«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες»

«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες» Δήμος Κ. Πατρίκος Δντης Ρευματολόγος Νοσοκομείο Metropolitan Βόλος 2/6/18

Σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest Για την παρούσα τιμητική αμοιβή: Καμιά Εκπαιδευτικές-ερευνητικές-συμβουλευτικές επιχορηγήσεις την τελευταία διετία: Abbvie, Amgen, Angelini Pharma, Vianex, Enorasis, Lilly, Jannsen, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Genesis, RAFARM,UCB

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ* πριν 15 έτη Εκπαίδευση, Άσκηση, φυσικοθεραπεία, Αποκατάσταση, ενώσεις ασθενών, Ομάδες αυτοβοήθειας Αξονική νόσος ΜΣΑΦ Περιφερική νόσος Σουλφασαλαζίνη Μεθοτρεξάτη Lefl., Cyclosp-A Τοπικά κορτικοειδή Α ν α λ γ η τ ι κ ά Χ ε ι ρ ο υ ρ γ ε ί ο ο *ΑξΣπΑ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα

Υπερέκφραση (TNF) mrna σε ιερολαγόνιες ασθενών με ΑΣ* Braun J A&R 1995 499-505 Ανάλυση με in situ υβριδισμό αποκάλυψε παρουσία μεγάλων ποσοτήτων TNF mrna, σε περιοχές οστικής ανακατασκευής σε ασθενείς με ΑΣ. *ΑΣ: Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα

Διάμεση CRP mg/l Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ 20 15 10 5 0 15,5 6 6 ΑΦΟ* 0 4 12 Εβδομάδες Εγχύσεις 20 15 10 5 0 Όλες οι μεταβολές ΣΣ p<0,008 πλην BASMI 6,5 5,3 1,9 2,3 3 1 2,4 2,4 1,5 7,8 BASDAI BASFI BASMI VAS πόνου ΣΣ 2 2,5 32 ΤΚΕ 15 15 Brandt J.A& Vol. 43, No. 6, June 2000, pp 1346 1352 *ΑΦΟ: Ανώτερα φυσιολογικά όρια

Braun J. Lancet 2002; 359: 1187 93 Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ

Διατιθέμενες θεραπευτικές επιλογές TNFa i βιολογικών στις ΣπΑ Αναφοράς Βιοομοειδή Adalimumab Certolizumab Etanercept receptor Golimumab Infliximab *ΣπΑ: Σπονδυλαρθρίτιδα

Απάντηση ASAS40 (%) Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣ 100 Απάντηση ASAS 40 μετά 24 Εβδομάδες* 80 60 40 47 45 39 44 49 20 12 14 13 15 18 0 *Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση. 50 mg Q4W. 400 mg Q4W. 1. van der Heijde D. A&R. 2005;52:582-591. 2. Davis J. ARD. 2005;64:1557-1562. 3. van der Heijde D. A&R. 2006;54:2136-2146. 4. Inman RD. A&R. 2008;58:3402-3412. 5. Landewé R. ARD. 2014;73:39-47.

Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣχΑΕ Απάντηση ASAS 40 μετά τις 12 (16 # ) Εβδομάδες* Ασθενείς με αυξημένη CRP ή και ενεργό ιερολαγονίτιδα στην MRI στην έναρξη 70 60 50 40 35 41 60 # 48 # # 30 20 17 14 23 16 10 0 ΕΤΝ ΕΙΚ ADA ΕΙΚ GLM ΕΙΚ CMZ ΕΙΚ *Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση. # # 200mg/2 εβδομάδες Dougados M A&R 2014 66 2091-102 Sieper J ARD 2013 72 815-22 Sieper J A&R 2015 Landewe R ARD 2014 73 39-47 *ΑΣχΑΕ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα

ΑΣ μερική ύφεση : αποτελεσματικότητα αντι TNFis Μερική ύφεση στους 6 μήνες θεραπείας 30% 25% 20% 26% 22% 20% 25% 22% 15% Εικονικό 10% 5% 6% 6% 6% 4% 4% 0% Golimumab Adalimumab Etanercept Certolizumab Infliximab Μελέτες έγκρισης αντι-tnf παραγόντων Van der Heijde. Arthritis Rheum 2006;54:2136-2146; Inman RD. 2008 Arthritis Rheum, 58(11):3402-3412; Davis. Arthritis & Rheum 2003; 48: 3230-3236; Braun J. Lancet 2002; 359: 1187 93

