ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΠΟ ΟΧΗ ΤΩΝ ΣΤΑΘΕΡΩΝ ΣΥΝ ΥΑΣΜΩΝ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΠΟ ΟΧΗ ΤΩΝ ΣΤΑΘΕΡΩΝ ΣΥΝ ΥΑΣΜΩΝ ΠΕΤΡΟΣ ΜΠΑΚΑΚΟΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Α ΠΑΝ/ΚΗ ΠΝΕΥΜ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Ν.Ν.Θ.Α «ΣΩΤΗΡΙΑ»

Σύνοψη ιστορικής αναδροµής στην εξέλιξη της θεραπείας του άσθµατος Ευρεία χρήση ß 2 -διεγερτών βραχείας δράσης 1980 1985 1975 Θεραπεία µε εισπν. στεροειδή 1972 Φόβος για τους ß 2 -διεγέρτες βραχείας δράσης Προσθήκη ß 2 -διεγερτών µακράς δράσης σε στεροειδή Kips et al, AJRCCM 2000 Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al, Lancet 1992 Θεραπεία µε συνδυασµό Καθιερώθηκαν τα εισπνεόµενα στεροειδή 1990 1995 Βρογχόσπασµος Φλεγµονή 2000 Remodeling (Αναδιαµόρφωση)

1994: χρονιά σταθµός Συνδυασµός ICS + LABA 35 SALM 50 µg bd + BDP 200 µg bd BDP 500 µg bd Μεταβολή PEF (L/min) 30 25 20 15 10 5 0 1 5 9 13 17 21 Εβδοµάδες θεραπείας Greening et al, Lancet 1994

95 ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FEV 1 (% predicted) 90 85 80 75 Bud 800µg Bud 200µg Bud 800µg + Form 12µg Bud 200µg + Form 12µg 70-1 0 1 2 3 6 9 12 run-in Time (months) Pauwels R et al NEJM 1997 FACET Study

Θεραπεία µε συνδυασµό στο άσθµα Estimated yearly rate of severe exacerbations 1 0,75 0,5 0,25 0 ** Bud 200 Placebo *** Bud 200 Form Bud 800 Placebo ** Bud 800 Form (Pauwels et al. NEJM 1997)

Αλληλεπιδράσεις ICS και LABA σε επίπεδο υποδοχέων Τα ICS αυξάνουν τον αριθµό των β2 - υποδοχέων ICS LABA Adapted from Johnson M et al. Curr Allergy Clin Immunol 2002;15:16 22 Οι LABA ενεργοποιούν τους υποδοχείς των στεροειδών και διευκολύνουν τη µετάβαση του συµπλέγµατος στεροειδούς - υποδοχέα στον πυρήνα.

Epithelial cells Edwards MR et al, AJRCCM 2003

Smooth Muscle Cells Pang L et al, Am J Respir Cell Mol Biol 2000

Angiogenesis Orsida BE et al, Am J Respir Crit Care Med 2001

Βήµα 1 SABA κατ' επίκληση Μείωση Βήµα 2 Επιλέξτε ένα Χαµηλή δόση ICS GINA 2006 Θεραπευτικά βήµατα Βήµα 3 Επιλέξτε ένα Χαµηλή δόση ICS + LABA Εάν <6 ετών: Μέτρια δόση ICS Αύξηση Βήµα 4 β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης κατ' επίκληση Προσθέστε ένα ή περισσότερα Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS + LABA Βήµα 5 Προσθέστε ένα ή και τα δύο CS από το στόµα (ελάχιστη δόση) Επιλογές ρυθµιστικώ ν φαρµάκων LTRA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS Χαµηλή δόση ICS + LTRA LTRA Θεοφυλλίνη SR Anti-IgE Χαµηλή δόση ICS + Θεοφυλλίνη SR

Θεραπεύοντας µε βάση τον ΕΛΕΓΧΟ 100 *p=0.003 **p<0.001 Fluticasone 500 Fluticasone 250 Fluticasone 100 Salm/FP 500 Salm/FP 250 Salm/FP 100 % of patients CONTROLLED 80 60 40 78%* 70% 50%** 40% 28% 60% 44%** 75%** 47% 29%** 62%** 20 16% 0 TotalWell TotalWell Control Controlled Control Controlled Steroid naïve (S1) n = 1098 TotalWell TotalWell Control Controlled Control Controlled Low dose ICS (S2) n = 1163 TotalWell TotalWell Control Controlled Control Controlled Moderate dose ICS (S3) n = 1155 Bateman et al, ARJCCM 2004

