Σοβαρό άσθμα: φλεγμονή

Ειδικά Άρθρα για το Άσθμα Σοβαρό άσθμα: φλεγμονή Νικολέττα Ροβίνα 1, Simonetta Baraldo 2, Marina Saetta 2 1 1 η Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» Ιατρική Σχολή, Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2 Dept of Cardiothoracic and Vascular Sciences, University of Padova, Padova, Italy Περiληψη. Το σοβαρό άσθμα είναι μια ετερογενής νόσος. Αν και οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην εγκατάστασή του δεν είναι πλήρως κατανοητοί, φαίνεται πως το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα του σοβαρού άσθματος είναι τόσο ατοπικό, όσο και μη ατοπικό. Συνήθως, στους αεραγωγούς των ασθενών με σοβαρό άσθμα υπάρχουν ενεργοποιημένα φλεγμονώδη κύτταρα, τα οποία επιμένουν παρά τη φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, ο ρόλος τους στον έλεγχο και στη βαρύτητα της νόσου δεν είναι απολύτως γνωστός. Ιστολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι μισοί έως και τα δυο τρίτα των ασθενών με σοβαρό άσθμα έχουν επίμονη ηωσινοφιλία στους μεγάλους αεραγωγούς, παρά τη χορήγηση υψηλών δόσεων στεροειδών σε εισπνεόμενη μορφή ή συστηματικά. Το σοβαρό άσθμα μπορεί επίσης να χαρακτηρίζεται και από ουδετεροφιλική φλεγμονή, χωρίς όμως να είναι σαφής ο ρόλος των ουδετερόφιλων στη νόσο. Επιπλέον, στους μισούς τουλάχιστον ασθενείς με σοβαρό άσθμα ο τύπος της φλεγμονής είναι αδιευκρίνιστος. Αντίσταση στα στεροειδή μπορεί να υπάρχει σε ποικίλο βαθμό και δεν οφείλεται πάντα στην έλλειψη της δράσης των στεροειδών ή στον τύπο της φλεγμονής των αεραγωγών. Φαίνεται λοιπόν, ότι οι παράγοντες που συμβάλλουν στην εγκατάσταση του σοβαρού άσθματος είναι μάλλον πολυσύνθετοι και η νόσος είναι μάλλον μια μείξη διαφόρων συνδρόμων που σε παθοφυσιολογικό επίπεδο έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά, αλλά συγχρόνως και ομοιότητες. Η καλύτερη κατανόηση των ανοσολογικών και ιστολογικών φαινοτύπων του σοβαρού άσθματος θα ενισχύσει την ικανότητά μας να αποσαφηνίσουμε τη γενετική βάση αυτών των συνδρόμων και να βελτιώσουμε τις θεραπευτικές μας προσεγγίσεις. Πνεύμων 2011, 24(3):300-305. Αλληλογραφία: Νικολέττα Ροβίνα Επιμελήτρια Β, Α Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, ΓΝΝΘΑ «H Σωτηρία» Λ. Μεσογείων 152, 11528 Αθήνα Τηλ.: 6945 830212 e-mail: nikrovina@med.uoa.gr Εισαγωγή Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών, που χαρακτηρίζεται από πλήρη αναστρεψιμότητα της στένωσης των αεραγωγών στους περισσότερους ασθενείς. Ωστόσο, σε μια υπο-ομάδα ασθενών με άσθμα χωρίς ιστορικό σοβαρής καπνιστικής συνήθειας και παρά την ιδανική θεραπεία μπορεί να υπάρχει επίμονη στένωση των αεραγωγών. 1-6 Η αιτιο-

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 24ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2011 301 λογία της επίμονης βρογχοστένωσης στο άσθμα δεν είναι ακόμη γνωστή, αν και πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι αυτή η έκπτωση της πνευμονικής λειτουργικότητας συσχετίζεται αιτιολογικά με την επίμονη φλεγμονή στο τοίχωμα των αεραγωγών. 