SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Logimax 5 mg/47,5 mg forðatöflur. 2. INNIHALDSLÝSING 1 forðatafla inniheldur 5 mg felodipin og metoprololsúkkínat 47,5 mg (samsvarandi 50 mg metoprololtartrat). Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 42 mg af mjólkursykri. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Forðatafla. Kringlóttar, ferskjulitaðar, tvíkúptar, filmuhúðaðar og merktar A/FG á annarri hliðinni. Þvermál 10 mm. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Háþrýstingur. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Fullorðnir Ein Logimax tafla (felodipin 5 mg + metoprololsúkkínat 47,5 mg ) einu sinni á sólarhring. Ef þörf krefur má auka skammtinn í eina töflu af Logimax forte (10 mg/95 mg) (eða tvær Logimax töflur (5 mg/47,5 mg)) einu sinni á sólarhring. Skert nýrnastarfsemi Ekki þarf að breyta skammti hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Skert lifrarstarfsemi Yfirleitt þarf ekki að breyta skammti handa sjúklingum með skorpulifur vegna þess að metoprolol binst próteinum aðeins að litlu leyti (5-10%). Ef merki sjást um alvarlega skerta lifrarstarfsemi (t.d. hjá sjúklingum eftir samveituskurðaðgerð [shunt-operated patients]) á ekki að gefa stærri skammta en eina Logimax (5 mg/47,5 mg) einu sinni á sólarhring. Aldraðir Ein tafla af Logimax (5 mg/47,5 mg) einu sinni á sólarhring nægir yfirleitt. Ef þörf krefur má auka skammtinn í eina töflu af Logimax forte (10 mg/95 mg) (eða tvær Logimax töflur (5 mg/47,5 mg)) einu sinni á sólarhring. Börn Ekki skal nota Logimax hjá börnum, vegna skorts á klínískum gögnum. 1
Lyfjagjöf Töflurnar á að taka að morgni, gleypa þær heilar með vökva. Ekki má skipta, mylja eða tyggja þær. Töflurnar má taka inn án matar eða með léttri, fitu- og kolvetnasnauðri máltíð. Leiðbeiningar um stöðvun meðferðar Forðast skal að hætta meðferð skyndilega. Íhuga skal að minnka skammt ef mögulegt er og/eða taka lyfið á sama tíma annan hvern dag í 10-14 daga. Meðan á þessu tímabili stendur skal viðhafa náið eftirlit með sjúklingum með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta. Hætta á kransæðatilvikum, þ.m.t. skyndidauða, getur aukist meðan verið er að minnka skammt Logimax eða annarra beta-blokka. Sérstakar ráðleggingar um hvað skuli gera ef skömmtum er sleppt Vegna eiginleika Logimax, hefur það engar afleiðingar í för með sér ef einstaka skammti er sleppt. 4.3 Frábendingar Ofnæmi virku efnunum (þ.m.t. öðrum díhýdrópýridínum og beta-blokkum) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Meðganga. Brátt hjartadrep. Hvikul hjartaöng. Gáttasleglarof af II. eða III. gráðu. Þrengsli í lokum sem hafa áhrif á blóðflæði. Breytileg hindrun á útflæði hjarta (dynamic outflow obstruction). Sjúklingar með óstöðuga, ómeðhöndlaða hjartabilun (lungnabjúg, of lítið gegnumflæði blóðs (hypoperfusion) eða lágþrýsting) og sjúklingar sem fá meðferð, sem er samfelld eða með hléum, með samdráttarlyfi (inotrop therapy) sem verkar með örvun á beta-viðtaka. Gúlshægsláttur (sinus bradycardia) sem hefur klíníska þýðingu. Heilkenni sjúks sínushnútar (sick sinus syndrome) (nema að gangráður sé til staðar). Hjartalost. Alvarleg blóðrásartruflun í slagæðum útlima. Ekki skal nota Logimax hjá sjúklingum með grun um brátt hjartadrep meðan hjartsláttur er < 45 slög/mín., P-Q bil er > 0,24 sek. eða slagþrýstingur er < 100 mm Hg. