Γενική (Bασική) Παθολογική Ανατομική μια εισαγωγή στους μηχανισμούς της νόσου Αγγελική Χέβα Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής
Αίτια (Αιτιολογία) και μηχανισμοί (Παθογένεση) Γενικές Αρχές
Αν οι συνθήκες είναι κατάλληλες, σχεδόν οτιδήποτε μπορεί να προκαλέσει «νόσο» π.χ. νερό υπερβολικές ποσότητες ή ενδοφλεβίως οξυγόνο σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ξαφνική ελάττωσή του σε μια πτήση σε άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία Αλληλεπίδραση μεταξύ δυνητικών αιτίων μιας νόσου και πιθανού ασθενή Προδιαθεσικοί παράγοντες γενετικοί/κληρονομούμενοι, συγγενείς, επίκτητοι
Είναι πολύ πιο δύσκολο να διαχωρίσουμε το «αίτιο και αποτέλεσμα» από το «σχετιζόμενο με..» για τα περισσότερα προβλήματα υγείας Είναι σημαντικό να εκτιμήσουμε πως μπορούν να αναγνωριστούν νέα αίτια νόσου πολύτιμες οι πληροφορίες από επιδημιολόγους Σημαντική η κατανόηση των μηχανισμών ανάπτυξής τους
Ποιοι είναι οι συχνότεροι μηχανισμοί; Η διαταραχή της λειτουργίας ή της ομοιόστασης μπορεί να επιδράσει σε ένα κύτταρο σε ένα συγκεκριμένο ιστό ή σε όλο το άτομο
Τα κύτταρα αποτελούν τα κοινά οικοδομικά υλικά για τα περισσότερα τμήματα του σώματος έχουν έναν κοινό γενετικό κώδικα και ένα γενικά παρόμοιο σύνολο από μεταβολικά μονοπάτια (pathways), παρόλο που το καθένα μπορεί να εκφράσει διαφορετικά μονοπάτια ανάλογα με την εξειδικευμένη λειτουργία του
Mελετούμε τους κοινούς μηχανισμούς βλάβης του οργανισμού θεωρώντας το κύτταρο ως το βασικό δομικό υλικό
Ποιες βιοχημικές μεταβολές θα παρουσιαστούν σε ένα «τραυματισμένο» κύτταρο; Τι διαχωρίζει την αναστρέψιμη από την μη αναστρέψιμη βλάβη;
Άνδρας 60 ετών Kλινική περίπτωση: Εμφραγμα μυοκαρδίου αιφνίδιος πόνος στο στήθος πριν 2 ώρες με αντανάκλαση σε αριστερό άνω άκρο κατάσταση καταπληξίας (σοκ), ΑΠ 90/50 ΗΚΓ: πρόσθιο έμφραγμα μυοκαρδίου πνευμονικό οίδημα καρδιακοί δείκτες ορού κοιλιακή μαρμαρυγή θάνατος πραγματοποιήθηκε νεκροτομή
Εκθεση νεκροτομής Ονομα: ΙΒ ΕΔΕ Ηλικία: 60 ετών Ημερομηνία εισόδου: 24.7.08 Ημερομηνία θανάτου: 24.7.08 Ημερομηνία νεκροτομής: 25.7.08
Εξωτερικά ευρήματα Σώμα άρρενος λευκής φυλής. Παρουσία κεντρικής φλεβικής παροχής στη δεξιά σφαγίτιδα και περιφερικού σωληνίσκου στον αριστερό βραχίονα. Παρουσία ενός μώλωπα στο θώρακα, που σχετίζεται με την προσπάθεια αναζωογόνησης.