7,8 Εκφράζεται η υπόθεση, ότι η επίμονη φλεγμονή στο σοβαρό άσθμα μπορεί να είναι το αποτέλεσμα διαταραχών σε ενδογενείς διαδικασίες αιμόστασης, που επάγουν τη λύση της φλεγμονής. Επιπλέον, ίσως έχει σημασία ότι στο σοβαρό άσθμα παρατηρείται μικρότερη βιοσυνθετική ικανότητα των λιποξινών, που συμμετέχουν σε μονοπάτια ενδογενών προστατευτικών σημάτων. 9,10 Οι μελέτες του «Προγράμματος Έρευνας για το Σοβαρό Άσθμα» δείχνουν ότι στο σοβαρό άσθμα υπάρχει μικρότερη παραγωγή λιποξινών και μεγαλύτερο οξειδωτικό στρες. 11,12 Επιπλέον, τα κυψελιδικά μακροφάγα ασθενών με σοβαρό άσθμα παράγουν μειωμένες ποσότητες και άλλων δυνητικά προστατευτικών μεσολαβητών (π.χ. προσταγλανδίνης (PG) E2 και 15-HETE (15-υδροξυεικοσατετρανοϊκού οξέος)) και παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη αποπτωτικών φλεγμονωδών κυττάρων. 13 Από την άλλη πλευρά, δείκτες απόπτωσης, όπως ο Bcl-2, έχουν αυξημένη έκφραση στους ασθματικούς ασθενείς, ενώ δείκτες πολλαπλασιασμού και ενεργοποίησης, όπως τα πυρηνικά αντιγόνα κυτταρικού πολλαπλασιασμού (πυρηνικός παράγοντας-kb και CD40-L), έχουν αυξημένη έκφραση στο κορτικο-εξαρτώμενο άσθμα. 14 Τέλος, στη φλεγμονή του σοβαρού άσθματος συμβάλλουν και νευρογενείς μηχανισμοί, 15 χωρίς να είναι σαφής ο ρόλος τους. Συνήθως, στους αεραγωγούς ασθενών με σοβαρό άσθμα υπάρχουν ενεργοποιημένα φλεγμονώδη κύτταρα, τα οποία επιμένουν παρά τη θεραπεία. Ο ρόλος και η συσχέτισή τους με τον έλεγχο και τη βαρύτητα της νόσου δεν είναι γνωστός. Στα κύτταρα αυτά δεν περιλαμβάνονται μόνο τα ηωσινόφιλα και τα ουδετερόφιλα, αλλά και τα Τ λεμφοκύτταρα, τα μαστοκύτταρα και τα μακροφάγα, ενώ στη φλεγμονώδη αντίδραση και αναδιαμόρφωση των αεραγωγών συμμετέχουν επίσης και δομικά κύτταρα (Εικόνα 1). Αν και είναι γνωστό ότι το άσθμα χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλική φλεγμονή οι φαινότυποι του σοβαρού άσθματος μπορεί να χαρακτηρίζονται από επίμονη ηωσινοφιλική ή ουδετεροφιλική φλεγμονή, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις δεν υπάρχει φλεγμονώδης διήθηση στους αεραγωγούς (ακοκκιοκυτταρικός τύπος). 16,17 Δεδομένα από φυσιολογικές και ιστολογικές μελέτες υποδεικνύουν πως οι μικροί αεραγωγοί στην περιφέρεια του πνεύμονα συμμετέχουν στην παθολογία του σοβαρού άσθματος στον ίδιο βαθμό με τους κεντρικούς αεραγωγούς. Αν και η ακριβής συσχέτιση με τη βαρύτητα της νόσου δεν είναι γνωστή, μελέτες νεκροτομικού υλικού Εικόνα 1. Οι εικόνες δείχνουν το βρογχιόλιο ασθενούς που κατέληξε κατά τη διάρκεια σοβαρής κρίσης άσθματος. α) Στένωση του αυλού από μυική σύσπαση, πάχυνση του τοιχώματος του αεραγωγού, αύξηση της μάζας των λείων μυών και σημαντική φλεγμονή στο τοίχωμα του αεραγωγού, που χαρακτηρίζεται κυρίως από ηωσινοφιλία. β) Λεπτομέρεια της εικόνας α. Η κατανομή της φλεγμονώδους εξεργασίας είναι έκδηλη: υπάρχει μεγαλύτερη συρροή ηωσινόφιλων στην περιοχή έξω από το λείο μυικό χιτώνα («εξωτερική περιοχή») σε σχέση με το εσωτερικό του («εσωτερική περιοχή»). (Από τη βιβλιογραφική αναφορά 17). υποδεικνύουν ότι η αυξημένη φλεγμονή και η πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών ασθενών που κατέληξαν από άσθμα, συμβάλλουν στην αστάθεια της νόσου, στο φτωχό έλεγχο και στην αντοχή στα κορτικοειδή. 18,19 Επιπλέον, οι μελέτες δείχνουν ότι η συμβολή της φλεγμονής των περιφερικών αεραγωγών στη βαρύτητα της νόσου μπορεί να είναι το ίδιο, αν όχι σημαντικότερη από εκείνη των κεντρικών αεραγωγών. 20,21 Στους μικρούς αεραγωγούς ασθενών με σοβαρό άσθμα παρατηρείται αυξημένη επιστράτευση φλεγμονωδών κυττάρων συγκριτικά με τους μέσης διαμέτρου ή μεγάλους αεραγωγούς. Η κατανομή των φλεγμονωδών κυττάρων μπορεί επίσης να διαφέρει στους περιφερικούς αεραγωγούς, με τα μαστοκύτταρα, και ειδικότερα τα μαστοκύτταρα που είναι χυμάση θετικά, να είναι αυξημένα στο εξωτερικό τοίχωμα των μικρών

