διασκευασθεί, ώστε να προσδιορίζει έγκαιρα μετεγχειρητικές λοιμώξεις, όπως εμφάνιση συμπτωματολογίας και σημειολογίας από < 14 ημέρες μέχρι το πολύ 28 ημέρες μετά την επέμβαση [3]. Οι καλύτερες αποδείξεις είναι βασισμένες σε τυχαία κλινική δοκιμή. Όλοι οι ασθενείς που μπόρεσαν να ολοκληρώσουν το πρόγραμμα της θεραπείας και άρχισαν τη θεραπεία μέσα σε < 1 εβδομάδα από την κλινική εμφάνιση, αντιμετωπίσθηκαν επιτυχώς [5]. Άλλες ομάδες επιστημόνων επιβεβαίωσαν αυτές τις παρατηρήσεις, με ανα-

δρομικές μελέτες [2,7,8,104]. O Tsukayama et al [104] συμπεριέλαβε μία ομάδα ασθενών με διεγχειρητικές θετικές καλλιέργειες, οι οποίοι χειρουργήθηκαν με την προεγχειρητική διάγνωση της άσηπτης χαλάρωσης του εμφυτεύματος, χωρίς ενδείξεις ή συμπτώματα σηπτικής φλεγμονής. Οι καθιερωμένες διεγχειρητικές καλλιέργειες ρουτίνας αποκάλυψαν τουλάχιστον 2 θετικά δείγματα με τον ίδιο μικροοργανισμό. Στο 71% αυτών των περιπτώσεων απομονώθηκαν κοαγκουλάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (coagulase negative staphylococci CNS). Πίνακας 1 : Ταξινόμηση σηπτικών φλεγμονών επί Ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων (Orthopedic device related infections ODRI s) Κατηγορία λοίμωξης Πρώιμη μετεγχειρητική Χρόνια Αιματογενής Τυπική μετεγχειρητική εμφάνιση Τύπος 2-4 εβδομάδες Οξεία λοίμωξη (τύπος I) 1 μήνα > 2 έτη Xρόνια λοίμωξη (τύπος II) Οξεία λοίμωξη (τύπος III) Αντιπροσωπευτικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus, Κοαγκουλάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι Κοαγκουλάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, είδη Propionibacterium Στρεπτόκοκκοι, Staphylococcus aureus, gram-αρνητικά βακτήρια Πρώιμες μετεγχειρητικές λοιμώξεις. Αυτές εμφανίζονται στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο, αντιπροσωπεύοντας μια κλασσική χειρουργική περιοχή λοίμωξης, όπως χαρακτηρίζεται από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νόσων (Centers for Disease Control and Prevention) [105]. Συνήθως είναι το αποτέλεσμα της επιμόλυνσης του χειρουργικού τραύματος, είτε διεγχειρητικά είτε κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο, όπως δια των παροχετευτικών σωληναρίων ή από μια επιπολής φλεγμονή. Ένα μετεγχειρητικό αιμάτωμα αποτελεί συχνά ένα ιδανικό υπόστρωμμα [48]. O ασθενής συνήθως παρουσιάζει πυρετό, ρίγος και εφίδρωση. Ο πόνος επιμένει στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο και δεν υποχωρεί όπως στους ασθενείς άνευ λοιμώξεως. Το χειρουργικό τραύμα μπορεί να είναι ερυθηματώδες, οιδηματώδες, με έντονη ευαισθησία. Πρόκληση αποτελεί η διαφοροδιάγνωση μεταξύ επιπολής και εν τω βάθει λοίμωξης [2]. Στο 25% των πρώιμων λοιμώξεων πρόκειται για επιπολής φλεγμονή, ενώ στο 75% για εν τω βάθει [48]. Εμπειρική αντιμετώπιση με αντιμικροβιακά μέσα ίσως να οδηγήσει σε υποχώρηση της συμπτωματολογίας, αλλά τελικά θα κατάλήξει σε χρόνια σηπτική κατάσταση και έτσι δεν ενδείκνυται. Κατά συνέπεια αυτή η κατηγορία ασθενών απαιτεί άμεση διερεύνηση και προσέγγιση, καθώς πληρούν τις προϋποθέσεις για διάσωση του εμφυτεύματος (Πίνακας 2) [3]. Χρόνια σηπτική φλεγμονή. Στις χρόνιες σηπτικές