Εσωτερική εξέταση Καρδιαγγειακό σύστημα Έκδηλο αθήρωμα στην αορτή και στα μεγάλα αγγεία. Η αριστερή στεφανιαία αρτηρία και ο αριστερός πρόσθιος κατιών κλάδος (ΑΠΚΚ) εμφάνιζαν κατά 90% απόφραξη από αθήρωμα. Επιπλέον υπήρχε πρόσφατος θρόμβος στην αρχή του ΑΠΚΚ. Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία είχε απόφραξη 50%. Δεν υπήρχαν μακροσκοπικές ενδείξεις εμφράκτου, η χρώση όμως με ΝΒΤΖ (Νitro Blue Tetrazolium) επιβεβαίωσε ένα ολοτοιχωματικό πρόσθιο έμφρακτο
Αναπνευστικό σύστημα Στοιχεία πνευμονικού οιδήματος και στους δύο πνεύμονες Ουροποιητικό σύστημα Νεφροί με στοιχεία ισχαιμικής ουλοποίησης Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Εκσεσημασμένες αθηρωματώδεις πλάκες στις καρωτίδες και τα κεντρικά αγγεία, αλλά χωρίς στοιχεία εγκεφαλικού εμφράκτου
Αιτία θανάτου Οφειλόμενο σε Οφειλόμενη σε 1 α : Εμφραγμα μυοκαρδίου 1β: Θρόμβωση στεφανιαίας αρτηρίας 1γ: Αθήρωμα στεφανιαίας αρτηρίας
Μακροσκοπική εικόνα Βιοχημικές μεταβολές σύντομα, αλλά πρώτες 12 ώρες μακροσκοπική εικόνα μυοκαρδίου ΚΦ δοκιμασία ΝΒΤΖ : εμφανής περιοχή εμφράκτου μετά 18 ώρες ωχρό μυοκάρδιο ή και κυανέρυθρο κάθε μέρα που περνάει περιοχή εμφράκτου εμφανέστερη, ωχρότερη, μαλακότερη
τέλος πρώτης εβδομάδας: όριο υπεραιμίας περιβάλει ωχρή περιοχή εμφράκτου ανάπτυξη συνδετικού ιστού πλούσιου σε αγγεία
σταδιακά απομάκρυνση νεκρωμένων υπολειμμάτων καρδιακών ινών ανάπτυξη ωχρής, ανθεκτικής ουλής ολοκλήρωση διαδικασίας σε 6 εβδομάδες
Μικροσκοπική εικόνα Μικροσκοπικές αλλοιώσεις υστερούν βιοχημικών Πρώϊμες αλλοιώσεις (4-12 ώρες) ήπιο οίδημα-διαχωρισμό μυϊκών ινών κενοτοπιώδης εκφύλιση κυττάρων κοντά σε έμφραγμα
Μετά 24 ώρες διήθηση περιοχής από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα κυτταροπλασματικές-πυρηνικές αλλοιώσεις νεκρωμένων μυϊκών κυττάρων ρόδινο κυτταρόπλασμα (ηωσινόφιλο) εξαφάνιση γράμμωσης πυρήνες πυκνωτικοί απώλεια Τρίτη ημέρα έντονη πολυμορφοπυρηνική διήθηση
Τέλος εβδομάδας απομάκρυνση από μακροφάγα υπολειμμάτων κατεστραμμένων κυττάρων εμφανής αγγειοβριθής συνδετικός ιστός
Αργότερα ποικίλες ποσότητες ουλοποιημένου ιστού
Βιοχημικές μεταβολές κυττάρων Ποιες είναι οι βιοχημικές μεταβολές που αναπτύσσονται στο τραυματισμένο κύτταρο; Τι διαφοροποιεί τις αναστρέψιμες από τις μη αναστρέψιμες αλλοιώσεις;
Καθοριστικής σημασίας περιοχές για κυτταρική βλάβη και νέκρωση Μιτοχόνδρια Κυτταροπλασματική μεμβράνη Δίοδοι ιόντων σε κυτταρικές μεμβράνες Κυτταροσκελετός
Πρώτο αποτέλεσμα ισχαιμίας ελάττωση παραγωγής ΑΤΡ από το σύστημα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης των μιτοχονδρίων ελάττωση ή διακοπή παραγωγής ενέργειας αδυναμία λειτουργίας κυττάρων στην καρδιά αδυναμία σύσπασης
Μη συμμετοχή ισχαιμικών κυττάρων σε αερόβιο μηχανισμό στροφή σε αναερόβιο από αποθηκευμένο γλυκογόνο το ένζυμο κρεατινική κινάση στα κυτταρα του μυοκαρδίου χρησιμοποιείται για την παραγωγή ενέργειας από τον αναερόβιο μεταβολισμό της κρεατινικής φωσφατάσης
Τελικό αποτέλεσμα.. Στέρηση κυττάρων από γλυκογόνο-προαγωγή οξέωσης στα κύτταρα παραγωγή γαλακτικού οξέος-ανόργανων φωσφορικών αλάτων περαιτέρω αναστολή φυσιολογικής λειτουργίας κυττάρων μυοκαρδίου Οξέωση μέσα σε κύτταρα άθροιση πυρηνικής χρωματίνης και πύκνωση πυρήνων
Ισχαιμία επίδραση σε κυτταρικές μεμβράνες και διόδους ιόντων διακοπή λειτουργίας αντλιών ιόντων είσοδος νατρίου στο κύτταρο-έξοδος καλίου από κύτταρο μετακίνηση νερού στο εσωτερικό του κυττάρου οξέωση + αυξημένες ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις αύξηση ωσμωτικής πίεσης μέσα στο κύτταρο διόγκωση ενδοπλασματικού δικτύου, αποκόλληση ριβοσωματίων, διόγκωση μιτοχονδρίων φυσαλίδες σε επιφάνεια κυττάρων μεταβολές κυτταροσκελετού
Αυτό το κύτταρο θα πεθάνει;;;
Οι μεταβολές αυτές είναι αναστρέψιμες!!!! αν η παροχή οξυγόνου αποκατασταθεί τα κύτταρα μπορεί να επιστρέψουν στην φυσιολογική τους κατάσταση Αποτέλεσμα στην κλινική πράξη επανέρχεται η δυνατότητα σύσπασης του μυοκαρδίου
Μορφολογικά χαρακτηριστικά μη αναστρέψιμης κυτταρικής βλάβης σημαντική διάσπαση μιτοχονδριακών μεμβρανών με εναποθέσεις λιποπρωτεϊνών διάσπαση κυτταρικών μεμβρανών ρήξη λυσοσωματίων απελευθέρωση ενζύμων
Ρόλος ασβεστίου ρύθμιση συγκέντρωσης ασβεστίου από αντλία Ca μέσα στο κύτταρο δέσμευση Ca από τροπονίνη (συμβολή σε μυϊκή σύσπαση) και καλμοδουλίνη (διακόπτης έναρξης φωσφορυλίωσης)
Ισχαιμία διακοπή οξειδωτικής φωσφορυλίωσης επίδραση σε αντλία Ca ταχεία είσοδός του σε κύτταρο κορεσμός πρωτεϊνών που ρυθμίζουν το Ca.