302 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 24ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2011 αεραγωγών και στις κυψελιδικές συνδέσεις. 19,22 Έχουν προταθεί πολλές ταξινομήσεις για τους πιθανούς φαινότυπους του σοβαρού άσθματος, όπως ηωσινοφιλικό έναντι μη ηωσινοφιλικού άσθματος, ενδογενές έναντι εξωγενούς άσθματος, ασταθές έναντι άσθματος με σταθερή στένωση των αεραγωγών, άσθμα με έναρξη στη νεαρή ηλικία έναντι άσθματος με όψιμη εκδήλωση, καθώς και άσθμα που πυροδοτείται με τη λήψη ασπιρίνης. Ωστόσο, υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ταξινόμηση τουλάχιστον τεσσάρων φαινότυπων σοβαρού άσθματος. I. Ηωσινοφιλικός φαινότυπος Οι ιστοπαθοφυσιολογικές μελέτες του σοβαρού άσθματος υποδεικνύουν ότι μισοί έως και τα δυο τρίτα των ασθενών με σοβαρό άσθμα έχουν επίμονη ηωσινοφιλία στους μεγάλους αεραγωγούς, παρά τη συνεχή χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών συστηματικά ή σε εισπνεόμενη μορφή. Αυτοί οι ασθενείς έχουν αυξημένους αριθμούς CD3+, CD4+ και CD8+T λεμφοκυττάρων και μεγαλύτερη συχνότητα παροξύνσεων και σχεδόν μοιραίων επεισοδίων. Ο SYNEK και συν. 23 έδειξαν αυξημένο αριθμό ηωσινόφιλων και επιθηλιακών κυττάρων CD3+ στους μεγάλους, αλλά όχι και στους μικρούς αεραγωγούς στο μοιραίο άσθμα συγκριτικά με τις περιπτώσεις ήπιουμέτριου άσθματος που κατέληξαν από μη αναπνευστικά αίτια. Η παρουσία ηωσινόφιλων (στα πτύελα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, στις βιοψίες ή και όπως έμμεσα μετράται από τα αυξημένα επίπεδα εκπνεόμενου ΝΟ) μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν ακόμη ειδικό υπότυπο σοβαρού άσθματος που χαρακτηρίζεται από πιο επίμονα συμπτώματα, χαμηλότερη τιμή FEV 1 και μεγαλύτερη πιθανότητα για παροξύνσεις με σχεδόν μοιραία έκβαση, συγκριτικά με τον υπότυπο του σοβαρού άσθματος χωρίς ηωσινοφιλία. 16,24-26 Οι παράγοντες που ελέγχουν την ηωσινοφιλική φλεγμονή στο σοβαρό άσθμα δεν είναι σαφείς. Ενώ η ιντερλευκίνη 5 (IL)-5, η ηωταξίνη και άλλοι μεσολαβητές μπορεί να επάγουν την διήθηση των ηωσινόφιλων, αυτοί οι μεσολαβητές δεν αυξάνονται στο σοβαρό ηωσινοφιλικό άσθμα, σε αντίθεση με τις ηπιότερες μορφές της νόσου. 27 Για παράδειγμα, η IL-4 ή η IL-13 αυξάνονται τόσο στο ατοπικό όσο και στο μη ατοπικό ήπιο άσθμα, 28 ενώ τα επίπεδα της IL-4, αλλά και της IL-13 δεν φαίνεται να αυξάνονται όσο καθίσταται βαρύτερη η νόσος ή εντονότερη η ηωσινοφιλική φλεγμονή. Αντίθετα, σε μια ανάλυση βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος και βιοπτικού υλικού βρέθηκαν χαμηλότερα επίπεδα mrna και πρωτεΐνης IL-4 και IL-13 σε ασθενείς με σοβαρό (θεραπευόμενο με στεροειδή) άσθμα, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου που αποτελούνταν από ασθενείς με ηπιότερο άσθμα. 