Απεικόνιση: Αποτελεσματικότητα αντι TNF INFX: Μεταβολή ευρημάτων MRI ΕΙΚΟΝΙΚΟ: Μεταβολή ευρημάτων MRI 300 300 250 253,5 235 250 231,5 200 150 100 112,5 156 68 62 200 150 100 95 101 79,5 122 171 50 50 0 Post Gd DTPA STIR T1 0 Post Gd DTPA STIR T1 Έναρξη 3 μήνες Έναρξη 3 μήνες Braun J. A&R Vol. 48, No. 4, April 2003, pp 1126 1136

Ακτινολογική εξέλιξη σε ΑΣ μετά 2ετία με anti-tnf Etanercept 1 0,91 n.s. Infliximab 2 0,9 n.s. OASIS (όλοι) 0,95 OASIS (όλοι) 1 OASIS (αντίστοιχοι) 1,27 OASIS (αντίστοιχοι) 1,2 0 0,5 1 1,5 msasss change 0 0,5 1 1,5 msasss change Adalimumab 3 OASIS (όλοι) OASIS (αντίστοιχοι) 0,8 0,9 0,9 n.s. Τουλάχιστον βραχυχρόνια οι αντι TNF δεν αναστέλλουν την ακτινολογική εξέλιξη 0 0,5 1 1,5 msasss change Τα χαρακτηριστικά στην έναρξη για τους αντι TNF και OASIS (αντίστοιχοι) συγκρίσιμα 1 van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-1331 2 van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3063-3070 3 van der Heijde et al. ACR 2008 Abstract 670

Ακτινολογική εξέλιξη στην ΑΣ μετά 8 έτη θεραπείας με anti-tnf Μεταβολή msasss 27,0 25.9±17.8 25,0 23,0 atnf atnf (n=34) Hc Herne Cohort 21,0 19,0 18.2±14.1 18.5±15.7 20.9±17.6 19.3±21.9 20.2±21.4 (NSAIDs, n=22) 17,0 15,0 13,0 17.7±20.3 14.2±13.8 13.2±17.6 17.8±20.0 *p=0.51 *p=0.029 BL 2y 4y 6y 8y Έναρξη 2 4 6 8 Baraliakos X. Ann Rheum Dis 2014

Ποιες βλάβες MRI σχετίζονται με την εμφάνιση συνδεσμόφυτων? Baraliakos X ARD 2014 73 1819-25

Η πρώιμη αναστολή του TNFa ίσως αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής καταστροφής στην ΑΣ Haroon N. A&R 2013 65 2645-2654 Μέσος ρυθμός εξέλιξης msasss Ρυθμός εξέλιξης msasss 14 12 10 8 6 4 2 TNFi νωρίς* TNFi αργά 60% 20% Καθυστέρηση στην έναρξη anti TNF a (έτη) 0 0 20 40 60 80 100 Συνολική πιθανότητα (%) *Θεραπεία έως 10 έτη από την εισβολή των συμπτωμάτων. Θεραπεία μετά 10 έτη από την εισβολή. Συμπέρασμα. Η θεραπεία με TNF αναστολείς φαίνεται να μειώνει την ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με ΑΣ, ιδιαίτερα όταν ξεκινά νωρίς και υπάρχει μακροχρόνια παρακολούθηση

Braun J. Lancet 2002;359:1187-93 Braun J. Ann Rheum Dis 2008;67:340-5 Baraliakos X. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1690-9 % Ασθενείς Μακροχρόνια κλινική αποτελεσματικότητα αντι-tnf στην ΑΣ. Αποτελέσματα 8 χρόνων 100 90 Infliximab 80 70 60 50 40 30 20 10 BASDAI 50 ASAS 40 ASAS 5/6 0 0 6 12 24 36 48 54 108 114 120 124 132 144 150 156 204 224 312 364 416 Εβδ N= 69 54 43 33 N = Ασθενείς σε θεραπεία

