Τα DMARDs στην εποχή των βιολογικών θεραπειών: Το παράδειγμα της λεφλουνομίδης Κωνσταντίνος Γεωργανάς Ρευματολόγος
Θεραπεία Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας Η εξάπλωση της χρήσης βιολογικών την περασμένη 10ετία, έφερε επανάσταση στη θεραπεία της ΡΑ Παρά τη σημαντική αυτή πρόοδο, τα παραδοσιακά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs) εξακολουθούν να αποτελούν βασικό μέρος της θεραπείας Η μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) αποτελεί το συχνότερα χορηγούμενο DMARD Εναλλακτικά DMARDs έχουν επίσης σημαντικό ρόλο, με κυριότερη τη λεφλουνομίδη (LEF)
Τρόποι Χρήσης των DMARDs στη Θεραπεία της ΡΑ 1 DMARD ± Κορτικοειδή (συνήθης αρχική θεραπεία ΡΑ) Συνδυασμοί 2 ή 3 DMARDs ± Κορτικοειδή Πχ: - MTX + Κυκλοσπορίνη- Α (TugwellP, et al, N Engl J Med 1995;333:137-41) - ΜΤΧ + Λεφλουνομίδη - ΜΤΧ + ΣΣΖ + Υδροξυχλωροκίνη (ή επιμέρους συνδυασμοί τους) (O Dell JR, et al, Arthrins Rheum 2002;46(5):1164-70) Συνδυασμοί DMARDs με Βιολογικά ± Κορτικοειδή
Mονοθεραπεία ή Συνδυασμοί DMARDs; Σε ασθενείς που δεν έχουν ξαναπάρει DMARDs: οι συνδυασμοί δεν υπερτερούν της μονοθεραπείας και συνοδεύονται από αύξηση της διακοπής θεραπείας λόγω τοξικότητας Σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε 1 DMARD: τα συμπεράσματα είναι ασαφή. Αν και σε αρκετές μελέτες παρουσιάζουν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης, έχουν συνήθως μεγαλύτερα ποσοστά διακοπής λόγω τοξικότητας Katchamart W, et al, Ann Rheum Dis 2009;68:1105 1112
1 η φάση 2 η φάση EULAR recommenda^ons on rheumatoid arthri^s management 3 η φάση Smolen J S et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75
Οδηγίες EULAR 2010 για τη θεραπεία της ΡΑ Ρόλος των συνθετικών DMARDs 1 η φάση: ΜΤΧ ή, επί αντενδείξεων, άλλο DMARD 2 η φάση: Επί παρουσίας δυσμενών προγνωστικών παραγόντων, προσθήκη 1 ου βιολογικού Επί απουσίας δυσμενών προγνωστικών παραγόντων, μονοθεραπεία με άλλο DMARD ή τελικά συνδυασμός DMARDs. Επί αποτυχίας προσθήκη 1 ου βιολογικού 3 η φάση: Αλλαγή βιολογικού Επί αποτυχίας ενός σχήματος, μετάβαση στην επόμενη φάση. Σε όλες τις φάσεις: ± κορτικοειδή Smolen J S et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75
ΡΑ: Δυσμενείς Προγνωστικοί Παράγοντες 1. Παρουσία αυτοαντισωμάτων (RF και/ή αντί- CCP) 2. Υψηλή ενεργότητα νόσου, όπως μετράται με Σύνθετους δείκτες ενεργότητας (DAS, DAS28, SDAI, CDAI) Διογκωμένες αρθρώσεις Εργαστηριακούς δείκτες οξείας φάσης (ΤΚΕ, CRP) 3. Πρώιμη εμφάνιση διαβρώσεων Smolen JS, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:964 75
Θεραπευτικοί Στόχοι στη ΡΑ Πρωταρχικός στόχος Προσαρμόστε τη τη θεραπεία σύμφωνα με την με την ενεργότητα της της νόσου νόσου Προσαρμόστε τη θεραπεία σύμφωνα με την ενεργότητα της νόσου Ενεργός ΡΑ Αξιολογήστε την ενεργότητα της νόσου κάθε 1-3 μήνες Ύφεση* Αξιολογήστε την ενεργότητα της νόσου κάθε 3-6 μήνες Διατήρηση ύφεσης Εναλλακτικός στόχος Χαμηλή ενεργότητα νόσου Διατήρηση χαμηλής ενεργότητας νόσου * Ύφεση: απουσία σημείων και συμπτωμάτων σημαντικής φλεγμονώδους διεργασίας Smolen JS, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:631 7
Ρόλος των Κορτικοειδών στη ΡΑ Μικρές δόσεις κορτικοειδών ( 10mg/ημ.) Μειώνουν τη φλεγμονή των αρθρώσεων Μειώνουν τη χρήση ΜΣΑΦ και αναλγητικών Μειώνουν τις οστικές βλάβες
Ποια είναι η βέλτιστη δόση Μεθοτρεξάτης; Αρχική δόση ΜΤΧ 10-15mg/εβδ. peros, με αύξηση κατά 5mg κάθε 2-4 εβδ. μέχρι τα 20-30mg/εβδ., ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και την ανοχή. Αλλαγή σε παρεντερική χορήγηση επί ανεπαρκούς αποτελέσματος ή δυσανεξίας. Ann Rheum Dis 2009;68:1086 93 Στην Ελλάδα συνήθως χρησιμοποιούνται μικρότερες από τις ανώτερες συνιστώμενες δόσεις.