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Föst samsetning með felodipini og metoprololi getur, líkt og önnur blóðþrýstingslækkandi lyf, valdið blóðþrýstingslækkun. Hjá viðkvæmum einstaklingum getur þetta valdið blóðþurrð í hjarta. Við meðhöndlun sjúklinga með astma skal almennt veita meðferð með beta 2-örvum (töflum eða lyfi til innöndunar) samhliða. Hugsanlega þarf að aðlaga (auka) skammt beta 2-örva við upphaf meðferðar með Logimax. Þó er minni hætta á að Logimaxhafi áhrif á meðferð með beta 2-örvum en á meðferð með hefðbundnum sértækum beta 1-blokkum á töfluformi. Líklega er minni hætta á að meðferð með Logimax hafi áhrif á kolvetnaefnaskipti eða dylji blóðsykurslækkun en meðferð með hefðbundnum sértækum beta 1-blokkum á töfluformi, og mun minni hætta en við meðferð með ósértækum betablokkum. Hjá sjúklingum með hjartabilun skal veita meðferð við hjartabiluninni áður en meðferð með Logimax hefst og meðan á henni stendur. Í meðallagi alvarlegur gáttasleglaleiðslukvilli, sem er til staðar áður en meðferð hefst, getur versnað (og hugsanlega leitt til gáttasleglarofs). 2
Ekki má gefa sjúklingum sem eru á meðferð með Logimax kalsíumgangaloka af verapamil gerð í bláæð. Ef hægsláttur versnar hjá sjúklingum á að gefa Logimaxí minni skömmtum eða stöðva meðferð smám saman. Logimax getur aukið einkenni alvarlegra blóðrásartruflana vegna útlægra slagæðasjúkdóma. Ekki má gefa Logimax samhliða CYP3A4 hemlum/örvum (sjá kafla 4.5). Þegar Logimax er ávísað sjúklingi með krómfíklaæxli, skal gefa alfa-blokka samhliða. Fyrir skurðaðgerð skal upplýsa svæfingalækni um að sjúklingur taki Logimax. Ekki er mælt með að meðferð með beta-blokka sé hætt áður en sjúklingar gangast undir skurðaðgerð. Forðast skal að hætta meðferð skyndilega. Íhuga skal að minnka skammt ef mögulegt er og/eða taka lyfið á sama tíma annan hvern dag í 10-14 daga. Meðan á þessu tímabili stendur skal viðhafa náið eftirlit með sjúklingum með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta. Hætta á kransæðatilvikum, þ.m.t. skyndidauða, getur aukist meðan verið er að minnka skammt Logimax eða annarra beta-blokka. Hjá sjúklingum sem taka beta-blokka geta einkenni bráðaofnæmislosts orðið alvarlegri. Adrenalínmeðferð í venjulegum skömmtum hefur ekki alltaf tilætluð áhrif. Greint hefur verið frá vægri ofholdgun tannholds hjá sjúklingum með mikla tannholdsbólgu/tannslíðursbólgu. Hægt er að byggja eða draga úr ofholdgun með góðri tannumhirðu. Logimax inniheldur laktósa, og sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósagalaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið. Gæta skal varúðar við meðhöndlun sjúklinga með Prinzmetal hjartaöng. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Samhliða notkun lyfja sem hafa áhrif á cýtókróm P450 ensímkerfið geta haft áhrif á plasmaþéttni bæði felodipins og metoprolols. Engar milliverkanir eru á milli felodipins og metoprolols, þar sem þau umbrotna ekki tilstilli sömu ísóensíma cýtókróms P450. Hugsanlegar milliverkanir við felodipin Felodipin umbrotnar í lifur tilstilli cýtókróm P450 3A4 (CYP3A4). Efni sem hafa hamlandi eða örvandi áhrif á cýtókróm P450 ísóensímið 3A4 geta haft áhrif á plasmagildi felodipins. Milliverkanir sem leiða til aukinnar plasmaþéttni felodipins Komið hefur í ljós að CYP3A4 hemlar auka plasmaþéttni felodipins. Þessi efni eru m.a.: Cimetidin Erythromycin Itraconazol Ketoconazol HIV próteasahemlar (t.d ritonavir) Ákveðin flavonóíð í greipaldinsafa Milliverkanir sem leiða til minnkunar á plasmaþéttni felodipins 3
CYP3A4 örvar geta minnkað plasmaþéttni felodipins. Þessi efni eru m.a.: Phenytoin Carbamazepin Rifampicin Barbitúröt Efavirenz Nevirapin Hypericum perforatum (jóhannesarjurt) Aðrar milliverkanir við felodipin Tacrolimus: Felodipin getur aukið þéttni tacrolimus. Hafa á eftirlit með þéttni tacrolimus í sermi við samhliða notkun og vera má að breyta þurfi skammti tacrolimus. Ciclosporin: Felodipin hefur ekki áhrif á plasmaþéttni ciclosporins. Mögulegar milliverkanir við metoprolol Metoprolol er hvarfefni cýtókróm P450 ísóensímsins 2D6. Ensímörvandi og ensímhamlandi lyf geta haft áhrif á plasmaþéttni metoprolols. Samhliða notkun lyfja sem umbrotna tilstilli CYP2D6 getur aukið plasmaþéttni metoprolols. Þessi efni eru m.a.: Kinidin og propafenon (lyf við hjartsláttartruflunum) Difenhydramin (ofnæmislyf) Cimetidin (histamín-2-viðtaka-hemlar) Paroxetin, fluoxetin og sertralin (þunglyndislyf) Clozapin (geðrofslyf) Celecoxib (COX-2 hemill) Terbinafin (sveppalyf) Alkóhól og hydralazin geta aukið plasmaþéttni metoprolols. Rifampicin minnkar plasmaþéttni metoprolols. Hafa á náið eftirlit með sjúklingum sem eru á samhliða meðferð með Logimax og adrenvirkum taugahnoða-blokkum (sympathetic ganglion blocking agents), öðrum beta-blokkum (t.d. betablokkandi augndropar) eða MAO-hemlum. Ef hætta á samhliða meðferð með clonidini, skal hætta notkun Logimax fáeinum dögum á undan clonidini. Samhliða notkun Logimax og kalsíumgangaloka af verapamil- og diltiazemgerð getur dregið úr samdráttarkrafti (negative inotropic effect) hjartans og hægt á hjartslætti (negative chronotropic effect). Ekki má gefa sjúklingum sem eru á meðferð með beta-blokka kalsíumgangaloka af verapamilgerð í bláæð. Logimax getur aukið neikvæð áhrif lyfja við hjartsláttartruflunum (af kinidin og amiodaron gerð) á samdráttarkraft og leiðsluhraða (negative dromotropic effects). Samhliða notkun digitalisglýkósíða og beta-blokka getur aukið leiðnitíma milli slegla og gátta og valdið hægslætti. 4
Svæfingalyf til innöndunar auka bælandi áhrif Logimax á hjartað. Samhliða meðferð með indometasini eða öðrum lyfjum sem hamla myndun prostaglandína getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum Logimax. Við ákveðnar aðstæður, þegar adrenalín er gefið sjúklingum sem eru á meðferð með beta-blokkum, hafa betablokkar, sem hafa sértæk áhrif á hjarta, mun minni áhrif á blóðþrýstingsstjórnun en ósértækir betablokkar. Nauðsynlegt getur verið að breyta þurfi skömmtum sykursýkislyfja til inntöku hjá sjúklingum sem eru á Logimax. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Frjósemi Upplýsingar varðandi frjósemi hjá körlum og konum liggja ekki (sjá kafla 5.3). Meðganga Ekki má nota Logimax á meðgöngu. Brjóstagjöf Felodipin mælist í brjóstamjólk. Við notkun ráðlagðra skammta af felodipini hjá konum með barn á brjósti er þó ólíklegt að það hafi áhrif á barnið. Beta-blokkar geta valdið aukaverkunum, t.d. hægslætti hjá fóstri, nýbura og barni á brjósti. Það magn metoprolols sem barnið fær með móðurmjólkinni virðist hins vegar vera óverulegt með tilliti til betablokka áhrifa á barnið, ef móðirin er á meðferð með metoprololi í skömmtum sem eru innan venjulegs ráðlagðs skammtabils. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Sjúklingar þurfa að vita hvernig þeir svara Logimax áður en þeir aka eða nota vélar, þar sem sundl eða þreyta getur komið fram meðan á meðferð stendur. 4.8 Aukaverkanir Felodipin og metoprolol Logimax þolist vel og aukaverkanir eru venjulega vægar og skammvinnar. Aukaverkanir sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum með Logimax eru m.a.: höfuðverkur, ökklaþroti, andlitsroði, sundl, ógleði og þreyta. Flestar þessara aukaverkana eru af völdum æðavíkkandi eiginleika felodipins, þær eru yfirleitt skammtaháðar og koma fram í upphafi meðferðar eða eftir stækkun skammta. Ef slíkar aukaverkanir koma fram, eru þær yfirleitt tímabundnar og fara minnkandi við áframhaldandi notkun. Greint hefur verið frá því að virku efnin í Logimax valdi eftirfarandi aukaverkunum í klínískum rannsóknum og við klíníska notkun. Eftirfarandi skilgreining á tíðni er notuð: Mjög algengar 1/10 Algengar 1/100 og < 1/10 Sjaldgæfar 1/1.000 og < 1/100 Mjög sjaldgæfar 1/10.000 og < 1/1.000 Koma örsjaldan < 1/10.000 5
Eins og á við um aðra kalsíumgangaloka, hefur verið greint frá vægri ofholdgun tannholds hjá sjúklingum með mikla tannholdsbólgu/tannslíðursbólgu. Hægt er að byggja eða draga úr ofholdgun með góðri tannumhirðu. Tafla 1 Felodipin Líffæraflokkur Tíðni Aukaverkun Taugakerfi Algengar Höfuðverkur Sjaldgæfar Sundl, náladofi Hjarta Sjaldgæfar Hraðsláttur, hjartsláttarónot Æðar Algengar Andlitsroði Sjaldgæfar Lágþrýstingur Mjög sjaldgæfar Yfirlið Meltingarfæri Sjaldgæfar Ógleði, kviðverkur Mjög sjaldgæfar Uppköst Koma örsjaldan Ofholdgun tannholds, tannholdsbólga Lifur og gall Koma örsjaldan Hækkun lifrarensíma Húð og undirhúð Sjaldgæfar Útbrot, kláði Mjög sjaldgæfar Ofsakláði Koma örsjaldan Ljósnæmisviðbrögð, hvítkornasundrandi æðabólga Stoðkerfi og stoðvefur Mjög sjaldgæfar Vöðvaverkir, liðverkir Nýru og þvagfæri Koma örsjaldan Óeðlilega tíð þvaglát (pollakisuria) Æxlunarfæri og brjóst Mjög sjaldgæfar Getuleysi/kynlífsröskun Almennar aukaverkanir og Mjög algengar Bjúgur á útlimum aukaverkanir á íkomustað Sjaldgæfar Þreyta Koma örsjaldan Ofnæmisviðbrögð, t.d. ofsabjúgur, hiti Tafla 2 Metoprolol Líffæraflokkur Tíðni Aukaverkun Blóð og eitlar Koma örsjaldan Blóðflagnafæð Efnaskipti og næring Sjaldgæfar Þyngdaraukning Geðræn vandamál Sjaldgæfar Þunglyndi, skert einbeiting, svefnhöfgi eða svefnleysi, martraðir Mjög sjaldgæfar