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αντι-tnf στην ΑΣ. Infliximab Etanercept 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Έναρξη 2 έτη 8 έτη 7 6,4 5,9 3,5 4 3,9 2,9 2,7 2,9 2,4 2,5 2,9 2,9 0,6 0,4 BASDAI BASFI BASMI PGA CRP Baraliakos X. RMD Open 2016;2:e000272 Baraliakos Χ. Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R67

Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ ASQoL 1η εβδ 24η εβδ 0-1 -0,97-2 -2,31-1,9-1,7-3 -4-5 -5,13-5,1-6 Εικονικό 200 mg/2εβδ 400μγ/4 εβδ Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475 1480

Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ Μεταβολή δείκτη SF-36 70 60 50 40 30 20 10 0 PF RP BP GH V SF RE MH Υγιείς CZP όλοι Εικονικό 24η Εναρξη όλοι Εναρξη όλοι Εικονικό 24η CZP όλοι Υγιείς Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475 1480

Παραγωγικότητα 70 WPAI-SHP component 60,7 60 p<0.001 για όλα 53,1 54,8 50 40 30 21,1 21,8 27,3 20 10,6 10 3,5 0 Absenteeism Presenteeism Overall work impairment Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475 1480 Έναρξη 12 μήνες Activity impairment

Park W. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:25 Όμοια αποτελεσματικότητα βιοομοειδών και φαρμάκων αναφοράς

Επιτεύγματα αντι TNFa στις ΑξΣπΑ Οι αναστολείς TNF βελτιώνουν: Σημεία και συμπτώματα, Λειτουργικότητα, Κινητικότητα ΣΣ, CRP, Φλεγμονώδεις βλάβες MRI, Ποιότητα ζωής, Παραγωγικότητα.

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη Εκπαίδευση, Άσκηση, φυσικοθεραπεία, Αποκατάσταση, ενώσεις ασθενών, Ομάδες αυτοβοήθειας Αξονική νόσος ΜΣΑΦ Περιφερική νόσος Σουλφασαλαζίνη Τοπικά κορτικοειδή Αντι TNFa Μεθοτρεξάτη Lefl., Cyclosp-A Α ν α λ γ η τ ι κ ά Χ ε ι ρ ο υ ρ γ ε ί ο ο

Μαθαίνουμε και λύνουμε τους προβληματισμούς μας

Ποιοι ασθενείς με ΑξΣπΑ έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να ανταποκριθούν στους αντι TNF? Συμπέρασμα: Διάρκεια νόσου < 2 ετών Ηλικία < 40 HLA B27 + CRP Baraliakos X J Rheumatol 2015;42:1418 26

Singh S. PLOS ONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195123 May 17, 2018 Σωματικό βάρος και απάντηση στους anti TNFa στις ΣπΑ

Το τρίγωνο της καταστροφής Φλεγμονή Ανικανότητα Καταστροφή Μη Αναστρέψιμη Smolen JS. Ann Rheum Dis 2017;0:1 15

Υπάρχει καλύτερος μεταξύ των αντι TNF? 12 η Εβδομάδα 24 η Εβδομάδα Συμπέρασμα: Με βάση την NMA κλινικών μελετών, το IFX ανώτερο των άλλων TNFi στη μείωση BASDAI στις 12 εβδ. ΑΛΛΑ ευαίσθητο στην συμπερίληψη μιας OL μελέτης. Μείωση αποτελεσματικότητας την 24 η εβδ. Περιορισμός ανάλυσης: Λίγες άμεσης σύγκρισης μελέτες. Wang R. J Rheumatol First Release January 15 2018; doi:10.3899/jrheum.170224

Μετανάλυση σύγκρισης αποτελεσματικότητας αντι TNF με το εικονικό? Σε σύγκριση με το εικονικό οι αναστολείς του TNFα βελτιώνουν κλινικά σημαντικά την ενεργότητα της νόσου (BASDAI, ASAS 40 ) και τη λειτουργική ικανότητα (BASFI) των ασθενών με ΑΣ και ΑξΣχΑΕ. Callhoff J. Ann Rheum Dis 2015;74:1241 1248

