ΦΥΜΑΤΙΩΔΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗ ΣΥΛΛΟΓΗ Γιάννης Καλομενίδης 2η Πνευμονολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Αθηνών Νοσοκομείο Αττικόν
"Μάνα μου είμαι φθισικός, μάνα μου έχω φθίση φύλα τον άλλο μου αδερφό μάνα να μην κολλήσει Μάνα μου διώξε τους γιατρούς να μην με τυραννούνε αφού δεν είναι ικανοί τον πόνο μου να δούνε Σ' άραχνιασμένο σπήλαιο θα πάω να κατοικήσω ωσότου να 'ρθει η στιγμή μάνα να ξεψυχήσω." Γιώργος Κατσαρός, Κώστας Καρίπης Chicago 1929
Επιδημιολογία Στις Δυτ χώρες: 3-5% των ασθενών με ΤΒ <1% ασθενών με ΥΣ το 1/3 σε ασθενείς > 60 ετών δεύτερη σε συχνότητα εξωπνευμονική εντόπιση ( 20%) Στις αναπτυσσόμενες: 30% των ασθενών με ΤΒ 30-86% ασθενών με ΥΣ HIV (+) με TB ~ 38% έχει ΥΣ WHO: την τρέχουσα 10ετία, η επίπτωση της ΤΒ πλευρίτιδας αναμένεται να είναι 18,2-62 περιπτώσεις/ 100.000 κατοίκους στις αναπτυσσόμενες χώρες και 0,42-0,77/100.000 στις δυτικές χώρες
Baumman et al. CHEST 2007; 131:1125 1132
Παθογένεση Πρωτοπαθής ή μετα-πρωτοπαθής Ρήξη περιφερικής πνευμονικής εστίας Αιματογενής ή λεμφογενής Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου IV στις πρωτεΐνες του μυκοβακτηριδίου Φλεγμονή, διαπερατότητας, σχηματισμόςκοκκιωμάτων λεμφικής παροχέτευσης
Παθογένεση: πειράματα BCG Σε ευαισθητοποιημένα ποντίκια 24 ώρες: υπερέχουν τα ουδετερόφιλα 2-5 μέρες: υπερέχουν τα μακροφάγα Μετά ΝΚ και λεμφοκύτταρα Τα μεσοθηλιακά κύτταρα όταν εκτεθούν στον BCG εκκρίνουν χημειοκίνες για ουδετερόφιλα και μακροφάγα
Ανοσολογία Στο ΥΥ ανευρίσκονται περισσότερα και εντονότερα ευαισθητοποιημένα στο μυκοβακτυρίδια Τ-λεμφοκύτταρα, καθώς και μεγαλύτερη αναλογία CD4+ κυττάρων από ότι στο αίμα Τα CD4+ έχουν υψηλή έκφραση TLR2 ~ 70% των λεμφοκυττάρων είναι Τh1 CD4+ CD4CD45RO+ που εκφράζουν: CCR5. ΜΙP-1α, RANTES (μεσοθήλιο) CCR3..MIP10, IFN-γ (μεσοθήλιο) CD11α.ICAM-1 (ενδοθήλιο)
Κλινική εικόνα Συχνότερη η οξεία,εμπύρετη μορφή 1/3 έχει συμπτώματα < 1 εβδομάδα και τα 2/3 < 1 μήνα Μέση ηλικία: 28 έτη (1968) 56 έτη (1987) Οξεία μορφή: πυρετός (~ 85%), ξηρός βήχας (~70%), θωρακαλγία πλευριτικού τύπου (~75%), δύσπνοια Χρόνια μορφή: καταβολή, απώλεια βάρους, δεκατική πυρετική κίνηση Συχνότερη σε ηλικιωμένους και HIV(+)
Ακτινολογική Εικόνα Συνήθως μονόπλευρη ~ 10% αμφοτερόπλευρη, συχνότερα σε HIV (+) Το μέγεθος ποικίλει Σπάνια καταλαμβάνει > ¾ ημιθωρακίου Ψάξτε για συμπαραμαρτούσες παρεγχυματικές εστίες (20-67% στην α/α θώρακα) Με CT θώρακα, 40-86% έχουν παρεγχυματική νόσο και ~40% πυλαία ή μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια
Και η PET μπορεί να είναι θετική