Yψηλά επίπεδα Ca σε κύτταρο τοξικά για το κύτταρο μεταβολές κυτταροσκελετού ανάπτυξη φυσαλίδων σε κυτταρική επιφάνεια βλάβη μιτοχονδρίων, λυσοσωματικών και κυταρικών μεμβρανών δέσμευση από φωσφορικά άλατα στα κύτταρα καθίζηση κρυστάλλων υδροξυαπατίτη
Περιληπτικά. Ισχαιμία ελάττωση παραγωγής ενέργειας στα μιτοχόνδρια απώλεια ακεραιότητας κυτταρικής μεμβράνης αναστολή λειτουργίας αντλιών Na+/K+ και Ca+ σοβαρή βλάβη μιτοχονδρίων, πυρήνα, κυτταροσκελετού, λυσοσωμάτων
Κλινική συσχέτιση κυτταρικών αλλοιώσεων Αποτέλεσμα στην κλινική πράξη Στην καρδιά κυτταρική βλάβη επηρεάζει λειτουργία οργάνου μεγάλη ισχαιμία διακοπή σύσπασης μείωση ισχύος άντλησης καρδιακή ανεπάρκεια
Βλάβη σε φλεβοκολπικούς ή κολποκοιλιακούς κόμβους, δεμάτια αγωγής ή μυοκάρδιο ανώμαλη μετάδοση σήματος
Απόφραξη δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας δντ πλήρης καρδιακός αποκλεισμός και έμφρακτο μυοκαρδίου ισχαιμία εξειδικευμένων δεματίων αποκλεισμός δεξιού ή αριστερού κλάδου δεματίου
Απόφραξη πρόσθιου κατιόντος κλάδου αριστερής στεφανιαίας αρτηρία έμφρακτο προσθίου τοιχώματος δντ επιπλοκή από αποκλεισμό δεματίων αγωγής σχν θανατηφόρο (εκτεταμένο έμφρακτο) περιορισμός ή διακοπή διόδου ηλεκτρικού ρεύματος και αρυθμία
ΗΚΓ Διαταραχές καρδιακού ρυθμού Θέση μέγεθος εμφράκτου
Καρδιακά ένζυμα Κύτταρα μυοκαρδίου περιέχουν κρεατινική κινάση (CK) ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) Ισχαιμική καταστροφή μυοκαρδίου έξοδος ενζύμων μέτρησή τους Αντικατάσταση από μέτρηση τροπονίνης ως δείκτη εμφράγματος μυοκαρδίου
Κυτταρικές βλάβες Αναστρέψιμες Υποθανατηφόρα κυτταρική βλάβη (εκφύλιση) Μη αναστρέψιμες Νέκρωση Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος Απόπτωση Αυτοφαγία
Κυτταρική βλάβη Αίτια Πολλοί παράγοντες-ταξινόμηση σε λίγες ομάδες υποξία φυσικά αίτια (ιονίζουσα ακτινοβολία, θερμική βλάβη, τραύματα κ.α.) χημικά αίτια (δηλητήρια, φάρμακα κ.α.) βιολογικοί παράγοντες (ιοί, μικρόβια κ.α.) διαιτητικοί παράγοντες ορμονικοί παράγοντες βιοχημικοί παράγοντες κ.α.