29 Ωστόσο, η ηωσινοφιλική φλεγμονή επιμένει και μπορεί να οδηγεί σε δομικές αλλαγές των αεραγωγών. 30 Για παράδειγμα, οι ασθενείς με σοβαρό άσθμα και επίμονη ηωσινοφιλία έχουν αυξημένα επίπεδα TGF (και ειδικότερα του TGF-β2) 16,22,31 και παχύτερη υποεπιθηλιακή βασική μεμβράνη (SBM), συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ηωσινοφιλία. 16 Η διαφοροποίηση των υποτύπων του σοβαρού άσθματος με βάση την παρουσία ή μη ηωσινόφιλων έχει εφαρμογή στο σοβαρό άσθμα με πρώιμη και όψιμη εμφάνιση. 32 Η επίμονη ηωσινοφιλία φαίνεται να είναι πιο έκδηλη στο σοβαρό άσθμα με όψιμη εκδήλωση συγκριτικά με το άσθμα με πρώιμη εκδήλωση, παρά τη χορήγηση συγκρίσιμης δόσης κορτικοστεροειδών. Στο άσθμα με πρώιμη έναρξη τα αυξημένα επίπεδα ηωσινόφιλων συσχετίζονται με αύξηση στον αριθμό των Τ λεμφοκυττάρων και των μαστοκυττάρων. Αντίθετα, στο άσθμα όψιμης εκδήλωσης η ηωσινοφιλία δεν φαίνεται να συνοδεύεται από συμμετοχή άλλων φλεγμονωδών κυτταρικών τύπων (Εικόνα 2). 33 Το σοβαρό άσθμα με όψιμη εκδήλωση χαρακτηρίζεται από υψηλότερα επίπεδα κυστεϊνυλικών λευκοτριενίων σε σχέση με την πρώιμης εκδήλωσης νόσο, ακόμη και όταν Εικόνα 2. Ιστολογική εικόνα των φαινότυπων του σοβαρού άσθματος: (Α) Άσθμα με πρώιμη έναρξη και ηωσινοφιλία: ταυτόχρονη παρουσία CD3 λεμφοκυττάρων, (Β) Άσθμα με όψιμη εκδήλωση και ηωσινοφιλία. Τα ηωσινόφιλα είναι σε μεγάλο βαθμό αποκοκκιοκυτταρωμένα. Υπάρχει απουσία CD3 λεμφοκυττάρων. (C) Άσθμα με πρώιμη εκδήλωση, χωρίς ηωσινοφιλία. Υπάρχει απουσία έκδηλης φλεγμονώδους εικόνας. (D) Άσθμα με όψιμη εκδήλωση, χωρίς ηωσινόφιλα. Απουσία φλεγμονής και λεπτή υποεπιθηλιακή βασική μεμβράνη (sbm). Το βέλος δείχνει ηωσινόφιλα ΒΜΚ(+). EOS: ηωσινόφιλα, RBC: ερυθροκύτταρα, SM: λείος μυικός χιτώνας. (Από τη βιβλιογραφική αναφορά 33).

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 24ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2011 303 ελέγχεται ο αριθμός των ηωσινόφιλων με τη θεραπεία. II. Ουδετεροφιλικός φαινότυπος Το σοβαρό άσθμα μπορεί να σχετίζεται με ουδετεροφιλική φλεγμονή, χωρίς ωστόσο να είναι σαφής ο ακριβής ρόλος των ουδετερόφιλων στην παθοφυσιολογία του. Η αύξηση των ουδετερόφιλων δεν προϋποθέτει πάντα την απουσία ηωσινόφιλων οι δυο κυτταρικοί τύποι μπορεί να συνυπάρχουν στον ιστό. 16,34 Η αύξηση των ουδετερόφιλων έχει παρατηρηθεί στα πτύελα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και στις βιοψίες ασθενών με σοβαρό/δύσκολο στη θεραπεία του άσθμα, που λάμβαναν υψηλές δόσεις εισπνεόμενων/συστηματικών στεροειδών. 35 Η ουδετεροφιλία στο κορτικοεξαρτώμενο άσθμα είναι πιθανό να οφείλεται στην ίδια τη θεραπεία με τα κορτικοστεροειδή, η οποία έχει φανεί να ελαττώνει τον αριθμό των ηωσινόφιλων και να αυξάνει τον αριθμό των ουδετερόφιλων αναστέλλοντας την απόπτωσή τους. 36 Επιπλέον, η ουδετεροφιλία μπορεί να οφείλεται στη συνεχή εισροή κυττάρων από την κυκλοφορία του αίματος, εξαιτίας της συνεχούς αντιγονικής διέγερσης των βρόγχων. 37 Διάφοροι μεσολαβητές συνδέονται με τα ουδετερόφιλα. Η λευκοτριένη (LT)B4, η IL-8, η φλεγμονώδης πρωτεϊνη των μακροφάγων-1a και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF-α) ανευρίσκονται σε αυξημένα επίπεδα στο σοβαρό άσθμα. 