φλεγμονές διακρίνουμε την ενεργό (έντονη κλινική συμπτωματολογία) και υποκλινική μορφή. Η υποκλινική μορφή συχνά οφείλεται σε κοαγκουλάση αρνητικούς σταφυλοκόκκους (CNS). Μπορεί να είναι το αποτέλεσμα ενεργοποίησης βακτηριακών στελεχών που βρίσκονταν σε λανθάνουσα κατάσταση, λόγω εξασθένησης του ανοσοποιητικού συστήματος [48]. Eντούτοις οι χρόνιες λοιμώξεις συνήθως είναι το αποτέλεσμα διεγχειρητικού αποικισμού από μικρό αριθμό βακτηριών ή χαμηλής λοιμογόνου δράσης μικροοργανισμούς, όπως οι κοαγκουλάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, με αποτέλεσμα την καθυστέρηση της κλινικής εκδήλωσης της λοίμωξης. Η συνήθης έναρξη αυτού του τύπου λοίμωξης είναι μεταξύ 16 μηνών και 2 ετών μετά τη χειρουργική επέμβαση [3,4]. Την κλασσική κλινική εκδήλωση αποτελεί η σταδιακή επιδείνωση της λειτουργικότητας και ο επακόλουθος έντονος πόνος. Η πρώιμη χαλάρωση της πρόθεσης μπορεί να αποτελεί τη

μοναδική εκδήλωση της χρόνιας σηπτικής φλεγμονής. Η διαφοροδιάγνωση ανάμεσα στην άσηπτη χαλάρωση του εμφυτεύματος και την υποκλινική χρόνια σηπτική φλεγμονή με την επακόλουθη χαλάρωση, αποτελεί ιδιαίτερη διαγνωστική πρόκληση. Η χρόνια λοίμωξη παρουσιάζει μικρή ανταπόκριση στην αντιμετώπιση με αντιμικροβιακά μέσα [3]. Πίνακας 2 : Κριτήρια για θεραπεία δίασωσης του εμφυτεύματος ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1. Οξεία λοίμωξη με σημεία και συμπτώματα 14-28 ημέρες 2. Σταθερή πρόθεση χωρίς ενδείξεις ή συμπτώματα χαλάρωσης 3. Σαφή διάγνωση απομονώνοντας μόνο ένα είδος μικροοργανισμού σε πολλαπλά δείγματα, μετά από παρακέντηση ή καλύτερα διεγχειρητική καλλιέργεια 4. Θετικά ιστοπαθολογικά αποτελέσματα 5. Ευαισθησία του μικροοργανισμού σε δια του στόματος αντιβίωση, κατά προτίμηση βακτηριοκτόνου 6. Αντιμικροβιακό μέσο με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα, σε κατά προτίμηση ανθρώπινες ή ζωικές μελέτες 7. Ασθενής ικανός και πρόθυμος να υποβληθεί σε μακροχρόνια αντιμικροβιακή θεραπεία Aιματογενής λοίμωξη. Τη χαρακτηριστική εκδήλωση αποτελεί η οξεία, ταχεία επιδείνωση της λειτουργικότητας επί εδάφους αρθροπλαστικής, που λειτουργούσε καλά για μεγάλη περίοδο μετά την επέμβαση [4]. Οι περισσότερες αιματογενείς λοιμώξεις παρατηρούνται > 2 χρόνια μετά την εμφύτευση της πρόθεσης, με κλινικά συμπτώματα και σημεία παρόμοια με της άμεσης μετεγχειρητικής σηπτικής φλεγμονής. Οφείλεται σε βακτηριαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, όπως μετά από οδοντιατρική επέμβαση, διουρηθρικό καθετηριασμό της ουροδόχου κύστεως (urosepsis) και διάφορες απομακρυσμένες σηπτικές εστίες [3,48]. Δεν είναι λοιπόν άξιο απορίας το γεγονός, ότι οι στρεπτόκοκκοι είναι οι κατ εξοχήν μικροοργανισμοί που απομονώνονται σε αυτού του τύπου τις λοιμώξεις. Ιδιαίτερο κίνδυνο αιματογενούς λοίμωξης διατρέχουν οι ασθενείς που βρίσκονται υπό ανοσοκαταστολή λόγω φλεγμονώδους αρθρίτιδας ή μεταμόσχευσης. Η άμεση προσέγγιση αυτών των ασθενών είναι σημαντική, αφού πληρούν τις προϋποθέσεις για αγωγή διάσωσης της πρόθεσης [3]. 