Φυσικοί παράγοντες Τραύμα, υψηλή/χαμηλή θερμοκρασία ρήξη κυττάρων πήξη πρωτεϊνών θρομβώσεις-ισχαιμία-έμφρακτο Ακτινοβολίες, μικροκύματα, ακτίνες Laser
Xημικοί παράγοντες Φαρμακευτικές ουσίες και δηλητήρια αέρια, καυστικά υγρά (ισχυρά οξέα-αλκάλεα)
Βιολογικοί παράγοντες Λοιμογόνοι μικροοργανισμοί βλάβη από μεταβολικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που παράγουν βλάβη από αναπτυσσόμενη φλεγμονή ιοί ενδοκυττάρια ανάπτυξη-ρήξη κυττάρων
Μηχανισμοί κυτταρικής βλάβης αναστρέψιμη ή μη αναστρέψιμη βλάβη με διάφορους τρόπους αποτελέσματα εξαρτώνται από διάρκεια επίδρασης βλαπτικού παράγοντα φύση βλαπτικού παράγοντα τύπο κυττάρων στόχων βλαπτικού παράγοντα ποσοστό κυττάρων με βλάβη αναγεννητική ικανότητα ιστού-οργανισμού
Κυτταρική βλάβη μηχανικής αιτιολογίας ατυχήματα-χειρουργικές επεμβάσεις ρήξη κυτταρικών μεμβρανών-απελευθέρωση κυτταροπλάσματος χαμηλές θερμοκρασίες ενδοκυττάριοι κρύσταλλοι ρήξη μεμβρανών διαταραχή ωσμωτικής πίεσης
Διαταραχή ακεραιότητας κυτταρικής μεμβράνης Από διάφορους παράγοντες κυτταρόλυση από σύστημα συμπληρώματος κυτταρόλυση από δράση διατιτρίνης (perforin) αναστολή λειτουργίας διαύλων (πόρων) διόδου ιόντων αναστολή λειτουργίας μεμβρανικών αντλιών ιόντων διασταυρούμενη σύνδεση μεμβρανικών πρωτεϊνών
Αναστολή μεταβολικών οδών διαταραχή μεταβολισμού κυττάρου μερική ή πλήρης αναστολή μιας ή περισσοτέρων μεταβολικών οδών Α. Κυτταρική αναπνοή αδυναμία χρησιμοποίησης οξυγόνου περισσότερο ευπαθή κύτταρα που χρειάζονται πολύ οξυγόνο Β. Σύνθεση πρωτεϊνών αδυναμία σύνθεσης των απαιτούμενων ενζύμων και δομικών πρωτεϊνών
Βλάβη ή απώλεια DΝΑ βλάβες άμεσες ή όψιμες βλάβες εμφανείς μόνο μετά δράση αυξητικού ή μεταβολικού ερεθίσματος δντ κληρονόμηση από θυγατρικά κύτταρα κλώνος τροποποιημένων κυττάρων (νεοπλασματική εξαλλαγή)
Ελλειψη αναγκαίων μεταβολιτών Στέρηση οξυγόνου Στέρηση γλυκόζης Έλλειψη ορμονών Ελεύθερες ρίζες
Στέρηση οξυγόνου Ισχαιμία έμφρακτο βλάβη κυτταρικής λειτουργίας αρχικά αναστρέψιμη κυτταρική βλάβη παρατεταμένη ή εντονότερη κυτταρικό θάνατο βλάβη από επαναιμάτωση δράση ελευθέρων ριζών
Στέρηση γλυκόζης σημαντικός μεταβολίτης-πηγή ενέργειας κύτταρα με υψηλές απαιτήσεις γλυκόζης (νευρώνες) σακχαρώδης διαβήτης
Ελλειψη ορμονών Υποστροφή κυττάρων στόχων-ατροφία οργάνου
Ελεύθερες ρίζες άτομα ή ομάδες ατόμων με μη συζευγμένο ηλεκτρόνιο έντονη τάση για χημική αντίδραση, χημικά ασταθείς, σε χαμηλές συγκεντρώσεις συμμετέχουν σε αλυσιδωτές αντιδράσεις σχηματισμός εμπλουτισμός με ενέργεια αντίδραση μεταξύ οξυγόνου ή άλλων ουσιών και ενός ελεύθερου ηλεκτρονίου (οξειδοαναγωγική αντίδραση)
Επακόλουθα σχηματισμού ελεύθερων ριζών ενεργοποίηση αλυσιδωτής αντίδρασης προς παραγωγή και άλλων ελεύθερων ριζών αδρανοποίηση των ελεύθερων ριζών από ενδογενείς ή εξωγενείς αντιοξειδωτικές ουσίες αδρανοποίηση των υπεροξειδικών ριζών από το ένζυμο υπεροξειδική δισμουτάση
Κλινικοπαθολογοανατομικές αλλοιώσεις από ελεύθερες ρίζες τοξική δράση ορισμένων δηλητηρίων τοξικότητα οξυγόνου ιστική βλάβη λόγω φλεγμονώδους αντίδρασης ενδοκυττάρια καταστροφή μικροβίων