Και μετά την ύφεση τι? 8 6 4 2 0 3 εγχύσεις infliximab 5 mg/kg (0, 2, και 6 εβδομάδες) 6,5 BASDAI 1,9 2,4 0 2 12 Εβδομάδες 50 40 30 20 10 0 Ποσοστό ασθενών και χρόνος υποτροπής BASDAI >4 20 40 6 8 Εβδομάδες μετά την 3 η έγχυση Μέση διάρκεια βελτίωσης πριν BASDAI >80% της αρχικής τιμής 9.5 (3 14 ) εβδ. 1 η αναφορά υποκειμενικών συμπτωμάτων 6.5 (1 14 ) εβδ. 6 μήνες μετά 1 ασθενής σε ύφεση Brandt J A&R 2000 43 1346-52

% Ασθενών Ασθενείς % Διακοπή INF μετά 3 έτη θεραπείας σε ASAS ύφεση 70 60 50 40 30 20 10 0 ASAS ύφεση n = 42 Απόσυρση Infliximab Μετά επαναχορήγηση Infliximab 6 24 54 102 156 24 48 Εβδομάδες % ασθενείς που χρειάσθηκαν εκ νέου θεραπεία 100 50 0 23,8 88,1 90,5 97,6 12 24 36 48 Εβδομάδες Μέσος χρόνος υποτροπής 17,5 ± 7,9 εβδομάδες Όσο χαμηλότερη η δραστηριότητα της νόσου κατά τη διακοπή τόσο μεγαλύτερη διάρκεια ύφεσης και ταχύτερη η απάντηση στην επανέναρξη της θεραπείας Baraliakos X AR&T 2005

Μείωση της δόσης ATTRA registry 2 ομάδες ασθενών υπο αντι TNFa σε LDA 53 προσαρμοσμένα μειωμένη δόση (65% αρχικά 50% στους 12 μήνες) 83 Κλασική δόση, Επιστροφή στην αρχική δόση 21%. Závada J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:96 102

Ανασκόπηση μελετών μείωσης, διακοπής 13 μελέτες από 763 αναφορές Λίγα βιβλιογραφικά δεδομένα Μελέτες με ασθενές επίπεδο αποδείξεων Μηνύματα κλειδιά: Η βιβλιογραφία στρατηγικών διακοπής ή μείωσης στις ΑξΣπΑ φτωχή και ασθενής Η διακοπή οδηγεί σε έξαρση στους περισσότερους Η μείωση είναι επιτυχής στη διατήρηση LDA 5 μελέτες διακοπής 76-100% υποτροπή Μέσος χρόνος παρακολούθησης 52 εβδ. Μέσος χρόνος υποτροπής 16 εβδ. 8 μελέτες μείωσης δόσης 53-100% LDA ή ύφεση (5 μελέτες) Navarro-Compan V. Rheumatology 2016 Jul;55(7):1188-94

Ακτινολογική εξέλιξη μετά την μείωση? Συμπέρασμα: Η στρατηγική μείωσης της δόσης των TNFi is συνοδεύτηκε από ταχεία ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με ΑΣ και συνδεσμόφυτα στην έναρξη Park JW. PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0168958 December 29, 2016

Συγχορήγηση cdmards με αντιtnfa σε ΑΣ και ΑδΣπΑ AS Εθνικό αρχείο Σουηδίας 1365 ΑΣ και 1155 Αδ. ΣπΑ 40.8% και 50.3% csdmards στην έναρξη Ανάλυση χωρίς προσαρμογή: υψηλότερη επιβίωση TNFi μόνο σε AS + DMARDs (p<0.001) όχι σε uspa (p=0.175) Πολυπαραγοντική ανάλυση: η συγχορήγηση csdmards σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση του anti-τνf τόσο στην AS (HR 0.71, p<0.001) όσο και στην uspa (HR 0.82, p=0.020) uspa Lie E. Ann Rheum Dis 2015;74:970 978

Συγχορήγηση cdmards με αντιtnfa 1214 ασθενείς με ΑξΣπΑ υπό αντι-tnfα 20,4% + csdmards Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός βελτίωσε την επιβίωση του βιολογικού σε ασθενείς με ΑξΣπΑ ιδιαίτερα στην ομάδα του INF Όλοι INFX 32,7 vs 39,1 μήνες, p=0,04 30,4 vs 51,9 μήνες, p=0,02 Nissen MJ Swiss Clinical Quality Management (SCQM) Cohort. Arthritis Rheumatol. 2016 Mar 25. doi: 10.1002/art.39691.

Κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑΣ υπό αντιtnfa Swedish National Patient Registry 8.707 ασθενείς με AS 1.908 υπό anti-tnf-α Έλεγχος με 5Χ άμεσα συγκρίσιμο πληθυσμό AS: κίνδυνος (HR) ανάπτυξης λεμφώματος vs γενικό πληθυσμό 0.9 (95% CI: 0.5-1.6) (14 λεμφώματα) Xωρίς ουσιαστική διαφορά μεταξύ ασθενών αντι-tnf-α + ή - Συμπερασματικά οι αντι-tnf-α αναστολείς ΔΕΝ επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑξΣπΑ Hellgren K. Arthritis Rheumatol. 2014 May;66(5):1282-90

Αντι TNFa και κακοήθειες Ασθενείς με ΣπΑ TNFi + : 8703 Ασθενείς με ΣπΑ TnFi- : 28,164 147 ca RR vs TnFi- 0.8 (95% CI 0.7-1.0) 1188 ca RR 1.1 (95% CI 1.0-1.2) Σουηδοί προσαρμοσμένος πληθυσμός =131 687 Σύνδεση με S&DCR RR θέσης : Προστάτη 0.5 (95% CI 0.3-0.8) Πνεύμονα 0.6 (95% CI 0.3-1.3) Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με ΣπΑ, η θεραπεία με TNFi Εντέρου 1.0 (95% CI 0.5-2.0) δεν συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ούτε Μαστού 1.3 (95% CI 0.9-2.0) συνολικά ούτε με τους 6 πιο συχνούς τύπους καρκίνου Λέμφωμα 0.8 (95% CI 0.4-1.8) Μελάνωμα 1.4 (95% CI 0.7-2.6) Hellgren K. Ann Rheum Dis 2017;76:105 111

Λοιμώξεις σε ΑξΣπΑ υπό αντιtnfa Wang S. Clin Rheumatol. 2018 Feb;37(2):439-450 Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά (μόνο ελάχιστη αριθμητική) στις σοβαρές λοιμώξεις μεταξύ ασθενών υπό βιολογικό με ΑξΣπΑ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ των διαφόρων βιολογικών Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με AS ή nr-axspa

Θετικοποίηση ελέγχου TB από αντιtnfa 20 (29%) παρουσίασαν αλλαγή σε κάποια από τις μεθόδους: TST σε 9 (13%), T-SPOT.TB σε 7 (10%) και QFT-GIT σε 5 (7%) Μόνο 1 + σε 2 μεθόδους Infliximab: μειωμένη συχνότητα θετικοποίησης 0 ΤΒ 70 ασθενείς (ΡΑ, SpA κα) με αρχικό έλεγχο για ΤΒ (-) (TST, T-SPOT.TB, QuantiFERON-TB Gold In Tube (QFT-GIT), α/α θώρακα) επανελέγχθησαν σε 1 χρόνο μετά αντι-tnf-α αγωγή 40% ισονιαζίδη Hatzara C. Ann Rheum Dis 2015;74:1848 1853

Αλλαγές αντιtnfa Η πιο συχνή αιτία αλλαγής αναστολέα TNF: Αναποτελεσματικότητα 14% - 68%, Απώλεια αποτελεσματικότητας 13% - 61%, ΑΕ/δυσανοχή 13% - 57 Ενδείκτες απάντησης σε TNF-naïve HLA-B27 +, Ενθεσίτιδα -, Ηλικία 40, C-reactive protein Καλή λειτουργική κατάσταση Μικρότερη διάρκεια νόσου Παράγοντες επιβίωσης φαρμάκου: Aνδρικό φύλο Περιφερική αρθρίτιδα Κοινά χαρακτηριστικά ασθενών που χρειάστηκαν αλλαγή του TNFi: Γυναικείο φύλο Μεγάλη ηλικία Βαριά νόσος Μεγαλύτερη επιβάρυνση συμπτωμάτων Υψηλή ΤΚΕ Πλήρης αγκύλωση Ενθεσίτιδα Ρυθμός επιβίωσης φαρμάκου χαμηλότερος στη διετία για: 2 ο TNF i 47% - 72% 3 ο TNF i 49% στη διετία vs 1o 58% - 75% Deodhar A. Seminars in Arthritis and Rheumatism,http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.04.005

