ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 1
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ RESCUPASE Ποιότητα Η ποιότητα του προϊόντος κρίνεται αποδεκτή. Προκλινική φαρμακολογία και τοξικολογία Δεν υπάρχουν σημαντικά θέματα προκλινικής ασφάλειας. Αποτελεσματικότητα Η κυριότερη μελέτη αποτελεσματικότητας είναι η μελέτη COMPASS. Σχεδιασμός: Πολυκεντρική πολυεθνική μελέτη. Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, παράλληλη σύγκριση σαρουπλάσης και στρεπτοκινάσης όσον αφορά τη θνητότητα και τα χαρακτηριστικά ασφάλειας. Ασθενείς: 3.089 ασθενείς (>20 ετών), εκ των οποίων το 15% ήταν ηλικίας άνω των 70 ετών και το 77% άνδρες. Η μέση ηλικία ήταν κατά προσέγγιση κατά 1 έτος χαμηλότερη απ ό,τι σε άλλες παρόμοιες μελέτες που έχουν δημοσιευθεί σε επιστημονικά περιοδικά. Θεραπεία: Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαίως ώστε να πάρουν είτε σαρουπλάση είτε στρεπτοκινάση, με τη χρήση διπλής-τυφλής, διπλής-εικονικής τεχνικής. 20 mg σαρουπλάσης επί 1-2 λεπτά και 60 mg επί 1 ώρα. 1.500.000 IU στρεπτοκινάσης επί 1 ώρα (συμβατικό δοσολογικό σχήμα). Πριν από την έναρξη της θρομβόλυσης, χορηγήθηκαν στους ασθενείς 200-400 mg ασπιρίνης, νιτρικά με ενδοφλέβια έγχυση και 5.000 IU ηπαρίνης ή placebo ως αρχική δόση κορεσμού. Μετά την έγχυση των θρομβολυτικών, χορηγήθηκε ηπαρίνη ενδοφλεβίως επί 24 τουλάχιστον ώρες (οι τιμές του ΑPTT παρατάθηκαν κατά 1,5-2,5 φορές). Χορηγήθηκε ταυτόχρονα ιατρική αγωγή ανάλογα με την τοπική πρακτική. Τελικό σημείο: Δείκτες θνητότητας στις 30 ημέρες. Δευτερεύοντα τελικά σημεία: 1) Δείκτες θνητότητας στο ένα έτος 2) δείκτης παρέμβασης (CABG, PTCA), 3) συμπτώματα καρδιακής δυσλειτουργίας (CCS, NYHA, τάξη Killp), 4) βαθμός διάβασης στεφανιαίων αρτηριών (προαιρετική αγγειογραφία) και 5) λειτουργία της αριστερής κοιλίας (προαιρετική υπερηχοκαρδιογραφική υπομελέτη). Στατιστικές: Υπόθεση κλινικής ισοδυναμίας με βάση τη σχέση των διαφορών. Αποτελέσματα: Οι δείκτες θνητότητας στην ομάδα σαρουπλάσης ανερχόταν στο 5,7% (88/1542) και στην ομάδα στρεπτοκινάσης στο 6,7% (104/1547) (OR 0.84; 95 % CI 0.62-1.14). Η δοκιμασία ισοδυναμίας απέδειξε τη στατιστική σημασία της ισότητας μεταξύ των δύο φαρμάκων (p<0.01). Σε μία «μελέτη περί της μη κατωτερότητας» δεν εξασφαλίζεται η εσωτερική εγκυρότητα και συνεπώς κατά τη συναγωγή των συμπερασμάτων γίνονται ορισμένες υποθέσεις. Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα είναι έγκυρα μόνον όταν ο συγκριτικός παράγοντας δρα όπως αναμένεται. Η στρεπτοκινάση έδειξε χαμηλότερη θνητότητα από την αναμενόμενη σύμφωνα με άλλες μελέτες, πράγμα που μπορεί να έχει σχέση με τον πληθυσμό που υποβλήθηκε στην αγωγή. Η 2
πλειονότητα των μελών της CPMP έκρινε ότι στη μελέτη COMPASS αποδείχθηκε η ισοδυναμία της αποτελεσματικότητας. Η πλειονότητα των μελών της CPMP έκρινε ότι η στρεπτοκινάση αποτελεί κατάλληλο συγκριτικό παράγοντα. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν έχει διεξαχθεί καμιά σύγκριση με άλλους θρομβολυτικούς παράγοντες σχετικά με τη θνητότητα, η σαρουπλάση μπορεί να κριθεί μόνο σε σχέση με τη στρεπτοκινάση όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Ασφάλεια Η βάση δεδομένων ασφάλειας προέρχεται κυρίως από τη μελέτη Compass (n=1542). Η βάση αυτή εμπλουτίστηκε με την καταχώρηση δεδομένων ασφάλειας από μια συγκριτική μελέτη με διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σαρουπλάσης, τη μελέτη BIRD (n=1214). Συνολικά, για το παρόν θεραπευτικό σχήμα μπορούν να αξιολογηθούν 3.568 ασθενείς από την άποψη της ασφάλειας. Καρδιακή προσβολή. Την 30ή ημέρα, ο αριθμός των καρδιακών προσβολών (συμπεριλαμβανομένων των παροδικών ισχαιμικών προσβολών) στη μελέτη COMPASS ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες αγωγής (σαρουπλάση: 29/1542, στρεπτοκινάση: 29/1547). Το κυριότερο θέμα ασφάλειας της θρομβολυτικής αγωγής έχει σχέση με την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων. Τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν στατιστικά σημαντικά (p=0.038) συχνότερα στην ομάδα της σαρουπλάσης (14/1542-0,91%-[0,50, 1,52]) έναντι της ομάδας της στρεπτοκινάσης (5/1547-0,32%-[0,11, 