% Rescue-free days (median) *P<0.001 και µε ελαχιστοποίηση της χρήσης ανακουφιστικής αγωγής 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ηµέρες χωρίς ανακουφιστική αγωγή (µέση τιµή %) * 91.8 87.1 87.8 Ελεύθεροι κορτικοστεροειδώ ν (Στρώµα 1) * Χαµηλή δόση ICS (Στρώµα 2) 72 * 77.9 Μέτρια δόση ICS (Στρώµα 3) Seretide Salm/FP FP 61.9 Woodcock AA et al. Prim Care Respir J 2007;16:155 161

Number of Asthma-related Deaths Salmeterol and asthma related mortality: The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) 8 7 7 Salmeterol 6 Placebo 5 4 3 3 3 2 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Phase 1 Year Phase 2 Nelson HS, Chest 2006

Βήµα 1 SABA κατ' επίκληση Μείωση Βήµα 2 Επιλέξτε ένα Χαµηλή δόση ICS GINA 2006 Θεραπευτικά βήµατα Βήµα 3 β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης κατ' επίκληση Επιλέξτε ένα Χαµηλή δόση ICS + LABA Εάν <6 ετών: Μέτρια δόση ICS Αύξηση Βήµα 4 Προσθέστε ένα ή περισσότερα Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS + LABA Βήµα 5 Προσθέστε ένα ή και τα δύο CS από το στόµα (ελάχιστη δόση) Επιλογές ρυθµιστικώ ν φαρµάκων LTRA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS Χαµηλή GINA δόση 2006 ICS + Θεοφυλλίνη SR LTRA Anti-IgE long-acting beta2-agonists agonists should not be used as monotherapy in asthma, and must only be used in combination with Χαµηλή an appropriate δόση ICS Θεοφυλλίνη dose of SR inhaled glucocorticosteroid. + LTRA

GAPP: ΕΠΙΛΟΓΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 87% 89% Generalist Specialist Mild Intermittent 50% 52% 30% 33% 20% 23% 30% 31% Mild Persistent 72% 74% 81% 88% 58% 45% 59% 58% 40% 46% Moderate Persistent 69% 71% 83% 80% 85% 74% 68% 90% 53% 56% Severe Persistent 73% 73% 81% 74% 76% 69% 95% 95% 71% 70% SABA ICS LABA Combi LTRA Which medication or medications do you prescribe as first-line treatment for mild intermittent, mild persistent, moderate persistent and severe persistent asthma? Base: All Respondents (Physicians)

RESPONSE: Συνταγογραφούµενη φαρµακευτική αγωγή ICS no LABA 30% ICS + LABA 9% Fixed Combination 61% Base: All respondents (n=3,411)

RESPONSE: 82% των ασθµατικών θα προτιµούσαν να χρησιµοποιούν µία συσκευή για να θεραπεύουν και να ελέγχουν το άσθµα τους I would prefer just one inhaler to treat and control asthma 80 82 84 84 85 Total 12-16 yrs 18-35 yrs 36-65 yrs 66+ yrs 85 I would prefer to take fewer drugs for my asthma 84 85 90 79 Base = Total sample (454) Percentage of patients Ståhl E. Am J Respir Crit Care Med 2002

Συµµόρφωση και πολυπλοκότητα θεραπευτικών σχηµάτων 80 60 71 % Η συµµόρφωση µε τη θεραπεία µειώνεται όσο αυξάνεται ο αριθµός των δόσεων ηµερησίως 40 20 0 34 % 18 % Χ 2 δόσεις Χ 3 δόσεις Χ 4 δόσεις Coutts JAP et al., Measuring compliance with inhaled medication in asthma. Arch Dis Child 1992

1 2 Η συµµόρφωση αυξάνεται θεαµατικά σε σχήµατα άπαξ ηµερησίως Φαρµακευτικά σχήµατα µε δόση 1 φορά ηµερησίως οδηγούν σε µείωση του κόστους υγείας, καλύτερη συµµόρφωση και καλύτερη ποιότητα ζωής 2,3 100 84%* Συµµόρφωση µετά 3 µήνες (%) 80 60 40 20 48% Η συµµόρφωση αυξήθηκε σηµαντικά µε το σχήµα 1/ηµερ. έναντι 2/ηµερ. fluticasone propionate/salmeterol σε ασθενείς µε µέτριο άσθµα (N=280) 1 *p<0.001 0 όση 1 φορά/ηµέρα όση 2 φορές/ηµέρα 1. Agarwal SK. Chest 2003 2. Guest JF, et al. Prim Care Respir J 2005 3. Richter A, et al. Clin Ther 2003

