ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Κωνσταντίνος Κίτσιος Παθολόγος-Διαβητολόγος Επιμελητής Α ΕΣΥ Β Παθολογική Κλινική ΑΠΘ και Διαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο ΓΝΘ

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΟΡΙΣΜΟΣ Χρόνια μεταβολική διαταραχή υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αίματος (υπεργλυκαιμία) και οφείλεται σε σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης.

Η φυσιολογική έκκριση της ινσουλίνης από το πάγκρεας 70 60 50 Γευματικές αιχμές έκκρισης ινσουλίνης Insulin (mu/l) 40 30 20 10 0 Βασική έκκριση ινσουλίνης 06 09 12 15 18 21 24 03 06 Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο ( Polonsky, et al. 1988)

Classification of Diabetes 1. Type 1 diabetes β-cell destruction 2. Type 2 diabetes Progressive insulin secretory defect 3. Gestational Diabetes Mellitus (GDM) 4. Other specific types of diabetes Monogenic diabetes syndromes Diseases of the exocrine pancreas, e.g., cystic fibrosis Drug- or chemical-induced diabetes American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S11-S24

Regulation of Blood Glucose Liver Glucose Muscle Insulin Glucagon (alpha [α] cell) Pancreas Insulin (beta [β] cell)

Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ 6

Genetic and environmental risk factors impact inflammation, autoimmunity, and metabolic stress. Jay S. Skyler et al. Diabetes 2017;66:241-255 2017 by American Diabetes Association

What is β-cell dysfunction? A reduced ability of β-cells to secrete insulin in response to glucose glucose Normal Acute Insulin Response Diabetes β β β β Insulin Adapted from Grodsky GM. Diabetes. 1989;38: 673.

Mechanisms of the blood glucose increase in Type 2 Diabetes Abdominal obesity Ectopic fat results in insulin resistance High blood glucose Fat Muscle insulin resistance Insulinresistance Fat Liver insulin resistance

Mechanisms of the blood glucose increase in Type 2 Diabetes Insulin-secretion defect A dual defect Insulinresistance Abdominal obesity Fat Pancréas High blood glucose Muscle insulin resistance Fat Liver insulin resistance

Mechanisms of hyperglycemia in type 2 diabetes Liver produces glucose in excess and muscle glucose uptake is decreased, due to insulin deficiency and insulin resistance Increased hepatic glucose production Liver Insulin-resistance Glucose Muscle Hepatic insulinresistance Insulin Insulin-secretion defect Pancréas β-cell dysfunction Muscle insulinresistance

Natural history of Glucose Intolerance and Type 2 Diabetes Progression to Diabetes: Failure of β-cell Compensation for Insulin Resistance

Risk factors for Prediabetes and T2D American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S11-S24

ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΔ2 ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ IGT Μελέτες υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης σε άτομα με IGT: Pan XR et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes study. Diabetes Care 1997;20:537-44. Tuomilehto et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50. Knowler WC et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΔ2(%) STOP NIDDM Acarbose 25 TRIPOD Troglitazone 56 XENDOS Orlistat 37 DREAM NAVIGATOR Rosiglitazone Ramipril Nateglinide Valsartan 60 No effect No effect No effect ACT NOW Pioglitazone 72 ORIGIN Glargine 28

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ Με την εξαίρεση ίσως της πιογλιταζόνης (μια μόνο μελέτη για βραχύ διάστημα) καμιά φαρμακευτική παρέμβαση δεν υπερέχει της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης στην πρόληψη του ΣΔ2 σε άτομα με προδιαβήτη. Οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις συνοδεύονται από σημαντικές σε ορισμένες περιπτώσεις ανεπιθύμητες ενέργειες. Το κόστος της φαρμακευτικής παρέμβασης είναι υψηλό. Με την εξαίρεση της μετφορμίνης κανένα φάρμακο δεν έχει ένδειξη για πρόληψη του ΣΔ2 σε άτομα με προδιαβήτη.

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΣΔ2 ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ (ADA 2015) Διαιτητική παρέμβαση με στόχο μείωση βάρους κατά 7%. 150min την εβδομάδα μέτριας έντασης φυσική δραστηριότητα(πχ γρήγορο βάδισμα). Σε άτομα ηλικίας<60ετών με BMI>35Kg/m², καθώς και σε γυναίκες με ιστορικό Διαβήτη Κύησης θα μπορούσε να προστεθεί και μετφορμίνη. Συνολική αντιμετώπιση όλων των υπολοίπων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, ΣΝ, κάπνισμα) Τουλάχιστον ετήσιος έλεγχος για ανάπτυξη ΣΔ2.