Flouri ID. J Rheumatol First Release April 1 2018; doi:10.3899/ jrheum.170477 2004 2014 Διακοπή θεραπείας 404/1077 (37.5% ) 10ετής επιβίωση του TNFi 49% Υψηλότερη επιβίωση: AS, μόνο αξονική προσβολή Προγνωστικοί παράγοντες καλύτερης επιβίωσης: Άνδρες, ΜΤΧ, αξονική προσβολή η απουσία περιφερικής αρθρίτιδας, χορήγηση mab Σε ΑξΣπΑ ή ΠΑ: επίτευξη μέγιστης απόκρισης το 1 ο έτος ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για διατήρηση της αγωγής

Flint J. Rheumatology 2016;55:16931697 Κύηση, Γαλουχία, Πατρότητα αντιtnfa

Επίπτωση αντιtnfa σε διάρκεια Κύησης, βάρος νεογνού H χρήση βιολογικών πριν ή κατά τη διάρκεια της κύησης ΔΕΝ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού ή γεννήσεις νεογνών μικρών (σε βάρος) για την ηλικία κύησης (SGA) Μη-προσαρμοσμένη ανάλυση: OR πρόωρου τοκετού: 1.64 (95% CI 1.02-2.63) SGA 1.34 (95% CI 0.72-2.51) Αντιστοίχιση με περιπτώσεις εγκυμοσύνης χωρίς έκθεση σε βιολογικό, OR 1.13 (95% CI 0.67-1.90) και 0.91 (95% CI 0.46-1.78) Tsao NW. Ann Rheum Dis 2018;0:1 6

Μεταφορά μέσω πλακούντα αντιtnfa Certolizumab Συμπέρασμα: Δεν διαπιστώθηκε ελάχιστη διαπλακουντιακή μεταφορά του CZP από μητέρες σε παιδιά, που υποδηλώνει απουσία ενδομήτριας έκθεσης του εμβρύου κατά τη διάρκεια του 3 τριμήνου. Mariette X. Ann Rheum Dis 2018;77:228 233

Γαλουχία αντιtnfa Certolizumab Συμπέρασμα: Όταν ήταν μετρήσιμη, η συγκέντρωση του CZP ήταν <3x LLOQ (<1% συγκέντρωσης πλάσματος υπό θεραπευτικές δόσεις), υποδηλώνοντας ελάχιστη/μηδενική μεταφορά του CZP από το πλάσμα στο μητρικό γάλα. Clowse MEB. Ann Rheum Dis 2017;76:1890 1896

Shen H. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-1656. Αυξημένα επίπεδα κυττάρων που εκφράζουν IL-17 στους ασθενείς με ΑΣ

(mm 3 ) Micro-CT Θεραπεία με αντι-il-17 Α : μείωση σχηματισμού νέου οστού σε πειραματικό μοντέλο για ΣπΑ IgG2a # 2 Anti-IL17A # 4 # 6 # 8 # 10 # 12 Low density newly formed bone (400-750 mg HA/ccm) Mean low density total bone volume per foot (400-750 mgha/ccm) 100 50-38% p = 0.019 # 1 # 3 # 5 # 7 # 9 # 11 5 mm 0 IgG2a Anti-IL17A Significantly less new bone formation in anti-il-17a treated rats. Van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): ACR 2015 Abstract 981 (oral presentation).

Η IL-17A σχετίζεται με ενθεσίτιδα στις ΣπΑ IL-6 IL-23 Κύτταρο ένθεσης IL-17A IL-22 CXCL1 ΕΝΘΕΣΙΤΙΔΑ Η IL-17A ρυθμίζεται στα κύτταρα της ένθεσης από την IL-23 1 Υψηλά επίπεδα ορού IL-17 συσχετίζονται με ενθεσίτιδα σε ασθενείς με ΣπΑ 2 1. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18:1069 1077; 2. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828 34