Σύγκριση ΜΤΧ με άλλα DMARDs (Μεταανάλυση) ΜΤΧ αποτελεσματικότερη από τα άλλα DMARDs (ως σύνολο) ΜΤΧ: αποτελεσματικότερη από Κυκλοσπορίνη- Α, Υδροξυχλωροκίνη, Αζαθειοπρίνη, Αουρανοφίνη, Τετρακυκλίνες ΜΤΧ: παρόμοια αποτελεσματικότητα με Λεφλουνομίδη, Σουλφασαλαζίνη, ΕΜ Χρυσό C Gaujoux- Viala, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:1004 9
Σύγκριση μονοθεραπείας με ΜΤΧ ή Λεφλουνομίδη 11 μελέτες και 2 μετααναλύσεις δείχνουν παρόμοια αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ΜΤΧ ή LEF για τουλάχιστο 2 έτη παρακολούθησης: σε κλινικούς δείκτες: (ACR 20-50- 70, διογκωμένες αρθρώσεις, ΤΚΕ, HAQ) και στην ακτινολογική έκβαση Osiri M, et al, Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002047 Gaujoux- Viala C, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:1004 9 Gaujoux- Viala C, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:Suppl 3:684 Fedorenko E, et al, Ann Rheum Dis 2010;69:Suppl 3:214 Kellner H, et al, Clin Rheumatol 2010; 29:913-20
Η αποτελεσματικότητα των Αντί- TNF παραγόντων είναι μεγαλύτερη όταν συνδυάζονται με ΜΤΧ ü Στην κλινική ανταπόκριση ü Στη λειτουργική ικανότητα ü Στην εξέλιξη των αρθρικών βλαβών Πχ: Etanercept, µελέτη TEMPO Total Sharp Score
Συνδυασμοί αντί- TNF με ΜΤΧ ή με Λεφλουνομίδη: παρόμοια αποτελεσματικότητα v RABBIT (Γερμανικό μητρώο βιολογικών θεραπειών): 1769 ασθενείς ΡΑ (ΜΤΧ+aTNF vs LEF+aTNF): παρόμοια αποτελεσματικότητα (DAS28, HAQ) στους 6, 12 και 24 μήνες (οι ασθενείς με LEF είχαν αρχικά βαρύτερη νόσο) Strangfeld A, et al, AnnRheumDis 2009;68:1856-62 v SCQM (Swiss Clinical Quality Management Database): 1218 ασθενείς ΡΑ (ΜΤΧ+aTNF vs LEF+aTNF vs άλλο DMARD+aTNF): χωρίς διαφορά αποτελεσματικότητας σε DAS28, HAQ, ακτινολογική έκβαση Finckh A, et al, AnnRheumDis 2009;68:33-9 v Προοπτική μελέτη: σε 120 ασθενείς ΡΑ με αποτυχία ΜΤΧ ή LEF, προστέθηκαν atnf παράγοντες: χωρίς διαφορά αποτελεσματικότητας σε DAS28, ACR20, ACR50, ACR70 De Stefano R, et al, Clin Rheum 2010;29:517-24
Σύγκριση επιβίωσης θεραπείας 1 ου atnf σε συνδυασμό με ΜΤΧ ή Λεφλουνομίδη ή άλλα DMARDs BSRBR (Βρετανικό μητρώο βιολογικών θεραπειών): Προοπτική μελέτη παρατήρησης 10.396 ασθενών ΡΑ που άρχισαν τον 1 ο atnf παράγοντα ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σε σχέση με τη συγχορήγηση ΜΤΧ, μεγαλύτερη πιθανότητα διακοπής του 1 ου atnf αν γινόταν συγχορήγηση LEF ή SSZ (με εξαίρεση SSZ+ETN), ή αν δεν χορηγείτο DMARD μικρότερη πιθανότητα διακοπής του 1 ου atnf αν γινόταν συγχορήγηση συνδυασμού DMARDs (MTX+SSZ, MTX+HCQ, MTX+SSZ+HCQ) Η διαφορές οφείλονταν σε διακοπή λόγω αναποτελεσματικότητας και λόγω παρενεργειών Soliman MM, et al, Ann Rheum Dis 2011; 10.1136/ard.2010.139774
Συνδυασμός Rituximab με ΜΤΧ ή με Λεφλουνομίδη: παρόμοια αποτελεσματικότητα v CERRERA Collaboranon (δεδομένα 10 Ευρωπαϊκών μητρώων βιολογικών): 1901 ασθενείς ΡΑ (1026 ΜΤΧ+RTX / 146 LEF+RTX / 429 RTX μόνο): καλύτερη αποτελεσματικότητα (κατά EULAR) στους 6 και 12 μήνες με LEF+RTX (μπορεί να ευνοήθηκε από τη μικρή μέση δόση ΜΤΧ=14,4mg/w, ή από τo μικρότερο αριθμό προηγηθέντων βιολογικών στην ομάδα της LEF: 1,1±1,1/0,8±1,1/1,2±1,2 αντίστοιχα) Gabay C, et al, ACR meenng 2010, Abstract #1802 v Αναδρομική μελέτη 77 ασθενών ΡΑ: (45 ΜΤΧ+RTX / 32 LEF+RTX) χωρίς διαφορά αποτελεσματικότητας σε DAS28, ύφεση, ανταπόκριση κατά EULAR στους 6 μήνες Narvaez J C, et al, ACR meenng 2010, Abstract #1796 v Αναδρομική σειρά 10 ασθενών: μακροχρόνια ΡΑ- μεγάλη ενεργότητα: LEF+RTX: 70% καλή ή μέτρια ανταπόκριση κατά EULAR στους 6 μήνες Henes JC, et al, Rheumatol Int 2010;30:709-12