38,39 Επάγουν τη χημειοταξία των ουδετερόφιλων, την ενεργοποίηση και επιβίωση, καθώς και την αύξηση της έκφρασης των ενδοθηλιακών μορίων προσκόλλησης. Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ενός δείκτη επιθηλιακού στρες/καταστροφής, αυξάνεται αναλογικά με τη βαρύτητα της νόσου. Η έκφραση του EGFR στο βρογχικό επιθήλιο συσχετίζεται με τα επίπεδα της IL-8, υποδεικνύοντας ότι ο EGFR ίσως να συμβάλλει σε αυτή την επίμονη ουδετεροφιλική φλεγμονή. 40,41 Επιπλέον, η παρουσία ουδετερόφιλων συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (MMP-9) στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και στον ιστό (SBM). 42 Η αυξημένη έκφραση αυτής της MMP-9 στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα δεν αναστέλλεται ιδιαίτερα από τη θεραπεία με στεροειδή, τόσο in vivo όσο και in vitro. III. Φαινότυπος με απουσία φλεγμονωδών κυττάρων (ακοκκιοκυτταρικός τύπος) Αν και δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η φλεγμονή αυξάνεται στο άσθμα και συσχετίζεται με την κλινική εκδήλωση σε πολλούς ασθενείς, υπάρχει μια υπο-ομάδα ασθενών με σοβαρό άσθμα στους οποίους δεν υπάρχει φλεγμονή στις ενδοβρογχικές βιοψίες (τουλάχιστον οι κλασικοί κυτταρικοί τύποι). Πολύ λίγα είναι κατανοητά γύρω από την παθογένεια της νόσου σε αυτή την ομάδα. Μια υπόθεση είναι οι πνεύμονες να έχουν δομικές αλλαγές που οδηγούν σε επίμονα κλινικά συμπτώματα, με συνυπάρχουσα φλεγμονή που δεν έχει τους κλασικούς χαρακτήρες του άσθματος που ξέρουμε. Την υπόθεση αυτή έρχονται να υποστηρίξουν οι μελέτες του Benayoun και συν. 43, οι οποίοι αναφέρουν ότι ο κυρίαρχος ιστικός παράγοντας που διαφοροποιεί τους ασθενείς με ήπιο άσθμα από τους ασθενείς με σοβαρό άσθμα δεν έχει σχέση με τη φλεγμονή των αεραγωγών, αλλά με την πάχυνση του λείου μυϊκού ιστού. Σε μια άλλη μελέτη ασθενών με σοβαρό άσθμα που λάμβαναν στεροειδή από το στόμα υπήρχε αύξηση στον αριθμό των ενεργοποιημένων μονοκυττάρων/ μακροφάγων 44 και των κυττάρων της φυσικής ανοσίας. IV. Φαινότυπος με πτωχή ανταπόκριση στα στεροειδή Η απόλυτη αντίσταση στα στεροειδή μάλλον είναι σπάνια ακόμη και στην περίπτωση του σοβαρού άσθματος. 45 Οι μελέτες του φαινότυπου του ανθεκτικού στη θεραπεία με στεροειδή άσθματος επικεντρώνονται παραδοσιακά στα λεμφοκύτταρα, ως τα κύρια υπεύθυνα κύτταρα των μονοπατιών αντοχής. Ο φαινότυπος του σοβαρού άσθματος με ηωσινοφιλική φλεγμονή και φτωχή ανταπόκριση στα στεροειδή, τόσο στη νόσο με πρώιμη όσο και στη νόσο με όψιμη εκδήλωση, ίσως αντιπροσωπεύει την πιο κλασική εκδοχή αυτής της εικόνας. Στο φαινότυπο χωρίς επίμονη ηωσινοφιλική/λεμφοκυτταρική φλεγμονή οι μηχανισμοί είναι λιγότερο σαφείς. Σε αυτή την υπο-ομάδα ασθενών (άσθμα με πτωχή ανταπόκριση στα στεροειδή) μάλλον ποικίλουν τα πιθανά αίτια που ευθύνονται για την εγκατάσταση της εικόνας (Πίνακας 1). Είναι πιθανό, σε μερικές περιπτώσεις η φλεγμονή να ανταποκρίνεται στη θεραπεία με στεροειδή ας μην ξεχνάμε όμως, πως τα στεροειδή δεν έχουν καμία επίδραση στις δομικές αλλαγές που συμβάλουν στη σοβαρότητα της νόσου. Μια άλλη εκδοχή είναι να υπάρχει διαφορετικός τύπος φλεγμονής, όπως συμβαίνει στον ουδετεροφιλικό φαινότυπο, που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με στεροειδή. 46 Άλλες πιθανές εξηγήσεις για την πτωχή ανταπόκριση στα στεροειδή είναι να υπάρχουν υψηλά επίπεδα προφλεγμονωδών μεσολαβητών που ανταγωνίζονται το γλυκοκορτικοειδικό υποδοχέα, να είναι ελλιπής η σύνδεση του γλυκοκορτικοειδικού υποδοχέα με το γονιδίωμα, ή να υπάρχει αυξημένη έκφραση γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων με διαφοροποιημένη δομή. 47,48 Επίσης, κάποιο ρόλο ίσως να παίζουν οι διαταραχές στην ισορροπία των

