ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΧΛΛ) Π.ΠΑΝΑΓΙΩΤΊΔΗΣ καθηγητής ΕΚΠΑ, ΑΠΠΚ κλινική Λαικό Νοσοκομείο,Αθήνα

ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΧΛΛ) Π.ΠΑΝΑΓΙΩΤΊΔΗΣ καθηγητής ΕΚΠΑ, ΑΠΠΚ κλινική Λαικό Νοσοκομείο,Αθήνα

ΧΛΛ η πιο συχνή λευχαιμία στους ενήλικες Εύκολη διάγνωση CD19+, CD5+, CD23+ λεμφοκύτταρα Μοριακή παθογένεια ακόμα αδιευκρίνιστη Διέγερση μικροπεριβάλλοντος B cell receptor signaling Γενετικές διαταραχές, μεταλλάξεις, επιγενετικές τροποποιήσεις Η κλινική πορεία ποικίλει σημαντικά! Επιβίωση: μήνες δεκαετίες Ποκιλία θεραπευτικών επιλογών Παρακολούθηση αλλογενής μεταμόσχευση

Διάγνωση ΧΛΛ Απόλυτη μονοκλωνική B λεμφοκυττάρωση λεμφοκύτταρα >5x109/L Η κυτταρομετρία ροής περιφερικού αίματος είναι αρκετή για τη διάγνωση δεν απαιτείται βιοψία Απόλυτη μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση με λεμφο< 5x109/L επί απουσίας λεμφαδενοπάθειας και άλλων κλινικών χαρακτηριστικών (π.χ. Αναιμία, θρομβοπενία) = monoclonal B lymphocytosis (MBL) ΟΜΒ και CT scans απαραίτητα πριν την έναρξη θεραπείας SLL vs CLL

Scoring system for CLL Marker score score smig weak 1 moderate 0 CD5 positive 1 negative 0 CD23 positive 1 negative 0 FMC7 negative 1 positive 0 CD22/79b weak 1 strong 0 Total scores for CLL range from 3-5

CLL is typically a disease of older individuals Median age at diagnosis: 72 years1 ~10% of CLL patients are <55 years1 As the incidence rate rises with age, the prevalence of CLL is likely to increase over coming decades due to demographic changes in society2 Estimated incidence of CLL as a percentage of patients by age group (EU5,a 2014 data)3 50 40 Patients (%) 30 20 10 0 <20 a Germany, France, Italy, Spain, UK CLL: chronic lymphocytic leukaemia 20 34 35 49 50 64 65 79 80+ Age group (years) 1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78 v84. 2. Hallek M. Am J Hematol 2013; 88:804 816.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΧΛΛ Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Υπογαμμασφαιριναιμία συχνές μικροβιακές λοιμώξεις Πιθανή αύξηση επίπτωσης νεοπλασιών Κατά την έναρξη θεραπείας (αν χρειάζεται) επιπλοκές λόγω ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας, αναζωπύρωση λοιμώξεων Θεραπεία με νέα φάρμακα ειδικές παρενέργειες

Targeting of BCR signaling as a therapeutic strategy in CLL. Red symbols and letters indicate new therapeutics. Hallek M Hematology 2013;2013:138-150 2013 by American Society of Hematology

Original Article Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia John C. Byrd, M.D., Richard R. Furman, M.D., Steven E. Coutre, M.D., Ian W. Flinn, M.D., Ph.D., Jan A. Burger, M.D., Ph.D., Kristie A. Blum, M.D., Barbara Grant, M.D., Jeff P. Sharman, M.D., Morton Coleman, M.D., William G. Wierda, M.D., Ph.D., Jeffrey A. Jones, M.D., M.P.H., Weiqiang Zhao, M.D., Ph.D., Nyla A. Heerema, Ph.D., Amy J. Johnson, Ph.D., Juthamas Sukbuntherng, Ph.D., Betty Y. Chang, Ph.D., Fong Clow, Sc.D., Eric Hedrick, M.D., Joseph J. Buggy, Ph.D., Danelle F. James, M.D., and Susan O'Brien, M.D. N Engl J Med Vol 369(1):32-42 July 4, 2013

Original Article Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Richard R. Furman, M.D., Jeff P. Sharman, M.D., Steven E. Coutre, M.D., Bruce D. Cheson, M.D., John M. Pagel, M.D., Ph.D., Peter Hillmen, M.B., Ch.B., Ph.D., Jacqueline C. Barrientos, M.D., Andrew D. Zelenetz, M.D., Ph.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Ian Flinn, M.D., Ph.D., Paolo Ghia, M.D., Ph.D., Herbert Eradat, M.D., Thomas Ervin, M.D., Nicole Lamanna, M.D., Bertrand Coiffier, M.D., Ph.D., Andrew R. Pettitt, Ph.D., F.R.C.Path., Shuo Ma, M.D., Ph.D., Stephan Stilgenbauer, M.D., Paula Cramer, M.D., Maria Aiello, M.A., Dave M. Johnson, B.S., Langdon L. Miller, M.D., Daniel Li, Ph.D., Thomas M. Jahn, M.D., Ph.D., Roger D. Dansey, M.D., Michael Hallek, M.D., and Susan M. O'Brien, M.D. N Engl J Med Volume 370(11):997-1007 March 13, 2014