Τα χαρακτηριστικά του υγρού Εξίδρωμα με υπεροχή λεμφοκυττάρων (95% T- λεμφοκύτταρα) Σπάνια, σε αρχικά στάδια (1-2 εβδομάδες) υπερέχουν τα πολυμορφοπύρηνα Αριθμός κυττάρων: μέχρι και 24.000 /μl Τάση για υψηλή τιμή λευκώματος (μέση τιμή 5g/dL) Μεγάλη διακύμανση ph, γλυκόζης, LDH ph< 7.30 στο 20% και γλυκόζη < 30 mg/dl στο 15% >5% μεσοθηλιακά ή > 10% ηωσινόφιλα σπάνια ευρήματα CRP, RF, ANA
Πολλά μικρά λεμφοκύτταρα
Τα ουδετερόφιλα; 39/354 (11%) ασθενείς με βεβαιωμένη ΤΒ πλευρίτιδα (2002-07) είχαν πολυμορφοπυρηνική ΥΣ Απώλεια βάρους, WBC < 11.000/μL και φτωχή ανταπόκριση στην αντι-μικροβιακή αγωγή ήταν ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες ΤΒ αιτίας για ασθενείς με πολυμορφοπυρηνικές ΥΣ Σε 1 εβδομάδα το 79% έγινε λεμφομονοκυτταρική (μόνο το 26% αυτών Lin M-T et al. Respir Med 2009; 103:820-26 με
Δερμοαντίδραση Mantoux - Αρνητική στο 1/3 (ανασταλτικό πληθυσμό μονοκυττάρων, περιχαράκωση των λεμφοκυττάρων στην υπεζ κοιλότητα, λανθάνουσα περίοδος, υποθρεψία) - Θετική σχεδόν πάντα σε 6-8 εβδομάδες από την έναρξη των συμπτωμάτων
Διάγνωση 1. Αναζήτηση του μυκοβακτηριδίου σε Υπεζωκοτικό Υγρό και πτύελα 2. ADA 3. IFN-γ 4. Βιοψία υπεζωκότα
Υπεζωκοτικό υγρό για Β-Koch: Το άμεσο (+) σε <10% άλλά μέχρι 20% σε HIV(+) Η καλλιέργεια (+) σε 10-70% (συχνότερα <30%). Η EΥ ανεβαίνει από 30% σε 50% αν γίνει αμέσως ενοφθαλμισμός του υγρού σε ζωμό BACTEC
Πτύελα για Β-Koch: Η κ/α (+) σε 4-7% (με ακτινολογικά κφ παρέγχυμα) Προκλητά πτύελα: ηκ/α (+) σε 45% όταν υπήρχε εμφανής παρεγχυματική νόσος και 55% όταν δεν υπήρχε. Το 11% αυτών χωρίς παρεγχυματική νόσο είχε (+) άμεσο Conde et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 723.
Βιοψία υπεζωκότα Ευαισθησία: Με βελόνη: μέση 69 % (εύρος 28% - 88%) - κοκκίωμα: 50-97% - κ/α(+): 39-80% (στο 10% η ιστολογική είναι αρνητική) Θωρακοσκοπική: περίπου 100% Το δείγμα θα πρέπει να υποβάλλεται τόσο για ιστολογική εξέταση όσο και για μικροβιολογική μελέτη (B-Koch)
Καθοδηγούμενη υπό U/S βιοψία 89 ασθενείς με υποψία ΤΒ πλευρίτιδας U/S έλεγχος και μετά τυχαιοποίηση για βιοψία με Abrams ή Tru-cut λαβίδα 66 τελικά είχαν ΤΒ Abrams: υπεζωκοτικός ιστός 91% και ευαισθησία 82% Tru-cut: υπεζωκοτικός ιστός 79% και ευαισθησία 65% Koegelenberg CF et al. Thorax 2010
ADA Όριο 40-50 U/L. ΕΥ: 88-100 % και ΕΙΔ: 81-98% Υψηλή ευαισθησία και σε HIV(+) Eιδικότητα > 95% αν εξεταστούν οι ΥΣ με Λεμφοκύτταρα/ΠΜΠ>0,75 Ψευδώς Σε (+): πολυμορφοπυρηνικές Παραπνευμονικές, ρευματοειδής, Πυρετός συλλογές Q, αιματολογικές δεν ζητάμε κακοήθειες, βρουκέλωση, επίπεδα ADA τουλαραιμία, σπάνια βρογχογενές Ca, μεσοθηλίωμα
ADA Gopi A et al. Chest 2007; 131:880-9
ADA και αριθμός CD4 σε HIV(+) ασθενείς 72 ασθενείς με TB πλευρίτιδα Σε 54 υπήρχε αριθμός CD4 CD4 > 50/μL, μέση τιμή ADA υγρού: 70 IU/L CD4 < 50/μL, μέση τιμή ADA υγρού: 81 IU/L Καμία συσχέτιση μεταξύ τιμών ADA υγρού και αριθμού CD4 λεμφοκυττάρων Baba K et al PLOSone 2008;3:e2788