304 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 24ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2011 Πίνακας 1. Πιθανά αίτια για ανάπτυξη αντοχής στα στεροειδή 1. Ηωσινοφιλική φλεγμονή που δεν ανταποκρίνεται στα στεροειδή α. Λεμφοκυτταρική φλεγμονή που δεν ανταποκρίνεται στα στεροειδή i. Τροποποιημένη σύνδεση μεταγραφικού παράγοντα ii. Αύξηση της έκφρασης του γλυκοκορτικοειδικού υποδοχέα β iii. Μείωση της απακετυλίωσης των ιστονών β. Μεμονωμένες περιπτώσεις ηωσινοφιλικής φλεγμονής που δεν ανταποκρίνεται στα στεροειδή i. «Υπερηωσινοφιλικά» σύνδρομα ii. «Άσθμα που επάγεται από τη λήψη ασπιρίνης» 2. Άλλος τύπος φλεγμονής α. Επικράτηση των ουδετερόφιλων β. Φλεγμονή των μικρών αεραγωγών 3. Πλήρης υποχώρηση της φλεγμονής μετά από θεραπεία α. Δομικές αλλαγές των αεραγωγών μονοπατιών της ακετυλίωσης και απακετυλίωσης των ιστονών, που συμβάλουν στη ρύθμιση της μεταγραφής των φλεγμονωδών γονιδίων. 49 Στη μελέτη του Ito και συν. φάνηκε πως τα κύτταρα του περιφερικού αίματος ασθενών με σοβαρό άσθμα είχαν μικρότερη ενεργοποίηση της απακετυλίωσης της ιστόνης σε σχέση με τους ασθενείς με ήπιο άσθμα, εμποδίζοντας έτσι κάποιες από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις των στεροειδών. 50 Δομικές αλλαγές στον πνεύμονα Η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών μπορεί να καθορίζει τη φύση και την έκταση της στένωσης των αεραγωγών και ως εκ τούτου, το βαθμό ανταπόκρισης στη θεραπεία και την πιθανότητα ενός μοιραίου ή σχεδόν μοιραίου επεισοδίου. Είναι ενδιαφέρον, ότι ένας από τους ισχυρότερους παράγοντες κινδύνου για μοιραία ή σχεδόν μοιραία κρίση άσθματος είναι να υπάρχει ιστορικό σχεδόν μοιραίας κρίσης άσθματος στο παρελθόν, κάτι. που ενισχύει την υπόθεση, ότι οι υποκείμενες φλεγμονώδεις και δομικές αλλαγές των αεραγωγών και ίσως και του πνευμονικού παρεγχύματος, μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο. Ωστόσο, δεν έχει αποσαφηνιστεί ποιες συγκεκριμένες αλλαγές επιτελούνται και ποιος είναι ο ρόλος τους στη βαρύτητα της νόσου. Διάφορες δομές εμπλέκονται, συμπεριλαμβανομένων της υποεπιθηλιακής βασικής μεμβράνης (SBM), του επιθηλίου, των λείων μυών, των νεύρων και των αιμοφόρων αγγείων. Στην πλειοψηφία των ασθενών με σοβαρό άσθμα ή με μοιραίο επεισόδιο άσθματος παρατηρούνται διαταραχές στα επιθηλιακά και στα καλυκοειδή κύτταρα, πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης (RBM), καθώς και ανωμαλίες στους λείους μυς και είναι πιθανό, οι αλλαγές αυτές να συμβάλουν στη στένωση των αεραγωγών. Πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης (RBM) παρατηρείται στους βρόγχους ασθενών που κατέληξαν μετά από επεισόδιο status asthmaticus και στις ενδοβρογχικές βιοψίες ασθενών που ζουν με