Taugaóstyrkur, kvíði, Koma örsjaldan Minnisleysi/skert minni, rugl, ofskynjanir Taugakerfi Algengar Sundl, höfuðverkur Sjaldgæfar Náladofi Koma örsjaldan Bragðskynstruflanir Augu Mjög sjaldgæfar Sjóntruflanir, þurrkur og/eða erting í auga, tárubólga Eyru og völundarhús Koma örsjaldan Eyrnasuð Hjarta Algengar Hægsláttur, hjartsláttarónot Sjaldgæfar Versnandi einkenni hjartabilunar, fyrstu gráðu gáttasleglarof, verkur yfir hjartastað Mjög sjaldgæfar Leiðnitruflanir í hjarta, hjartsláttartruflanir 6
Æðar Algengar Réttstöðublóðþrýstingsfall (örsjaldan með yfirliði), hand- og fótkuldi Koma örsjaldan Drep hjá sjúklingum með verulega blóðrásartruflun í útlimum Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Algengar Mæði við áreynslu Sjaldgæfar Berkjukrampi Mjög sjaldgæfar Nefslímubólga Meltingarfæri Algengar Ógleði, kviðverkur, niðurgangur, hægðatregða Sjaldgæfar Uppköst Mjög sjaldgæfar Munnþurrkur Lifur og gall Mjög sjaldgæfar Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa Koma örsjaldan Lifrarbólga Húð og undirhúð Sjaldgæfar Útbrot (psoriasis-líkur ofsakláði og fleiður vegna húðrýrnunar), aukin svitamyndun Mjög sjaldgæfar Hártap Koma örsjaldan Ljósnæmisviðbrögð, versnun psoriasis Stoðkerfi og stoðvefur Sjaldgæfar Vöðvakrampar Koma örsjaldan Liðverkur Æxlunarfæri og brjóst Mjög sjaldgæfar Getuleysi/kynlífsröskun Almennar aukaverkanir og Mjög algengar Þreyta aukaverkanir á íkomustað Sjaldgæfar Bjúgur Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt komulagi sem gildir í hverju landi sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Einkenni Einkenni ofskömmtunar geta verið lágþrýstingur, hjartabilun, hægsláttur og óreglulegur hægsláttur, leiðnitruflanir í hjarta, breytt viðnám í æðum og berkjukrampi. Meðferð Veita skal meðferð þar sem fullnægjandi búnaður stuðning, vöktun og eftirlit er hendi. Ef þarf má nota magaskolun og/eða virk lyfjakol. Nota má atropin, adrenörvandi lyf eða gangráð til að meðhöndla hægslátt og leiðslutruflanir. Meðhöndla á lágþrýsting, bráða hjartabilun og lost með viðeigandi rúmmálsaukningu, inndælingu glúkagons (fylgt eftir með innrennsli á glúkagoni í æð ef nauðsyn krefur), gjöf adrenörvandi lyfja, t.d. dobutamín, í æð, α1-viðtakaörvum bætt við ef æðavíkkun á sér stað. Einnig má íhuga gjöf Ca 2+ í æð. Berkjukrampar ganga yfirleitt til baka ef berkjuvíkkandi lyf eru notuð. 7
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Blöndur sérhæfðra beta-blokka og annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. ATC flokkur: C 07 FB 02. Samfellandi verkunarhættir sérhæfða kalsíumgangalokans felodipins (minnkar viðnám í útæðum) og beta 1-sértæka viðtakablokkans metoprolols (minnkar hjartaútfall) valda meiri blóðþrýstingslækkandi áhrifum og þolanleiki er svipaður eða betri, en hvort lyf um sig veldur eitt og sér. Blóðþrýstingslækkunin er jöfn yfir allt skammtabilið (24 klst.). Bæði felodipin og metoprololsúkkínat í Logimax hafa andblóðþurrðaráhrif. Því er hægt að nota þau saman til að meðhöndla háþrýstingssjúklinga sem eru einnig með hjartaöng. Felodipin Felodipin er æðasérhæfður kalsíumgangaloki sem dregur úr blóðþrýstingi