BCL-2 FAMILY FROTEINS Classification according to the presence of conserved domains. Nika N. Danial Clin Cancer Res 2007;13:7254-7263 2007 by American Association for Cancer Research

Impact of BCL-2 over-expression in patients with CLL Relatively high level of BCL-2 expression documented in 95% of CLL cases compared with normal peripheral blood lymphocytes1 BCL-2 overexpression is a major component of chemo-resistance2 In patients with del(13q), absence of the mir-15a and mir-16-1 micro RNAs may drive BCL-2 overexpression3 1. Hanada M, et al. Blood 1993; 82:1820 1828; 2. Adams JM & Cory S. Oncogene 2007; 26:1324 1337; 3. Balatti V, et al. J Hematol Oncol 2015; 8:12.

Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Andrew W. Roberts, M.B., B.S., Ph.D., Matthew S. Davids, M.D., John M. Pagel, M.D., Ph.D., Brad S. Kahl, M.D., Soham D. Puvvada, M.D., John F. Gerecitano, M.D., Ph.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Mary Ann Anderson, M.B., B.S., Jennifer R. Brown, M.D., Ph.D., Lori Gressick, B.S., Shekman Wong, Ph.D., Martin Dunbar, Dr.P.H., Ming Zhu, Ph.D., Monali B. Desai, M.D., M.P.H., Elisa Cerri, M.D., Sari Heitner Enschede, M.D., Rod A. Humerickhouse, M.D., Ph.D., William G. Wierda, M.D., Ph.D., and John F. Seymour, M.B., B.S., Ph.D. NEJM, 374, 318-20, JAN 2016

Venetoclax Schedules, Pharmacokinetic Response, and Activity against Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Roberts AW et al. N Engl J Med 2016;374:311-322.

Front-line treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84 The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.

Relapse treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84 The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.

ΛΕΜΦΩΜΑ Νεόπλασµα που προκαλείται από εξαλλαγή κυττάρων του λεµφικού ιστού Hodgkin s και µη Hodgkin s

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ (WHO) B-ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Από προγονικά Β λεµφοκύτταρα Από ώριµα Β λεµφοκύτταρα (19) T και NK λεµφώµατα Non Hodgkin Λεµφώµατα (NHL) Από προγονικά Τ λεµφοκύτταρα Από ώριµα Τ και ΝΚ λεµφοκύτταρα(14) Λέµφωµα Hodgkin Κλασσικό λέµφωµα Hodgkin (4) Λέµφωµα Hodgkin µε λεµφοκυτταρική επικράτηση (1)

Αντιµετώπιση λεµφωµάτων Κατηγορία NonHodgkin λέµφωµα Hodgkin λέµφωµα Επιβίωση ασθενών ΧΩΡΙΣ θεραπεία Ίαση Ναι ή όχι θεραπεία Χαµηλής κακοήθειας Χρόνια Συνήθως δεν ιώνται Θεραπεία όταν υπάρχουν συµπτώµατα Επιθετικά Μήνες υνητικά ιάσιµα ΝΑΙ Πολύ επιθετικά Μέρεςεβδοµάδες υνητικά ιάσιµα ΝΑΙ Όλοι οι τύποι Μήνεςχρόνια Ιάσιµο στην πλειοψηφία των ασθενών ΝΑΙ

Κλινική εικόνα λεµφωµάτων 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Λεµφαδενοπάθεια Β συµπτώµατα: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους Σπληνοµεγαλία Αποφρακτικά φαινόµενα: σύνδροµο άνω κοίλης, χολόσταση, αποφρακτική ουροπάθεια, απόφραξη αεροφόρου οδού Εξωλεµφαδενική νόσος: γαστρεντερικό σύστηµα, µυελός, οστά, πνεύµονας, ήπαρ, Σπάνια στο δέρµα, θυρεοειδή, όρχεις, ωοθήκες, µαστοί Ασκιτική, πλευριτική, περικαρδιακή συλλογή Συµπτώµατα από το ΚΝΣ (σπάνια)

W.P. at presentation

ιάγνωση Λεµφωµάτων Γίνεται µε βιοψία, πριν την έναρξη θεραπείας Ανάγκη καθορισµού του ιστολογικού τύπου=> καθορισµός θεραπείας

Κλινική Σταδιοποίηση λεµφωµάτων Στάδιο I Στάδιο II Στάδιο III Στάδιο IV A: Χωρίς Β συµπτώµατα B: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους

ΡΕΤ(positron emission tomography) Scan FDG (Φλουορο-δεοξυ-γλυκόζη) Προσλαµβάνεται από µεταβολικά ενεργούς ιστούς Οι λεµφαδένες φυσιολογικά δεν προσλαµβάνουν FDG παρά µόνο επί ύπαρξης φλεγµονής ή λεµφώµατος Συνδυάζεται µε ταυτόχρονη αξονική τοµογραφία (PET-CT)

PET scan: φυσιολογικό άτοµο

PET scan: µη Hodgkin λέµφωµα

Κλινική χρησιµότητα PET scan Κατά τη διάγνωση του λεµφώµατος: αναγνώριση εστιών ύπαρξης νόσου Κατά τη θεραπεία: α. ταχύτητα εξαφάνισης του λεµφώµατος β.αναγνώριση υπολειµµατικής νόσου κατά το πέρας της θεραπείας

Συνηθέστεροι τύποι λεµφωµάτων Α. Hodgkin λέµφωµα Β.Μη Hodgkin λεµφώµατα Οζώδες λέµφωµα ιάχυτο λέµφωµα από µεγάλα κύτταρα

Σχετική συχνότητα των λεµφωµάτων Non-Hodgkin λέµφωµατα ιάχυτο από µεγάλα κύτταρα Hodgkin λέµφωµα NHL Οζώδες Άλλα

Hodgkin λέµφωµα: 1832 Thomas Hodgkin (1798-1866)

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση Νεοπλασµατικό κύτταρο: ιπύρηνο ReedSternberg ή µονοπύρηνο Hodgkin Β-κυτταρική προέλευση Πολύµορφος αντιδραστικός κυτταρικός πληθυσµός, πιθανή ίνωση Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις µεταξύ νεοπλασµατικών και αντιδραστικών κυττάρων µέσω κυτταροκινών Ανίχνευση EBV στο 20-30% των ασθενών

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τρόποι Εκδήλωσης Ασυµπτωµατική διόγκωση επιπολής λεµφαδένων 60% ιόγκωση επιπολής λεµφαδένων µε Β-συµπτώµατα 35% Παρατεινόµενο εµπύρετο ή άλλα Β-συµπτώµατα Βήχας, δύσπνοια στην κόπωση ή σύνδροµο άνω κοίλης <2% ιεύρυνση µεσοθωρακίου σε τυχαία ακτινογραφία θώρακος <2% 3%

Θεραπεία και πρόγνωση λεµφώµατος Hodgkin Στάδιο Θεραπεία I,II ABVD x 4 & ακτινοβόληση III,IV ABVD x 6 Ολική επιβίωση στα 5 χρόνια 80-90% 70-80%

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ο Συνδυασµός ΑBVD Οδός Χορήγησης Ηµέρα όση (mg/m2) A driamycin i.v. 1 και 15 25 B leomycin i.v. 1 και 15 10 (max 15 mg) V inblastine i.v. 1 και 15 6 (max 10 mg) D acarbazine i.v. 1 και 15 375 Φάρµακο Επανάληψη κάθε 28 ηµέρες για 4-8 κύκλους

B-cell differentiation

ιάχυτο λέµφωµα από µεγάλα Β λεµφοκύτταρα (DLBCL) Το συχνότερο λέµφωµα υψηλής κακοήθειας (~30% των NHL). Πολλαπλές γενετικές βλάβες, συνηθέστερες µεταθέσεις του bcl6 (3q27) υνητικά ιάσιµη νόσος Θεραπεία πρώτης γραµµής R-CHOP. PET/CT στο τέλος της αγωγής.

Probability of event-free survival CHOP vs R-CHOP σε ασθενείς 60-80 ετών µε λέµφωµα υψηλής κακοήθειας 1.0 0.8 0. 6 51% MabThera + CHOP 0.4 0.2 29% CHOP p=0.00001 0 1 2 Years 3 4 5 Coiffier et al 2004.

Θεραπεία Επιθετικών B-NHL Rituximab-CHOP, 6-8 κύκλοι / 21 ηµέρες Μονοκλωνικό αντι-cd20 Αντίσωµα Rituximab Κυκλοφωσφαµίδη, αδριαµυκίνη, βινκριστίνη, κορτικοειδή

Λέµφωµα Burkitt Η ταχύτερα πολλαπλασιαζόµενη νεοπλασία, CD20+, CD19+, Ενδηµική µορφή: συνήθως µάζα στη γνάθο, σχετίζεται µε EBV. Σποραδική µορφή: συνήθως ταχέως αναπτυσσόµενη ενδοκοιλιακή µάζα, ασκιτική συλλογή. Σχετίζεται µε EBV όταν εµφανίζεται στους HIV+ ασθενείς.

Burkitt

Ανθεκτικά λεµφώµατα/υποτροπή Aνθεκτικά λεµφώµατα ή υποτροπή της νόσου=> συνδυασµός υψηλής δόσης χηµειοθεραπείας και Mabthera, ακολουθούµενος από αυτόλογη µεταµόσχευση.

Συλλογή στελεχιαίων κυττάρων