The 3 main pathophysiological defects of Type 2 diabetes β-cell dysfunction Insulinresistance the triumvirate Increased hepatic glucose production

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. Ominous Octet

Elevated glucagon levels in patients with T2DM Fasting Glucagon Postprandial Glucagon 25 T2DM patients P<0.001 Plasma Glucagon (pmol/l) 20 15 10 5 Normal subjects 0 T2DM, type 2 diabetes mellitus T2DM patients, n=54; Normal subjects, n=33. Toft-Nielson MB et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717 3723 0 60 120 180 240 Minutes

The incretin effect in healthy controls vs T2DM patients Healthy Controls Type 2 Diabetes 80 80 Insulin (mu/l) 60 40 20 * * Incretin effect * * * * * Insulin (mu/l) 60 40 20 * * * 0 0 30 60 90 120 150 180 Time (min) Oral glucose 0 0 30 60 90 120 150 180 Time (min) IV glucose IV, intraveneous; T2DM, type 2 diabetes mellitus *p<0.05, healthy volunteers (n=8) given an iv or oral glucose load to obtain a similar plasma glucose concentration Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46 52

GLP-1 and GIP are secreted from the intestine in response to meal ingestion 1 Food Secretory response of GLP-1 to a meal. Healthy subjects. n=6 2 Duodenum and proximal jejunum Ileum and colon Incretin hormones: GIP GLP-1 1. Baggio L, Drucker J. Gastroenterol 2007; 132: 2131 57; 2. Kieffer TJ, Habener T. Endocrine Rev 1999; 20: 876 913.

The rationale of «incretin» drugs : GLP1 in normal subjects Meal GLP1 GLP-1 Intestine Insulin Pancreas Glucagon Blood glucose Insulin secretion glucagon secretion The incretin concept insulin biosynhesis β-cell differentiation β-cell apoptosis

The rationale of «incretin» drugs : GLP1 in normal subjects Meal GLP1 Brain Appétite GLP-1 Insulin Pancreas Blood glucose Intestine The incretin concept Cardio-vascular effects?

GLP1 is inactivated in situ by the enzyme DPP-4, immediately after released Meal Insulin Pancreas Glucagon Blood glucose Intestine GLP-1 Inactive metabolites of GLP1 DPP4 Rapid inactivation ( 2 min)

Native GLP-1 has multiple effects CV protective effects and improved cardiac function Satiety Appetite GLP-1 effect on pancreas: Gastric emptying Acid secretion Glucose up-take Glucose production Insulin secretion (glucose dependent) Insulin synthesis Beta cell neogenesis* Beta-cell proliferation** Beta cell mass* Beta-cell apoptosis Glucagon secretion (glucose dependent) * In animal studies. **In human in vitro studies Baggio L, Drucker J. Gastroenterol 2007; 132: 2131 57; During MJ et al. Nat Med 2003; 9: 1173 9; Holst JJ. Physiol Rev 2007; 87: 1409 39; Kieffer TJ, Habener T. Endocrine Rev 1999; 20: 876 913.

Renal glucose re-absorption under healthy conditions 1,2 Filtered glucose load 180 g/day SGLT2 ~ 90% SGLT, sodium glucose co-transporter. SGLT1 ~ 10% References 1. Adapted from: Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277. Virtually all of the filtered glucose is re-absorbed in the proximal tubules through In healthy SGLT2 and SGLT1 individuals, with SGLT2 the accounting renal glomeruli for ~ filter 90% in ~180 the gs1 of and glucose S2 segments per day and SGLT1 accounting for ~ 10% in the S3 segment

Renal glucose re-absorption in patients with diabetes 1,2 Filtered glucose load > 180 g/day SGLT2 ~ 90% SGLT, sodium glucose co-transporter. SGLT1 ~ 10% References 1. Adapted from: Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277. When blood glucose increases above the renal threshold (~ 11 mmol/l or 190 mg/dl), the capacity of the transporters is exceeded, resulting in urinary glucose excretion

Major Therapeutic Targets in T2DM Hepatic glucose overproduction Liver Metformin Thiazolidinediones GLP-1 agonists DPP-4 inhibitors Kidney Glucose reabsorption Pancreas Beta-cell dysfunction Glucose level Gut Glucose absorption Sulfonylureas Meglitinides GLP-1 agonists DPP-4 inhibitors Muscle and fat DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303. Buse JB, et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003:1427-1483. Insulin resistance Thiazolidinediones Metformin Alpha-glucosidase inhibitors GLP-1 agonists SGLT-2 inhibitors Abbreviations: DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; T2DM, type 2 diabetes mellitus.