í slagæðum með því að draga úr viðnámi í útæðum. Felodipin er mjög sértækt sléttum vöðvum í slagæðlingum. Í ráðlögðum skömmtum hefur felodipin hvorki bein áhrif á samdráttarhæfni né rafleiðni hjartans. Þar sem felodipin hefur engin áhrif á slétta vöðva í bláæðum eða adrenvirka æðastjórn veldur það ekki réttstöðuþrýstingsfalli. Felodipin hefur væg natríumlosandi/þvagræsandi áhrif og vökvasöfnun á sér ekki stað. Felodipin verkar á öll stigum háþrýstings. Felodipin hentar mjög vel sjúklingum með hjartasjúkdóma, eins og t.d. hjartaöng og blóðríkishjartabilun. Felodipin vinnur gegn hjartaöng og blóðþurrð vegna bætts jafnvægis milli súrefnisframboðs og eftirspurnar í hjarta. Metoprolol Metoprolol er sérhæfður beta 1-viðtakablokki, þ.e. hefur áhrif á beta 1-viðtaka í hjartanu við lægri skammta en þarf til að hafa áhrif á beta 2-viðtaka sem eru aðallega staðsettir í útlægum æðum og berkjum. Metoprolol hefur óveruleg áhrif á himnur og sýnir ekki eiginlega örvandi verkun. Metoprolol dregur úr eða kemur í veg örvandi áhrif catekólamína (sem losna við andlegt og líkamlegt álag) á hjarta. Metoprolol dregur úr aukinni hjartsláttartíðni, auknu hjartaútfalli og aukinni samdráttarhæfni í hjarta af völdum skyndilegrar losunar á catekólamínum og lækkar blóðþrýsting. Þessi áhrif valda því að súrefnisþörf hjarta minnkar, sem er mikilvægur hluti af blóðþurrðarverndandi áhrifum lyfsins. Metoprolol veldur lækkun blóðþrýstings, bæði í uppréttri og liggjandi stöðu. 5.2 Lyfjahvörf Felodipin Frásog og dreifing Aðgengi felodipins er um 15% og er óháð skammti innan ráðlagðs skammtabils. Í blóðrás er um 99% af felodipini bundið próteinum, aðallega við albúmín prótein. Vegna forðalyfjaforms er frásogsfasi felodipins lengdur, sem veldur því að þéttni í plasma er stöðug innan lækningalegs bils í 24 klst. Umbrot og brotthvarf Felodipin umbrotnar aðallega í lifur tilstilli cýtókróm P450 3A4 (CYP3A4) og öll þekkt umbrotsefni eru óvirk. Úthreinsun felodipins er hröð og úthreinsunarhraði er að meðaltali 1.200 ml/mín. Meðalhelmingunartími brotthvarfs felodipin er 24 klukkustundir. Við langtímameðhöndlun er ekki marktæk uppsöfnun. Plasmaþéttni felodipins er hærri, að meðaltali, hjá öldruðum og sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi en hjá yngri sjúklingum. Lyfjahvörf felodipins eru einnig svipuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, einnig hjá þeim sem eru í blóðskilun. Um það bil 70% af gefnum skammti skiljast út sem umbrotsefni í þvagi, restin í hægðum. Minna en 0,5% af gefnum skammti skiljast út óbreytt með þvagi. 8
Metoprolol Frásog og dreifing Aðgengi forðataflna er um 20-30% minna samanborið við hefðbundnar töflur. En þetta hefur ekki marktæk áhrif á klíníska virkni, þar sem flatarmál undir virkniferlinum (AUCE) hjartslátt er það sama og hefðbundnar töflur. Próteinbinding metoprolols í plasma er lág, um það bil 5-10%. Helmingunartími brotthvarfs er að meðaltali 3,5 klst. Þéttni metoprolols í plasma er stöðug yfir 24 klst. skammtabilið. Losunarhraði metoprolols er óháður lífeðlisfræðilegum þáttum eins og sýrustigi, fæðu og maga-og garnahreyfingum. Umbrot