0,75]) 3, ενώ τα θρομβοτικά επεισόδια ήταν συχνότερα στην ομάδα της στρεπτοκινάσης (8/1542-0,52%- [0,522, 1,02] έναντι της ομάδας της σαρουπλάσης (16/1547-1,03%-[0.59, 1,67]). Τα αιμορραγικά επεισόδια είναι μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που συχνά καταλήγει στο θάνατο. Εξαιτίας του σχετικά μικρού μεγέθους δείγματος της μελέτης COMPASS, τα όρια εμπιστοσύνης για τη συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων είναι μεγάλα. Συνεπώς, εξακολουθεί να υπάρχει σημαντική ανησυχία όσον αφορά την ασφάλεια. Σχέση οφέλους-κινδύνου Εξαιτίας του μικρού μεγέθους δείγματος της μελέτης COMPASS, τα όρια εμπιστοσύνης των αποτελεσμάτων είναι μεγάλα σε σύγκριση με άλλες θρομβολυτικές μελέτες, και συνεπώς η αβεβαιότητα είναι μεγάλη. Η μελέτη δεν δείχνει ότι η σαρουπλάση είναι κατώτερη της στρεπτοκινάσης όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ σαρουπλάσης και στρεπτοκινάσης από την άποψη της συχνότητας των αιμορραγικών επεισοδίων. Χωρίς μια νέα μεγαλύτερη συγκριτική μελέτη, δεν είναι δυνατόν να διαπιστωθεί κατά πόσον η σαρουπλάση παρουσιάζει όφελος από την άποψη της βελτιωμένης αποτελεσματικότητας που θα μπορούσε να αντισταθμίσει τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων. Από τη μελέτη COMPASS, τα χαρακτηριστικά αποτελεσματικότητας της σαρουπλάσης δεν φαίνεται να είναι κατώτερα από εκείνα της στρεπτοκινάσης. Ωστόσο, τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της σαρουπλάσης είναι κατώτερα από εκείνα της στρεπτοκινάσης λόγω της συχνότητας των αιμορραγικών επεισοδίων. 3 [95% CI] 3
Με βάση τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων, η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι δυσμενής. ΛΟΓΟΙ ΑΡΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Τον Οκτώβριο 1998, η CPMP κατέληξε στα εξής: - Τα χαρακτηριστικά αποτελεσματικότητας της σαρουπλάσης δεν φαίνεται να είναι κατώτερα από εκείνα της στρεπτοκινάσης. Ωστόσο, τα χαρακτηριστικά ασφάλειας είναι κατώτερα από εκείνα της στρεπτοκινάσης εξ αιτίας της στατιστικά σημαντικής συχνότερης εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων. Με βάση τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων, η σχέση οφέλους/κινδύνου είναι δυσμενής. - Χωρίς μια νέα μεγαλύτερη συγκριτική μελέτη, δεν είναι δυνατόν να διαπιστωθεί κατά πόσον η σαρουπλάση παρουσιάζει όφελος από την άποψη της βελτιωμένης αποτελεσματικότητας που θα μπορούσε να αντισταθμίσει τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων, - Τον Νοέμβριο 1998, ο αιτών εξέφρασε γραπτώς την πρόθεσή του να ασκήσει προσφυγή κατά της γνώμης της CPMP για το Rescupase. Οι λεπτομερείς λόγοι της προσφυγής υποβλήθηκαν στον EMEA το Δεκέμβριο του έτους 1998. Οι λόγοι της προσφυγής ήταν οι ακόλουθοι: "Ούτε η άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Rescupase ούτε, κατά συνέπεια, η αρνητική γνώμη σχετικά με αυτή την άρνηση δικαιλογούνται με βάση το κοινοτικό δίκαιο. Συγκεκριμένα, στην παρούσα υπόθεση της Rescupase δεν δίδεται κανένας από τους λόγους που ορίζονται στο άρθρο 11 του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου. Όπως προκύπτει λεπτομερώς κατωτέρω, 1. η σχέση οφέλους/κινδύνου της σαρουπλάσης είναι τουλάχιστον ισότιμη με αυτήν της στρεπτοκινάσης με βάση την όλων των αιτίων θνητότητα καθώς και με βάση το τελικό κλινικό όφελος (όλων των αιτίων θνητότητα και εγκεφαλικά επεισόδια που επιφέρουν αναπηρία) και 2. η αίτηση για τη σαρουπλάση και τη ρετεπλάση πρέπει να κριθεί σύμφωμα με τις αρχές που ίσχυσαν και στην περίπτωση της αίτησης για τη ρετεπλάση. Η CPMP εξέτασε τους λόγους της προσφυγής και άκουσε τις προφορικές εξηγήσεις που έδωσε ο αιτών κατά τη συνεδρίαση του Μαρτίου 1999. Η CPMP εξέδωσε την τελική γνώμη στις 25 Μαρτίου 1999, καταλήγοντας ότι η προαναφερθείσα γνώμη για το Rescupase δεν πρέπει να αναθεωρηθεί. 4
Ως αποτέλεσμα, ο EMEA εισηγείται την άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Rescupase, όσον αφορά την ένδειξη: Θρομβολυτική θεραπεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς που προσέρχονται εντός 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. 5