Anti-diabetic agents : mode of action, sulfonylureas and glinides Lower blood glucose by enhancing insulin secretion. Lower HbA1c by about 1.5 % With a risk of hypo Liver Glucose Muscle Insulin Sulfonylureas and Glinides Pancreas

Insulin Sensitizers : metformin Decreases hepatic glucose output and lowers HbA1c by about 1.5 % Liver Glucose Muscle Metformin Insulin generally well tolerated, with the most common adverse effects being gastrointestinal weight stability or modest weight loss

Insulin Sensitizers : TZDs Reduce insulin-resistance Lowers HbA1c by about 1% Weight gain Risk of congestive heart failure (fluid retention) and bone fractures Liver Glucose Muscle Glitazones Insulin

The 2 insulin sensitizers agents act through quite different (and possibly complementary) mechanisms Insulin Liver Glucose Muscle Metformin Glitazones Mainly liver cell respiration enzymes? AMP-kinase? Liver and muscle, but through adipose tissue main impact Adipocyte metabolism changes (adiponectin ) Fat redistribution

Anti-diabetic agents : mode of action, α- glucosidase-inhibitors Intestine Acarbose Liver Glucose Muscle Lowers postprandial glucose levels and reduces HbA1c by 0.5-0.8 %

To increase GLP1 concentrations : 2 approaches 1. Hormone replacement : GLP-1 agonists which are resistant to DPP4 GLP-1 réceptor Insulin Blood glucose GLP-1 DPP4 Glucagon GLP-1 inactive métabolites Rapid inactivation ( 2 min) Brain Appetite

To increase GLP1 concentrations : 2 approaches 2. To preserve endogenous hormone levels : DPP4 inhibitors Meal Insulin Blood glucose Glucagon GLP-1 DPP4 Intestine

Filtered glucose load > 180 g/day Urinary glucose excretion via SGLT2 inhibition 1 SGLT2 inhibitor SGLT1 SGLT2 inhibitors reduce glucose re-absorption in the proximal tubule, leading to urinary glucose excretion* and osmotic diuresis SGLT, sodium glucose co-transporter. * Loss of ~ 78 g of glucose per day 2, equating to 240-320 kcal/day. References 1. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277. 2. Jardiance (empagliflozin) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28973 (accessed July 2016).

SGLT2 inhibition lowers glycaemia independently of β-cell function and insulin resistance 1 4 Impaired β-cell function SGLT2 inhibition directly targets glucose via urinary glucose excretion Persistent hyperglycaemia SGLT2, sodium glucose co-transporter 2. Insulin resistance References 1. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773 795. 2. Adapted from: Poitout V and Robertson RP. Endocrinology. 2002;143:339 342. 3. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5 14. 4. Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:581 587.

Anti-diabetic agents : insulin Liver Glucose Muscle Insulin Pancréas

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1 Ο αυτοάνοσος σακχαρώδης διαβήτης (παλαιότερα ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ ή Νεανικός Διαβήτης) αφορά το 5-10 % των ατόμων με διαβήτη, εμφανίζεται συνήθως στην παιδική ή εφηβική ηλικία, χαρακτηρίζεται συνήθως από αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων που συνήθως οδηγεί σε πλήρη ανεπάρκεια ινσουλίνης και συχνά η κετοξέωση αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1 Γενετική προδιάθεση: συσχέτιση με πολυμορφισμούς HLA γονιδίων του MHC (πχ HLA-DR3,HLA-DR4) που εδράζουν στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6. Περιβαλλοντικοί παράγοντες: ιοί (ιλαρά, συγγενής ερυθρά, Coxsackie B, Echo, CMV, HSV), χημικές ουσίες ( στρεπτοζοτοκίνη, alloxan), τροφές (γάλα αγελάδας, νιτροαμίδια) Εκλεκτική καταστροφή των β-κυττάρων από Τ-λεμφοκύτταρα Παραγωγή αυτοαντισωμάτων (ICA, GAD65, IAA, IA2) Προοδευτική εξάλειψη της παραγωγής ενδογενούς ινσουλίνης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΔ1 Η ετήσια επίπτωση του ΣΔ1 παρουσιάζει διακυμάνσεις μεταξύ διαφόρων πληθυσμών (49/100000 στην Φινλανδία, 32/100000 στη Σουηδία, 0.1/100000 στην Κίνα) Διακυμάνσεις παρουσιάζονται και σε επιμέρους πληθυσμιακές ομάδες στην ίδια χώρα (37/100000 στην Σαρδηνία, 3-5 φορές πάνω από τον μέσο όρο της Ιταλίας) Παρουσιάζει ετήσια αύξηση 3-4% (6.3% σε παιδιά<5 ετών) Πληθυσμοί που μεταναστεύουν τείνουν να εμφανίζουν την επίπτωση των χωρών υποδοχής