ΑΞΙΑ ΤΩΝ ΣΤΑΘΕΡΩΝ ΣΥΝ ΥΑΣΜΩΝ LABA/ICS ΣΤΗ ΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Μεγαλύτερη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας Ιακνοποιητικότερο έλεγχο της νόσου Καλύτερη αντιφλεγµονώδη δράση Ασφάλεια Καλύτερη συµµόρφωση Προτίµηση των ασθενών Ευκολία χρήσης

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΑΠ ΚΑΤΑ ΣΤΑ ΙΟ I: Mild II: Moderate III: Severe IV: Very Severe FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% 50% FEV 1 < 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% Active reduction of risk factor(s); influenza vaccination Add short-acting bronchodilator (when needed) FVC = forced vital capacity 30% FEV 1 < 50% predicted FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 < 30% predicted or FEV 1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Add long-term oxygen if chronic respiratory failure Consider surgical treatments Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Guidelines, 2006. Available from http://www.goldcopd.com/

Am J Respir Crit Care Med 2006

Συνεργιστική δράση LABA/ICS στη φλεγµονή της ΧΑΠ 20 CD8 + T-Lymphocytes 8 Eosinophils Treatment difference (95% CI) 0 20 40 60 80 100 120 140 53.4 ( 96 to 9) 98.05 ( 143.1 to 53.0) 44.67 ( 90.9 to 1.6) Treatment difference (95% CI) 6 4 2 0 2 4 6 8 0.87 ( 3.9 to 5.6) 3.1 ( 8.0 to 1.8) 3.97 ( 9 to 1.1) 160 10 Treatment difference (95% CI) 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 CD68 + Macrophages 29.36 ( 57.8 to 0.9) 31.68 ( 61.1 to 2.3) SFC-FP SFC-P FP-P 2.32 ( 32.5 to 27.8) Treatment difference (95% CI) 40 30 20 10 0 10 20 30 40 22.78 ( 35.4 to 10.2) Neutrophils 4.57 ( 17.6 to 8.5) SFC-FP SFC-P FP-P 18.21 (4.8 to 31.6) SFC-FP = salmeterol/fluticasone DPI vs. fluticasone DPI; SFC-P = salmeterol/fluticasone DPI vs. placebo; FP-P = fluticasone DPI vs. placebo Bourbeau J, et al. Thorax 2007.

LABA/ICS & επιβίωση στη ΧΑΠ Probability of survival 1.0 Survival was significantly higher at year 3 in patients receiving SALM/FP than in the reference group 0.9 0.8 0.7 0.6 0 SALM + FP FP SALM Reference (no ICS or LABA) 0 6 12 18 24 30 36 Follow-up (months) SALM = salmeterol ICS = inhaled corticosteroid LABA = long-acting β2-agonist Soriano et al. Eur Respir J 2002

Ο συνδυασµός LABA/ICS βελτιώνει την επιβίωση Survival function estimate * 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 Hazard ratio: 0.34* (95% CI 0.21 0.56) P < 0.001 0 200 400 600 800 1000 1200 Survival (days) ICS/LABA LABA ICS SABA 66% lower relative risk for all-cause mortality Mapel DW, et al. Respir Med 2006;100:595 609.

TORCH: SFC και 3-ετής Επιβίωση Death from Any Cause Calverley PMA, NEJM 2007

Ο συνδυασµός σαλµετερόλης φλουτικαζόνης µειώνει τους παροξυσµούς 1.5 Συχνότητα παροξυσµών 1.0 0.5 * * -30% * * * -42% * Placebo SAL 50 FP 500 SFC 50/500 0 * p<0.002 vs placebo p=0.059 vs SAL Mέτριοι/σοβαροί παροξυσµοί Baseline: FEV1 <50% της προβλεπόµενης Mέτριοι/σοβαροί παροξυσµοί που απαιτούσαν στεροειδή p.o Calverley PMA, Lancet 2003 (TRISTAN)