Επεξήγηση ενθεσίτιδας, οστεοπαραγωγής και διαβρώσεων στις ΣΠΑ καθοδηγούμενης από IL-23/17 και Τ κύτταρα των ενθέσεων Εντερικό μικροβίωμα Μηχανικό stress Οστούν Μυς HLA B27 UPR IL23R IL23 T κύτταρο CD3 + CD4 - CD8 - ROR-γt + Ένθεση IL22 IL17 Οστεοπαραγωγή TNF Φλεγμονή Απώλεια οστού Αγκύλωση Οστική σύντηξη Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

Μερική ύφεση ASAS40 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 81 75 61,4 62,5 61,4 60 56,3 31,3 25,7 ASAS20 ASAS40 ASAS5/6 ASASPR BASDAI50 anti TNFa naïve Anti TNFa IR Baraliakos X. Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 50-55

Ακτινολογική μεταβολή από έναρξη Καμιά σε 73% (msasss μεταβολή 0) και 79% (msasss μεταβολή από έναρξη <2) στις 208 εβδ. Μέσες msasss μεταβολές την 208 η εβδ αριθμητικά περισσότερες σε: vs, hscrp έναρξης vs κφ, Συνδεσμόφυτα + vs στην έναρξη Braun J. ACR 2017 Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). ΑΕ (Προσαρμοσμένος ρυθμός στην έκθεση) Σοβαρών λοιμώξεων 1.0 Crohn 0.6 Ιριδοκυκλίτιδα 1.8 Κακοήθεις/ μη ταυτοποιηθέντες όγκοι 0.5/ 100 ασθενοέτη

Απάντηση ASAS 40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ* Απάντηση ASAS 40 την 24 η εβδομάδα 70 60 50 40 47 53 45 55 39 61 44 56 48 52 65 35 52 48 30 20 10 12 14 13 15 16 16 0 INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση 1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91 2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62 3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46 4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12 5. Landewé. Ann Rheum Dis 2014;73:39-47. 6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817 823 7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη Εκπαίδευση, Άσκηση, φυσικοθεραπεία, Αποκατάσταση, ενώσεις ασθενών, Ομάδες αυτοβοήθειας Αξονική νόσος ΜΣΑΦ Περιφερική νόσος Σουλφασαλαζίνη Τοπικά κορτικοειδή Αντι TNFa Μεθοτρεξάτη Lefl., Cyclosp-A Α ν α λ γ η τ ι κ ά Χ ε ι ρ ο υ ρ γ ε ί ο ο Αντι IL-17

Ανεκπλήρωτες ανάγκες

Απάντηση ASAS 40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ* Δεν απάντησαν Απάντηση κατά ASAS40 την την 24 η 24 εβδομάδα η Εβδομάδα 70 60 50 40 47 53 45 55 39 61 44 56 48 52 65 35 52 48 30 20 10 12 14 13 15 16 16 0 INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες 1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91 2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62 3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46 4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12 5. Landewé. Ann Rheum Dis 2014;73:39-47. 6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817 823 7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Νέες θεραπείες με βάση τον μηχανισμό? Εντερικό μικροβίωμα Μηχανικό stress Οστούν Μυς HLA B27 UPR IL23R IL23 T κύτταρο Ένθεση IL22 IL17 Οστεοπαραγωγή TNF Φλεγμονή Απώλεια οστού Αγκύλωση Οστική σύντηξη Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

Απάντηση ASAS 40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ* Απάντηση ASAS 40 την 24 η εβδομάδα 70 60 50 40 47 53 45 55 39 61 44 56 48 52 65 35 52 48 30 20 10 12 14 13 15 16 16 0 INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση 1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91 2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62 3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46 4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12 5. Landewé. Ann Rheum Dis 2014;73:39-47. 6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817 823 7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Ανεκπλήρωτες ανάγκες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑξΣπΑ 1. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν απαντά στη θεραπεία 2. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν παραμένει στη θεραπεία 3. Ποια η επίδραση τους στις δομικές βλάβες 4. Μήπως ο κάθε βιολογικός έχει τη θέση του σε συγκεκριμένη ομάδα ασθενών? Ποιόν βιολογικό και που? (Προσωποποιημένη ιατρική) 5. Μήπως ο ταυτόχρονος ή εν σειρά συνδυασμός αναστολής διαφορετικών δρόμων θα ήταν η απάντηση στις ανεκπλήρωτες ανάγκες?

Μονοκλωνικά αντισώματα με 2 στόχους

Ευχαριστώ