F Waldron-Lynch and KC Herold. Nat Rev Drug Discov. 2011 Jun;10(6):439-52 Αιτιολογία σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Ιστολογική εικόνα νησιδιίτιδας (insulitis)

Staging of Type 1 Diabetes American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S11-S24

Εξέλιξη στο χρόνο

Χρονικά σημεία παρέμβασης για την πρόληψη του σακχαρώδους διαβήτη Σε πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης έχουν δοκιμαστεί μόνο ειδικές αντιγονικές ανοσολογικές θεραπείες Σε πλαίσια δευτερογενούς και τριτογενούς πρόληψης έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο ειδικές αντιγονικές όσο και μη ειδικές ανοσολογικές θεραπείες

Μη ειδικές αντιγονικές ανοσολογικές θεραπείες Κυκλοσπορίνη Α Διατήρηση λειτουργικότητας β-κυττάρου Νεφροτοξικότητα Antithymocyte globulin (ATG) + πρεδνιζόνη Φτωχά αποτελέσματα BCG Hygiene model Anti-CD3 μονοκλωνικό Ab (teplizumab, otelixizumab), Anti-CD20 (rituximab) Mutated to prevent binding to Fc receptors Diabetes remission in NOD Διατήρηση C-πεπτίδιου Διατήρηση Tregs

Ειδικές αντιγονικές ανοσολογικές θεραπείες Treg καταστέλλουν την Th1 κυτταρική απόκριση Βασικές αρχές ανάστροφος εμβολιασμός Κλασικός εμβολιασμός: σκοπό έχει την ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος για την αντιμετώπιση ενός συγκεκριμένου αντιγόνου Ανάστροφος εμβολιασμός: σκοπό έχει την ενεργοποίηση των Τ reg ώστε να κατασταλεί η ανοσιακή αντίδραση προς συγκεκριμένα αντιγόνα Τ reg (regulatory T-cells): Σημαντική υποκατηγορία των CD4+, ρυθμίζει και εξασθενεί τη δράση των τριών Th-υποτύπων Αντιγόνα στόχοι των ειδικών ανοσολογικών θεραπειών: anti insulin anti GAD hsp60 Ειδικές ανοσολογικές θεραπείες: GAD alum oral/nasal insulin Diapep277 Ενέσιμη τροποποιημένη β αλυσίδα της ινσουλίνης

ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ MODY Maturity Onset Diabetes of Youth Οφείλεται σε ετερόζυγες μονογονιδιακές μεταλλάξεις που οδηγούν σε διαταραχές της παραγωγής ινσουλίνης από το β-κύτταρο ή σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Κληρονομείται κατά τον επικρατή αυτοσωματικό χαρακτήρα. Έναρξη σε ηλικία <25 ετών με ήπια αρχικά υπεργλυκαιμία. Ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ σε 2-3 γενιές. Συνήθως δεν συσχετίζεται με παχυσαρκία. Ανταποκρίνεται σε δίαιτα ή και δισκία για έτη ή και δεκαετίες ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης. Η διάγνωση τίθεται με γονιδιακό έλεγχο (13 ταυτοποιημένες ως σήμερα γονιδιακές μεταλλάξεις).

ΤΥΠΟΙ MODY 1. Χρωμόσωμα 12, HNF-1α (MODY 3) (70% των περιπτώσεων MODY καλή ανταπόκριση αρχικά στις σουλφονυλουρίες). 2. Χρωμόσωμα 7, ανεπάρκεια γλυκοκινάσης (MODY 2) (ήπιος,αντιμετώπιση αρχικά με δίαιτα, όχι καλή ανταπόκριση στις σουλφονυλουρίες). 3. Χρωμόσωμα 20, HNF-4α (MODY 1) (καλή ανταπόκριση στις σουλφονυλουρίες). 4. Χρωμόσωμα 13, παράγοντας προωθητής ινσουλίνης IPF-1 (MODY 4). 5. Χρωμόσωμα 17, HNF-1β (MODY 5). 6. Χρωμόσωμα 2, NeuroD1 (MODY 6). 7. MODYΧ

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΣΔ Καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών δυσλειτουργίας, αποδιαφοροποίησης και απόπτωσης του β κυττάρου. Καθορισμός υποτύπων διαβήτη πέρα από την καθιερωμένη ταξινόμηση (genes, metabolomics, intestinal microbiota,biomarkers). Ταξινόμηση και σταδιοποίηση της νόσου με κλινική σημασία που θα καθορίζει ποιος ασθενής αναμένεται να ωφεληθεί από συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση και ποιους κινδύνους επιπλοκών διατρέχει. Εξατομίκευση θεραπείας. Skyler JS, et al. Diabetes 2017;66:241-255