472 ασθενείς, 143 με φυματιώδη ΥΣ. ΕΥ 91% ΕΙΔ 81% 95% (Λ) Burgess et al. Chest 1996; 19:414
ADA σε μη φυματιώδεις λεμφο-μονοκυτταρικές συλλογές Τρεις μελέτες με 809 συνολικά ασθενείς ADA > 40 μόνο 18 (2.2%) 6 λεμφώματα, 5 παραπνευμονικές, 3 βρογχογενή νεοπλάσματα, 1 μεσοθηλίωμα, 1μεταστατικό από παχύ έντερο, 1 ΟΛΛ, 1 «ιδιοπαθής» ADA > 70 μόνο 2 Lee et al. Chest 2001; 120: 356 Porcel & Vines Vhest 2002; 121: 1379 Jimenez Castro et al. Eur Respir J 2003; 21: 220
ADA σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θωρακοσκόπηση Ιαπωνία, αναδρομική 50 ασθενείς με ADA<50 IU/L 6 (12%) είχαν ΤΒ πλευρίτιδα Οι 3 από αυτούς είχαν ADA<35 IU/L Sakuraba M et al Ann Thor Cardiovasc Surg 2009; 15:294-6
ADA: ΤΒ ή κακοήθης; Αναδρομική 64 ασθενείς με ΤΒ 174 ασθενείς με Ca Ηλικία <35, ADA>38, πυρετός (>37,8 o C) και LDH >320 IU/L είχε ΕΥ 92,2% και ΕΙΔ 98,3% για διάγνωση ΤΒ Porcel JM et al. Respir Med 2008; 102:1159-64
IFN-γ 595 ασθενείς (82 ΤΒ) ΕΥ: 98 %, ΕΙΔ: 98 %. Ψευδώς (+) σε αιματολογικές κακοήθειες. Ικανοποιητική απόδοση και σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή. Villena et al. Am J Med. 2003;115:365
IFN-γ Jiang et al. Chest 2007; 131:1133 1141
ADA (n=405) Ευ 100% Ειδ 95% ΙFN-γ (n=145) Ευ 94 % Ειδ 92% Valdes et al. Chest 1993; 103:458-465
ADA ή IFN-γ ; Γενικά λιγότερες μελέτες για IFN-γ καιμε πoικίλες τεχνικές που δεν επιτρέπουν καθορισμό μίας optimum οριακής τιμής IFN-γ τοίδιοαποτελεσματικήμεada IFN-γ πιο ακριβή από ADΑ
Άλλοι δείκτες Λυσοζύμη, λεπτίνη, νεοπτερίνη Προκαλσιτονίνη CRP IL-12p40, CCL22, IL9, TNFalpha, IAP, IL18,sILR2 Προλιδάση όλακατώτερατωνada και IFN-γ
Diacon Α et al. WRJ 2003; 22: 589 ADA ή κλειστή βιοψία υπεζωκότα; Προοπτική, 51 ασθενείς (42 με ΤΒ πλευρίτιδα) Η κλειστή βιοψία προσθέτει πολύ λίγο στην ADA
Αν θέλουμε την ευαισθησία του στελέχους......η κ/α δείγμα από θωρακοσκόπηση είναι πιο αποτελεσματική από κλειστή βιοψία
Ανθεκτικότητα στην ΤΒ πλευρίτιδα στις ΗΠΑ Baumman et al. CHEST 2007; 131:1125 1132
Τι κάνω με την ADA < 40= απίθανη TB. Βιοψία αν υπάρχει έντονη κλινική υποψία 40-70 = πιθανή ΤΒ. Βιοψία μόνο αν κλινικά υποπτεύομαι άλλη νόσο > 70= εξαιρετικά πιθανή ΤΒ. Δίνω πάντα αγωγή εκτός αν είναι προφανής άλλη διάγνωση
Ισοένζυμα ADA TBC κυρίως ADA2 951 ασθενείς (387 με ΤΒ) Cut-off ΕΥ ΕΙΔ ΘΠΑ ΑΠΑ ADA 52,4 U/L 94% 89% 86% 95% ADA2 40,6 U/L 97% 94% 92% 98% Zemlin AE et al. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13:214-20
Ισοένζυμα ADA - 103 ΥΣ ADA > 40 ΕΥ: 89%, ΕΙΔ: 91% ADA1/ADA <0.42 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ 99% Perez-Rodriguez et al. Respir Med 1999; 93:816-21 - 350 ΥΣ ADA > 47 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ: 91% ADA2 > 40 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ 96% Ψευδώς (+) --- ADΑ: 11/89 Ca, 13/69 παραπνευμονικές --- ADA2: 8/89 Ca, 4/69 παραπνευμονικές Valdes et al. ERJ 1996; 9: 747-51
