ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΑΠΟ ΤΟ FALK SYMPOSIUM 196 6 & 7 MARCH, 2015 FRANKFURT, GERMANY Βασικά σημεία ενδιαφέροντος στο τελευταίο Falk Symposium No196 στη Φρανκφούρτη της Γερμανίας αποτέλεσαν οι εξελίξεις στο πεδίο της βασικής έρευνας, τις απεικονιστικές τεχνικές αλλά κυρίως τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών όπου και συζητήθηκε τόσο η αξία και η άριστη χρήση των γνωστών φαρμακευτικών σκευασμάτων όσο όμως και η εμφάνιση νεότερων, καινοτόμων φαρμακευτικών θεραπειών. Η εποχή των -omics Η τρέχουσα πεποίθηση γύρω από την παθογένεια των ιδιοπαθών φλεγμονωδών νοσημάτων (ΙΦΝΕ) είναι πως η εμφάνιση της νόσου οφείλεται σε μία ανεξέλεγκτη και απρόσφορη ανοσιακή απόκριση ενάντια σε συμβιωτικά βακτήρια και ενδοαυλικά αντιγόνα ενός γενετικά προδιατεθειμένου ξενιστή. Συνεπώς, οι τέσσερις βασικοί άξονες της αιτιοπαθογένειας των ΙΦΝΕ είναι: α) Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η διατροφή, η ηλικία, οι καθημερινές συνήθειες, η έκθεση σε φάρμακα, μικρόβια κλπ, β) Η γενετική προδιάθεση με γονίδια ή γενετικούς τόπους όπως ο NOD2, IL23R, ATG16L1, γ) Το ανοσιακό σύστημα του ξενιστή, και δ) Το σύνολο του εντερικού μικροβιώματος. Τα νεότερα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μικροβιακή δυσβίωση εμπλέκεται είτε στην πυροδότηση της νόσου είτε στη διατήρησή της. Αποτέλεσμα της δυσβίωσης αυτής είναι η τροποποίηση των μεταβολικών δραστηριοτήτων του εντερικού μικροβιώματος, η οποία μπορεί να ανιχνευθεί και καταγραφεί με την χρήση των τεχνικών -omics. Η τεχνολογία των -omics παρέχει σημαντικές πληροφορίες και διακρίνεται σε δύο βασικά μέρη : 1) τα genomics, transcriptomics και proteomics που αντικατοπτρίζουν τον γονότυπο και 2) τα metabolomics τα οποία αντικατοπτρίζουν την έκφραση του φαινοτύπου. Η χρήση των metabolomics έχει αναδείξει την παρουσία διαφορετικών μεταβολιτών μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με ΙΦΝΕ, καθώς και μεταξύ διαφορετικών υπότυπων των ΙΦΝΕ (ανάλογα με την εντόπιση και την ενεργότητα της νόσου). Τέλος έχει αναπτυχθεί και το πεδίο των pharmacometabolomics όπου μελετάται η ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή.
Απεικονιστικές τεχνικές στα ΙΦΝΕ Διαρκώς αυξανόμενος φαίνεται πως είναι ο ρόλος του υπερήχου (ΥΗ) τόσο στην διάγνωση όσο και την παρακολούθηση των ΙΦΝΕ καθώς σειρά μελετών έχουν δείξει ότι δεν υστερεί σε διαγνωστική αξία της μαγνητικής τομογραφίας (ΜΤ). Το πλεονέκτημα του ΥΗ είναι η εκτίμηση της δομής του εντερικού τοιχώματος, της αγγείωσης, της κινητικότητας ή της ακαμψίας του εντέρου, των προστενωτικών διατάσεων, των λεμφαδένων αλλά και του μεσεντερίου σε πραγματικό χρόνο, άμεσα, ταχύτητα, και φθηνά. Νέο πεδίο αποτελεί η ΥΗ με χορήγηση σκιαγραφικού με τον οποίο καθίσταται δυνατή η αναγνώριση φλεγμονωδών μαζών στην νόσο του Crohn (NC) και η διάκρισή τους από τα αποστήματα. Τέλος ο ενδο/περιπρωκτικός ΥΗ αποτελεί μία εύκολη μέθοδο καθορισμού της φλεγμονώδους δραστηριότητας στην πρωκτική περιοχή, συμπεριλαμβανομένου των περιεδρικών συριγγίων και αποστημάτων. Ο ρόλος της ΜΤ στη διάγνωση και παρακολούθηση της NC είναι τεκμηριωμένος, ενώ λόγω της αποφυγής έκθεσης του ασθενούς σε ακτινοβολία αποτελεί αυτή τη στιγμή την εξέταση εκλογής σε περιπτώσεις υποψίας ή/και γνωστής NC. Γίνεται προσπάθεια για την ανάπτυξη πρωτοκόλλων κατηγοριοποίησης της φλεγμονής όπως είναι το MaRIA score ή το Lemann score, παρόλα αυτά οι δείκτες αυτοί δεν μπορούν ακόμη να χρησιμοποιηθούν στην καθημερινή κλινική πρακτική. Επίσης υπάρχουν πειραματικές τεχνικές κατά τις οποίες γίνεται προσπάθεια να καθορίζεται ο βαθμός και η