σοβαρό άσθμα. Η πάχυνση της RBM στους μεγάλους αεραγωγούς αποτελεί την εκτενέστερα μελετημένη δομική αλλαγή στο άσθμα εξαιτίας της εύκολης πρόσβασης με τις ενδοβρογχικές βιοψίες, αλλά η σχέση της με τις άλλες δομικές αλλαγές που επιτελούνται βαθύτερα στο τοίχωμα των αεραγωγών ή με την αναδιαμόρφωση των περιφερικότερων αεραγωγών δεν είναι γνωστή ως σήμερα. Έχει φανεί, ότι οι ασθενείς με σοβαρό άσθμα έχουν παχυσμένη RBM συγκριτικά με τους υγιείς και τους ασθενείς με ηπιότερο άσθμα, 16,32 αλλαγή που έχει συσχετιστεί με επίμονη ηωσινοφιλία και μεγαλύτερη έκφραση TGF-β στον υποβλεννογόνιο χιτώνα. 16,51,53 Υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον γύρω από τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση και επιδιόρθωση του επιθηλίου των αεραγωγών, ιδιαίτερα στο σοβαρό άσθμα. Ο TGF-β των κυττάρων του επιθηλίου μπορεί να ενεργοποιεί τους παρακείμενους ινοβλάστες με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή κολλαγόνου, και ως αποτέλεσμα την πάχυνση της RBM. 52 Επιπλέον, όταν ενεργοποιούνται οι ινοβλάστες των αεραγωγών παρουσία του TGF-β και μιας κυτταροκίνης τύπου Th2, όπως είναι η IL-4 ή η IL-13, επάγεται η παραγωγή ηωταξίνης-1, που είναι χημειοτακτικός παράγοντας των ηωσινόφιλων, ασκώντας πρόσθετη δράση στην παραγωγή προκολλαγόνου I. 53 Έτσι, στις ηωσινοφιλικές μορφές άσθματος που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα TGF-β (ακόμη κι επί παρουσίας μέτριας έντασης φλεγμονής Th2), οι ινοβλάστες όχι μόνο συμβάλουν στην ινωδοποιό απάντηση αλλά επίσης συντηρούν την ηωσινοφιλία. Η εικόνα 3 απεικονίζει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ηωσινόφιλων και άλλων κυτταρικών τύπων στο σοβαρό άσθμα, που μπορεί να συμβάλουν στην εγκατάσταση της ίνωσης. 54 Ωστόσο, όπως συζητήθηκε νωρίτερα, δεν χαρακτηρίζονται από ηωσινοφιλική φλεγμονή όλες οι μορφές του σοβαρού άσθματος. Για παράδειγμα, στη μελέτη του Benayoun και συν. 43 η ηωσινοφιλία του βλεννογόνου δεν συσχετιζόταν με τη βαρύτητα της νόσου, ούτε με την ουδετεροφιλία, την καταστροφή του επιθηλίου ή την πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης (RBM). Αντίθετα, η αύξηση του αριθμού των ινοβλαστών και η αύξηση της μάζας των λείων μυών των αεραγωγών δια-

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 24ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2011 305 Εικόνα 3. Πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ηωσινόφιλων και ινοβλαστών με τη συμμετοχή του TGF β (TGF β1 και 2), που συμβάλλουν στη συντήρηση της ηωσινοφιλίας και οδηγούν σε αύξηση της εναπόθεσης κολλαγόνου. TGF: μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας, IL: ιντερλευκίνη, TIMPs: ιστικοί αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών. χώριζαν τους ασθενείς με σοβαρό επίμονο άσθμα από εκείνους με ηπιότερη νόσο. Η μάζα των λείων μυών των αεραγωγών στους ασθενείς με σοβαρό άσθμα φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, ιδιαίτερα στο σοβαρό άσθμα με μοιραία κατάληξη. Οι ασθενείς που κατέληξαν από status asthmaticus αναφέρεται να έχουν αυξημένη μάζα λείου μυϊκού ιστού στους αεραγωγούς, από τους μεγαλύτερους μέχρι τους μικρότερης διαμέτρου αεραγωγούς. 