.με την ADA2 είναι οι παραπνευμονικές που φεύγουν από την μέση Valdes L et al. ERJ 2009;33:816-20
PCR Στο υγρό ΕΥ20-90% και ΕΙΔ 78-100% Στον ιστό ΕΥ 90% και ΕΙΔ 100% Gopi A et al. Chest 2007; 131:880-9
PCR στο υγρό EY: 17,5% και ΕΙΔ: 98% Smear (+) EY: 100% Smear (-) culture (+) EY: 33% Smear (-) culture (-)* EY: 3,7% * biopsy (+) Moon JW et al. Clin Infect Dis 2005;41:660-6
PCR σύγκριση με ADA Querol et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1977. PCR ΕΥ=81% ΕΙΔ=100%. ADA (όριο 45) ΕΥ= 86% ΕΙΔ 98%. Villegas et al. Chest 2000;118:1355 PCR ΕΥ=74% ΕΙΔ=90%, ADA (όριο 45.5) ΕΥ= 88% ΕΙΔ 86%. Lima DM et al. Chest 2003;124:909 PCR ΕΥ=31% ΕΙΔ= 97%, ADA (όριο 40) ΕΥ= 67% ΕΙΔ =72%.
IGRAs στην διάγνωση της ΤΒ πλευρίτιδας Μελέτη IGRA TB/control ΑΙΜΑ ΥΓΡΟ (χώρα) (Ν) EY(%) ΕΙΔ(%) EY(%) ΕΙΔ(%) Losi (EU) T-Spot 20/21 90 67 95 76 Ariga (Japan) QFN 28/47 78 70 96 98 Wilkinson (UK) T-Spot 10/8 100-100 86 Chegu (SA) QFN 30/20 73 57 71 87 Baba (SA) QFN 28/6 71 44 100 60 Sohn (Korea) QFN 20/NA 60 40 - - Ariga H et al. Clin Infect Dis 2007;45:1559, Losi M et al. ERJ 2007; 30:1173, Wilkinson KA et al. Clin Infect Dis 2005; 40:184, Baba K et al. BMC Infect Dis 2008; 8: 35, Chegou NN et al. Respiration 2008;76:131, Sohn Y et al. Chest 2005; 128:396s
70 ασθενείς με ύποπτη ΤΒ πλευρίτιδα (Ν Αφρική) 25 HIV(+) Σε 48 τέθηκε η διάγνωση της ΤΒ Σε 63 υπήρχαν αρκετά Τ-κύτταρα στο υγρό για IGRA EY (%) ΕΙΔ (%) Ακρίβεια T-spot Υγρό 86 60 (%) 78 Αίμα 83 56 75 QFN Υγρό 57 80 64 Αίμα 87 69 81 IFN-γ Υγρό 97 100 98 Dheda K et al. ERJ 2009; 34:1118-26
Συμπεράσματα: IGRAs Χαμηλή ειδικότητα ειδικά σε ενδημικές περιοχές (δυσκολία διάκρισης μεταξύ ενεργούς και λανθάνουσας λοίμωξης) Στο υγρό δυσκολίες ερμηνείας λόγω υψηλών επιπέδων διαλυμένης IFNγ. Δεν υπερέχει του αίματος. Αρκετά αμφίβολα αποτελέσματα σε HIV(+) ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 Δεν είναι καλύτερα από επίπεδα ADA, IFNγ
Αντισώματα κατά ΜΦ Gopi A et al. Chest 2007; 131:880-9
Θεραπεία Συμβατική αντι-τβ αγωγή Στεροειδή; Παροχέτευση του υγρού;
Στεροειδή Τυχαιοποιημένες μελέτες (6 μελέτες, N=633) Δόση: συνήθωςαρχίζονταςαπό0,75-1 mg/kg/μέρα Αποτέλεσμα: ταχύτερη υποχώρηση των συμπτωμάτων και ταχύτερη απορρόφηση της συλλογής,, λιγότερη υπολειμματική παχυπλευρίτιδα Bang JS et al. Tuberculosis Respir Dis 1997;44:52-8 Lee C et al. Chest 1988;94:1256-9 Lee BH et al. Tuberculosis Respir Dis 1999;46:481-8 Galarza I et al. Thorax 1995; 50:1305-7 Wyser C et al. Chest 1996; 110:333-8 Elliott AM et al J Infect Dis 2004;190:869-78 Σε HIV(+) ασθενείς, συνοδεύεται από ανάπτυξη σ Kaposi Elliott AM et al J Infect Dis 2004;190:869-78 Ανεπαρκή δεδομένα που υποστηρίζουν την γενικευμένη χρήση του Engel ME et al Cohranne Databese Syst Rev 2007; 17:CD001867