Μείωση συχνότητας παροξύνσεων µε το συνδυασµό φορµοτερόλης βουδεσονίδης 0 BF Βουδεσονίδη Φορµοτερόλη 0 BF Βουδεσονίδη Φορµοτερόλη Συχνότητα εκδήλωσης ήπιων παροξύνσεων vs placebo (%) -10-20 -30-40 -50-60 -70-62% *** -41% *** ***p<0.001 vs. placebo p=0.022 BF vs. βουδεσονίδη -55% *** Συχνότητα εκδήλωσης σοβαρών παροξύνσεων vs placebo (%) -5-10 -15-20 -25-30 -24% * -15% -2% *p<0.05 vs. placebo p=0.043 BF vs. φορµοτερόλη Szafranski et al ERJ 2003

TORCH: SFC και Παροξύνσεις -25% Calverley PMA, NEJM 2007

Άµεση και σταθερή βελτίωση της δύσπνοιας SALM/FP 50/500 TDI score 3.0 2.5 2.0 1.5 SALM 50 FP 500 Placebo * ** *** * 1.0 0.5 0 0 Mahler et al. AJRCCM 2002 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 EP Εβδοµάδες * p < 0.05 vs placebo ** p < 0.05 vs SALM *** p < 0.05 vs FP

TORCH: SFC και ποιότητα ζωής -3.1 (-4.1, -2.1) Calverley PMA, NEJM 2007

Respir Res. 2009; 10(1): 59. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study Christine R Jenkins, #1 Paul W Jones, #2 Peter MA Calverley, #3 Bartolome Celli, #4 Julie A Anderson, #5 Gary T Ferguson, #6 Julie C Yates, #7 Lisa R Willits, #5 and Jörgen Vestbo #8,9 Στάδιο ΙΙ (FEV1 50% - 60%) n = 2156 Στάδιο ΙΙΙ n = 3019 Στάδιο IV n = 937

Θνησιµότητα (ανάλυση µε βάση τον % προβλ. µετά βρογχοδιαστολή FEV 1 ) Probability of mortality (%) 30 25 20 15 10 5 24.3 24.6 24.1 17.1 15.2 12.6 18.0 14.6 11.4 9.2 Placebo SAL FP SFC 9.9 7.8 0 Probability % Patient (N) Death (N) < 30% 30% to < 50% 50% 24.3 24.6 24.1 17.1 214 260 220 243 52 64 53 43 % FEV 1 at baseline 15.2 775 118 12.6 18.0 14.6 739 777 728 93 140 106 11.4 9.2 9.9 7.8 535 522 537 562 61 48 53 44 Jenkins et al. Respir Res 2009

Συχνότητα παροξύνσεων (ανάλυση µε βάση τον % προβλ. µετά βρογχοδιαστολή FEV 1 ) Rate of moderate/severe exacerbations 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.79 1.53 1.54 1.40 1.24 1.08 0.99 0.91 0.82 0.71 < 30% 30% to < 50% 50% % FEV 1 at baseline Placebo SAL FP SFC 0.68 0.57 Jenkins et al. Respir Res 2009

Ρυθµός έκπτωσης του FEV 1 (ανάλυση µε βάση τον % προβλ. µετά βρογχοδιαστολή FEV 1 ) % FEV 1 at baseline 0 < 30% 30% to < 50% 50% 10 20 30 40 50 60 23 28 28 34 Placebo SAL FP SFC 40 40 43 46 44 49 56 60 70 Adjusted rate of decline in FEV 1 (ml/year) Baseline FEV 1 (ml) 717 709 713 707 1108 1137 1101 1113 1634 1587 1635 1625 Jenkins et al. Respir Res 2009

Clinical and economic outcomes of multiple versus single long-acting inhalers in COPD Yu PA et al, Respir Med 2011

Κόστος της ΧΑΠ Yu PA et al, Respir Med 2011

Κόστος της ΧΑΠ Yu PA et al, Respir Med 2011

ΑΞΙΑ ΤΩΝ ΣΤΑΘΕΡΩΝ ΣΥΝ ΥΑΣΜΩΝ LABA/ICS ΣΤΗ ΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΤΗΣ ΧΑΠ Μείωση των παροξύνσεων vs. LABA ως µονοθεραπεία Ταχεία βελτίωση της πνευµονικής λειτουργίας ακόµη και σε πρώιµα στάδια vs. LABA ως µονοθεραπεία Ελάττωση φλεγµονής Βελτίωση της κατάστασης υγείας και της ποιότητας ζωής Μείωση των παροξύνσεων Αύξηση της επιβίωσης

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