Συνδυασμός ΜΤΧ με Λεφλουνομίδη Αποτελεσματικότητα Ο συνδυασμός MTX- LEF αυξάνει την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τις μονοθεραπείες με ΜΤΧ ή LEF 1,2,3,4 Τοξικότητα Αμφιλεγόμενη η αύξηση τοξικότητας του συνδυασμού: Αρκετές μελέτες και 1 μετανάλυση δεν δείχνουν αύξηση τοξικότητας 1,5 Το μητρώο CORRONA 6 έδειξε 2x- 5x αύξηση ηπατοτοξικότητας του συνδυασμού, ανάλογα με τη δόση της ΜΤΧ Kremer JM, et al, J Rheumatol 2004;31:1521-3 1. Osiri M, et al, Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002047 2. Kremer JM, et al, Ann Intern Med 2002;137:726-33 3. Amit M, et al, J Rheumatol 2006;9(Suppl 1):A190 4. Kremer JM, et al, J Rheumatol 2004;31:1521-3 5. Bird P, et al, ACR meenng 2010; abstract #319 (SMILE) 6. Curns JR, et al, Ann Rheum Dis, 2010;69:43-7 (CORRONA)
ΜΤΧ vs Λεφλουνομίδη: Τοξικότητα- Ανοχή Παρόμοια είδη παρενεργειών: ηπατικές, γαστρεντερικές, αλωπεκία, λοιμώξεις, τερατογένεση Συχνότητα παρενεργειών: αντικρουόμενα δεδομένα: ορισμένες μελέτες δείχνουν συχνότερες παρενέργειες της LEF, ενώ άλλες όχι μείωση τοξικότητας της LEF όταν δεν χορηγείται δόση φόρτισης Μερικές δείχνουν συχνότερη διακοπή των atnf σε συγχορήγηση με LEF 1,2, ενώ άλλες όχι 3 1. Strangfeld A, et al, AnnRheumDis 2009;68:1856-62 (RABBIT) 2. Soliman MM, et al, Ann Rheum Dis 2011; 10.1136/ard.2010.139774 (BSRBR) 3. Finckh A, et al, AnnRheumDis 2009;68:33-9 (SCQM)
Λεφλουνομίδη: Τοξικότητα- Ανοχή FDA, AERS database- DILIN (Drug Induced Liver Injury Network) : Σε 49 περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας από LEF: 27 ηπατική ανεπάρκεια, 88% συγχορήγηση με ηπατοτοξικά φάρμακα, 24% προηγούμενη λοίμωξη από ιούς ηπατίτιδας Οδηγίες παρακολούθησης: Έλεγχος ιών ηπατίτιδας πριν την έναρξη, Προσοχή στη συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων, Τακτική μέτρηση τρανσαμινασών, Gibert JL, et al, ACR meenng 2010, abstract #75 Αντισύλληψη! (ο ενεργός μεταβολίτης παραμένει για 2 έτη) Επί σοβαρής παρενέργειας, έκπλυση λεφλουνομίδης με Χολεστυραμίνη: Sach Vasosan P 8gr x3 για 11μέρες, ή Ενεργό άνθρακα σε σκόνη 50gr x4 για 11 μέρες
Συμπεράσματα Την εποχή των βιολογικών, τα συνθετικά DMARDs συνεχίζουν να αποτελούν κύριο μέρος της θεραπείας της ΡΑ Σε όλες τις μεγάλες κλινικές μελέτες, ο συνδυασμός ΜΤΧ με βιολογικά αποδείχθηκε αποτελεσματικότερος από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες Η Λεφλουνομίδη έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη ΜΤΧ ως μονοθεραπεία και αποτελεί πολύ καλή εναλλακτική λύση επί αντενδείξεων ή δυσανεξίας στη ΜΤΧ Η Λεφλουνομίδη σε συνδυασμό με atnf παράγοντες ή Rituximab έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με τους αντίστοιχους συνδυασμούς της ΜΤΧ