Πρέπει να παροχετεύουμε τις ΤΒ υπεζωκοτικές συλλογές; Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες
Παρακολούθηση παχυπλευρίτιδας στο 6μηνο
Ουροκινάση 125000 UI/ 50 ml saline Κάθε 12 ώρες μέχρι που η ποσότητα του παροχετευόμενου υγρού να είναι < 50 ml
Εγκυστωμένες: Στρεπτοκινάση 250.000 IU για 3 συνεχόμενες ημέρες, άπαξ ημερησίως
Η παροχέτευση του υγρού παρουσία έντονων συμπτωμάτων ανακουφίζει την δύσπνοια? μειώνει την πιθανότητα υπολειμματικής παχυπλευρίτιδας? Ίσως ναι στις εγκυστωμένες ΥΣ αν επιπλέον χορηγείται ενδοπεζωκοτικά στρεπτοκινάση
Κλινική πορεία Χωρίς αγωγή υποχώρηση σε 1-4 μήνες 45-65% θα αναπτύξουν πνευμονική ΤΒ την επόμενη 5ετία, ποσοστό που μειώνεται δραματικά με την αγωγή Με αγωγή ο πυρετός υποχωρεί συνήθως μέσα σε 2 εβδομάδες αλλά μπορεί να επιμένει και 2 μήνες απορρόφηση του ΥΥ κατά μέσο όρο σε 6 εβδομάδες Με INH/RIF/PZ, στο 25% υπάρχει ακόμη υγρό μετά 6 μήνες Ormerod LP et al. Tuberc Lung Diseases 1995;76:25-7 50% έχει παχυπλευρίτιδα 6-12 μήνες από την έναρξη της αγωγής, συνήθως χωρίς σημαντικά λειτουργικά προβλήματα
Προοπτική, 87 ασθενείς με ΤΒ ΥΣ 12 μήνες από την έναρξη της αγωγής Ακτινολογικό πάχος υπεζωκότα > 10 mm < 10 mm FVC 75,4% 83,2% Lai YF et al. Thorax 2009; 64: 806-9 Αναδρομική, 81 ασθενείς με ΤΒ ΥΣ Μετά 23 μήνες διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10% είχαν περιοριστικό σύνδρομο με FVC 65,4±12,5% Candela A et al. Chest 2003;123:1996-2000
Βρογχο-υπεζωκοτικό συρίγγιο Σπάνια Ρήξη περιφερικού σπηλαίου στην υπεζωκοτική κοιλότητα Συμβαίνει επιμόλυνση με κοινά μικρόβια Αντι-ΤΒ αγωγή + κοινή αντιβίωση + σωλήνες παροχέτευσης Μπορεί να χρειαστεί όψιμο χειρουργείο (2-3 μήνες μετά)
Φυματικό εμπύημα Σπάνια Συνήθως σε έδαφος παλαιάς θωρακοπλαστικής ή θεραπευτικού πνευμοθώρακα Xρόνια νόσος με βάρους και χαμηλό πυρετό καθώς και παχυσμένο-ασβεστοποιημένο υπεζωκότα Μπορεί ασυμπτωματικό για έτη και να ανακαλύπτεται τυχαία, ή να εκδηλώνεται με βρογχοπλευρικό συρίγγιο ή συρίγγιο necessitatis Το πύον είναι πλούσιο σε μυκοβακτηρίδια Παρατεταμένη αντι-τβ αγωγή Πιθανά θα χρειαστεί αποφλοίωση σε ασθενείς με έντονα παχυσμένο υπεζωκότα
Συμπεράσματα Η φυματιώδης ΥΣ είναι ένα αυτοϊώμενο κλινικό φαινόμενο, η σημασίατουοποίου έγκειται στο ότι συχνότατα σηματοδοτεί την έλευση πνευμονικής φυματίωσης αν δεν χορηγηθεί αντι-τβ αγωγή Ο αριθμός των βακίλων στον υπεζωκότα είναι μικρός γι αυτό η μικροβιολογική διάγνωση δεν είναι συχνή Η διάγνωση είναι εύκολη σε ασθενείς με συμβατή κλινική εικόνα, λεμφοκυτταρική ΥΣ με υψηλά επίπεδα ADA Σπάνια θα χρειαστεί βιοψία υπεζωκότα