og brotthvarf Metoprolol umbrotnar í lifur aðallega tilstilli CYP2D6 ísóensímsins. Þrjú aðalumbrotsefni hafa verið greind en ekkert þeirra hefur beta-blokkandi áhrif með klíníska þýðingu. Meira en 95% af skammti til inntöku skiljast út með þvagi. Um 5% skiljast út á óbreyttu formi, í einstökum tilvikum fer þessi tala upp í 30%. Helmingunartími brotthvarfs metoprolol er að meðaltali 3,5 klst. (útgildi 1 og 9 klst.). Heildar úthreinsunarhraði er um það bil 1 l/mín. Enginn marktækur munur er á lyfjahvörfum metoprolols hjá öldruðum sjúklingum samanborið við unga sjúklinga. Aðgengi og brotthvarf metoprolols er óbreytt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Útskilnaður umbrotsefna er hins vegar lægri en venjulega. Marktæk uppsöfnun umbrotsefna sást hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða (GFR) minni en 5 ml/mín. Þessi uppsöfnun eykur hins vegar ekki betablokka áhrif metoprolols. Skert lifrarstarfsemi hefur lítil áhrif á lyfjahvörf metoprolols þar sem einungis lítill hluti metoprolols binst próteinum. Hins vegar getur verið að aðgengi metoprolols aukist og heildarúthreinsun minnki hjá sjúklingum með alvarlega skorpulifur og portæðarhjáveitu (portacaval shunt). Hjá sjúklingum með samgötun port- og holæðar var heildarúthreinsun um það bil 0,3 l/mín. og gildi flatarmál undir plasmaþéttni-tíma ferlinum (AUC) var allt að 6 sinnum hærri en hjá heilbrigðum einstaklingum. Eiginleikar samsetta lyfsins Samsetning felodipins og metoprolols breytir ekki lyfjahvörfum efnanna. Felodipin og metoprolol frásogast að fullu úr meltingarvegi eftir gjöf felodipin/metorpolol forðataflna. Frásog er óháð samhliða inntöku fitusnauðrar fæðu. Frásogsfasi forðalyfsins er lengdur sem veldur stöðugri og virkri plasmaþéttni hjá bæði felodipini og metorpololi í 24 klst. 5.3 Forklínískar upplýsingar Í rannsókn á frjósemi og æxlun hjá rottum, komu fram lengri meðgöngur. Talið er að þetta valdi erfiðum fæðingum/auknu fósturláti og dauða stuttu eftir fæðingu. Rannsóknir á æxlun hjá kanínum hafa sýnt skammtaháða og afturkvæma stækkun á mjólkurkirtlum og skammtaháð afbrigðileg áhrif á framlappir. Afbrigðilegu áhrifin komu fram þegar felodipin var gefið á fyrstu stigum fósturþroska. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Etýlsellulósi Hýprómellósi Hýdroxýprópýlsellulósi Vatnsfrír laktósi Örkristallaður sellulósi Pólýoxýl 40 hert laxerolía Paraffín Pólýetýlen glýkól Própýlgallat 9
Kísiltvíoxíð Natríumálsílikat Natríumstearýlfúmarat Títantvíoxíð (E 171) Járnoxíð (E 172) 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið ekki við hærri hita en 30 C. 6.5 Gerð íláts og innihald 28 og 98 forðatöflur: PVC/PVDC/ál þynnupakkning. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engin sérstök fyrimæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé 13 DK 2300 København S Danmörk. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER 940164 (IS). 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. febrúar 1997. Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 27. apríl 2009. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 25. október 2013. 10