55 Επιπλέον, τα λεία μυϊκά κύτταρα μπορεί επίσης να συμβάλουν στη στρατολόγηση φλεγμονωδών κυττάρων μέσα στους βρόγχους, επάγοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χυμοκινών και την έκφραση μορίων προσκόλλησης των λευκοκυττάρων. 56 Ο Sobonia και συν. 57 μελέτησαν έξι περιπτώσεις σοβαρού αλλεργικού άσθματος με σταθερή στένωση των αεραγωγών που είχαν καταλήξει από μη αναπνευστικά αίτια. Σε αντίθεση με άλλες μελέτες μοιραίων περιπτώσεων σοβαρού άσθματος δεν παρατηρήθηκε αύξηση του πάχους των λείων μυών των αεραγωγών, παράγοντας που ίσως διαφοροποιεί το μοιραίο από το σοβαρό άσθμα, ωστόσο, απαιτούνται και άλλες μελέτες που να συγκρίνουν τις διαστάσεις των αεραγωγών σε περιπτώσεις κλινικά σοβαρού άσθματος (αλλά όχι μοιραίου) ώστε να απαντηθεί αυτό το ερώτημα. Τέλος, οι αλλαγές στις ελαστικές ιδιότητες τόσο του τοιχώματος των αεραγωγών όσο και των συνδέσεων του παρεγχύματος, όπως αυτές που προκύπτουν πιθανώς από τις παθολογικές εξεργασίες της αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών, μπορεί να έχουν δραματική επίδραση στη στένωση των αεραγωγών. Μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην τροποποίηση της σκληρότητας του τοιχώματος των αεραγωγών και στην υπεραντιδραστικότητα των λείων μυών. Σε αυτό το πλαίσιο, η ελαστίνη έχει φανεί να είναι παθολογική (ελαττωμένη ή με διαφορετική διαμόρφωση) σε ασθενείς που κατέληξαν από άσθμα, τόσο στους μεγάλους, όσο και στους μικρούς αεραγωγούς. 58-60 Επιπλέον, πρωτεολυτικά ένζυμα που τροποποιούν τη σύνθεση της ελαστίνης (MMP-2, MMP-9) έχει αναφερθεί να αυξάνονται σε διάφορες περιπτώσεις άσθματος, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις status asthmaticus. 61,62 Ίσως έχει σημασία, ότι στους μικρούς αεραγωγούς ασθενών που κατέληξαν από status asthmatics παρατηρείται ρήξη των κυψελιδικών συνδέσεων και ως εκ τούτου, των συνδέσεων αεραγωγών-παρεγχύματος, γεγονός που συνδέει τα παθοφυσιολογικά ευρήματα με την κλινική εικόνα. 58 Συμπέρασμα Το σοβαρό άσθμα παραμένει μέχρι σήμερα ελάχιστα κατανοητό και δύσκολο στο χειρισμό του, κυρίως λόγω της ετερογένειας που παρουσιάζει. Φαίνεται, πως οι παράγοντες που οδηγούν στην εγκατάσταση του σοβαρού άσθματος είναι μάλλον περίπλοκοι και σύνθετοι και η νόσος αποτελεί μάλλον μια μείξη διαφόρων συνδρόμων με ιδιαίτερους χαρακτήρες, αλλά και με ομοιότητες σε παθοφυσιολογικό επίπεδο. Η καλύτερη κατανόηση των ανοσολογικών και παθοφυσιολογικών μηχανισμών στο σοβαρό άσθμα θα βελτιώσει την ικανότητά μας να κατανοήσουμε και το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα αυτών των συνδρόμων και ως εκ τούτου, να βελτιώσουμε τη θεραπευτική μας προσέγγιση. Σήμερα απαιτούνται ιστολογικές μελέτες του περιφερικού πνεύμονα για την εκτίμηση του εξωτερικού τοιχώματος των αεραγωγών, των μικρών αεραγωγών και του παρεγχύματος που τους περιβάλλει, ώστε να διευρύνουμε τη γνώση μας γύρω από τους φαινότυπους του άσθματος. Επιπλέον, απαιτούνται μελέτες απεικόνισης σε καλά χαρακτηρισμένες περιπτώσεις σοβαρού άσθματος από ανοσολογικής και παθοφυσιολογικής σκοπιάς, ώστε να μπορέσουμε να συνδέσουμε τις δομικές αλλαγές με τη διαφοροποίηση στη λειτουργικότητα και τη γενετική προδιάθεση. Βιβλιογραφία (Βλέπε αγγλικό κείμενο)