2.3.1 Λοιμώδεις αρθροπάθειες Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) To 1992 o Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) δημοσίευσε τη Διεθνή Στατιστική Ταξινόμηση των Ασθενειών και των Συγγενών Προβλημάτων Υγείας (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems ICD), η οποία διαχωρίζει λεπτομερώς τις διάφορες λοιμώδεις αρθροπάθειες σύμφωνα με το σύστημα Μ (Μ00 Μ03, Πίνακας 3) [70]. Η ταξινόμηση περιλαμβάνει φλεγμονές αρθρώσεων που προέρχονται από μικροοργανισμούς. Λόγω των αιτιολογικών συσχετισμών, διακρίνει δύο κύριους τύπους λοιμώξεων: α) άμεση λοίμωξη : τα βακτήρια διηθούν τον αρθρικό υμένα και αντιγόνα τους ανιχνεύονται στην άρθρωση, β) έμμεση λοίμωξη: διακρίνονται δύο υποκατηγορίες:

1) αντιδραστική αρθρίτιδα: παρόλο που έχει τεκμηριωθεί η γενικευμένη λοίμωξη του οργανισμού, δεν ανιχνεύονται στην άρθρωση ούτε μικροοργανισμοί αλλά ούτε και αντιγόνα αυτών, 2) μεταλοιμώδη αρθρίτιδα: ανιχνεύονται αντιγόνα των μικροοργανισμών, αλλά ο τοπικός πολλαπλασιασμός των ίδιων των βακτηριδίων δεν απόδεικνύεται. Πίνακας 3 :Λοιμώδεις αρθροπάθειες, ICD ταξινόμηση, WHO Πυώδης αρθρίτιδα Μ00.0 Αρθρίτιδα και πολυαρθρίτιδα από σταφυλοκόκκους Μ00.1 Αρθρίτιδα και πολυαρθρίτιδα από πνευμονιοκόκκους Μ00.2 Αρθρίτιδα και πολυαρθρίτιδα από στρεπτοκόκκους Μ00.8 Αρθρίτιδα και πολυαρθρίτιδα από άλλους μικροοργανισμούς Μ00.9 Πυώδη αρθρίτιδα, χωρίς περαιτέρω περιγραφή Άμεση αρθρική λοίμωξη, επί λοιμωδών ή παρασιτικών νόσων Μ01.0 Αρθρίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκους Μ01.1 Φυματιώδης αρθρίτιδα Μ01.2 Αρθρίτιδα επί νόσου Lyme Αρθρίτιδα επί άλλων βακτηριακών παθήσεων: - λέπρα, τοπικά περιορισμένη σαλμονέλλωση - τύφος και παρατύφος, γονοκοκκική αρθρίτιδα Μ01.3 Μ01.4 Αρθρίτιδα από ερυθρά Μ01.5 Αρθρίτιδα επί άλλων ιογενών λοιμώξεων: 1. επί παρωτίτιδας, 2.Πυρετός Ο'Nyong - nyong Μ01.6 Αρθρίτιδα επί μυκώσεων Μ01.8 Αρθρίτιδα επί άλλων λοιμωδών ή παρασιτικών νόσων Αντιδραστικές αρθρίτιδες Προσθήκη: Νόσος Behcet, Ρευματικός πυρετός Μ02.0 Αρθρίτιδα μετά από εντερικό Bypass Μ02.1 Aρθρίτιδα μετά από εντερίτιδα Μ02.2 Αρθρίτιδα μετά από εμβολιασμό Μ02.3 Σύνδρομο Reiter ( ιογενής μορφή ) Μ02.8 Άλλες αντιδραστικές αρθρίτιδες Μ02.9 Αντιδραστικές αρθρίτιδες, χωρίς περαιτέρω περιγραφή Μεταλοιμώδεις ή αντιδραστικές αρθρίτιδες επί άλλων νόσων Μ03.0 Αρθρίτιδα μετά από μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη Μ03.1 Μεταλοιμώδη αρθρίτιδα επί σύφιλης Μ03.2 Μ03.6 Άλλες μεταλοιμώδεις αρθρίτιδες: - εντερίτιδα Yersinia enterocolitica - ιογενής ηπατίτιδα, ιογενείς αρθρίτιδες Αντιδραστικές αρθρίτιδες επί άλλων παθήσεων: - αρθρίτιδα επί λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας 2.4 ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΙΣ ΣΗΠΤΙΚΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΕΣ ΕΠΙ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΩΝ Οι σταφυλόκοκκοι είναι οι περισσότερο συχνά απομονωμένοι μικροοργανισμοί στις σηπτικά επιπλεγμένες αρθροπλαστικές (Πίνακας 4), καθώς ευθύνονται για το 50% των περιπτώσεων [106]. Άλλοι, συχνά υπεύθυνοι μικροοργανισμοί, είναι τα αναερόβια μικρόβια, τα gram αρνητικά βακτήρια, όπως στελέχη ψευδομονάδας ή κολοβακτηριδίου και ειδικά στις αιματογενείς λοιμώξεις, οι στρεπτόκοκκοι [2,107]. Ο Tunney