αναλογία της φλεγμονής σε σχέση με την ίνωση σε περιπτώσεις στενωτικής NC. Στο επίπεδο της ενδοσκόπησης η κυριότερη εξέλιξη αφορά την ανάπτυξη της μοριακής ενδοσκόπησης και συγκεκριμένα της άνοσο-ενδοσκόπησης (immunoendoscopy). Στο πεδίο της θεραπείας των ΙΦΝΕ πρόκειται για τη χρήση μοριακής ένδομικροσκόπησης για την εκτίμηση της βλεννογονικής ανοσιακής ανταπόκρισης μέσω αναγνώρισης σημασμένων μορίων TNF που βρίσκονται στον βλεννογόνο. Η μέθοδος αυτή έχει ήδη χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στους αντι-tnf παράγοντες καθώς τόσο η βλεννογονική επούλωση όσο και η ύφεση σχετίζονται με τον αριθμό των σημασμένων μορίων του TNF στο βλεννογόνο. Μελλοντικά η τεχνική αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για διαφοροδιάγνωση NC και ελκώδους κολίτιδας (ΕΚ), για εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και για αξιολόγηση της ίνωσης, των DALMs και του βαθμού αναγέννησης. Θεραπευτικοί χειρισμοί δύσκολων κλινικά περιπτώσεων Όπως είναι γνωστό παραμένει δύσκολος ο χειρισμός των ασθενών με NC που είναι ανθεκτικοί στα ανοσοκατασταλτικά και τους βιολογικούς παράγοντες. Πέρα από τη χειρουργική αντιμετώπιση που αποτελεί μία εναλλακτική αλλά όχι πάντα επιθυμητή λύση, θα πρέπει να εξετάζεται η δυνατότητα να εφαρμοστούν οι κυτταρικές θεραπείες μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΚ) και μεταμόσχευση μεσεγχυματικών κυττάρων (ΜΜΚ). Η ΜΑΚ χρησιμοποιείται μόνο σε ανθεκτικούς ασθενείς λόγω της σχετικά μεγάλης θνησιμότητας (2-10%). Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνεται μόνο σε ασθενείς με ενεργό NC που είναι ανθεκτικοί στα ανοσοκατασταλτικά και τους βιολογικούς παράγοντες και στους οποίους ούτε η χειρουργική επέμβαση έχει προσφέρει κάποιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Εναλλακτική αλλά ακόμη πειραματική θεραπεία αποτελεί η ΜΜΚ. Έχει χρησιμοποιηθεί με δύο διαφορετικές τεχνικές : τοπικά με εμφύτευση μεσεγχυματικών κυττάρων (αυτόλογης ή ετερόλογης προέλευσης) σε περιπτώσεις περιεδρικών συριγγίων και συστηματικά (με ενδοφλέβια χορήγηση) σε περιπτώσεις φλεγμονώδους ενδοαυλικής νόσου. Όσον αφορά το θέμα της ανάπτυξης ή της υποτροπής νεοπλασίας σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά (ανοσοτροποποιητικά ή/και βιολογικούς παράγοντες) τα ερωτήματα για την ασφάλεια παραμένουν και φαίνεται πως η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται. Αν και υπάρχουν
δεδομένα που υποστηρίζουν ότι δεν αυξάνεται ο κίνδυνος από τη χρήση αυτών των παραγόντων, θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η θέση και ο ιστολογικός τύπος της κακοήθειας, η ηλικία του ασθενούς, η συννοσηρότητα αλλά και η βαρύτητα της ΙΦΝΕ. Ιδιαίτερη μνεία έγινε στις θειοπουρίνες, οι οποίες αποτελούν μία παλαιά αλλά ακόμα χρήσιμη θεραπευτική επιλογή, ιδιαίτερα μάλιστα για την συνδυασμένη τους χρήση με τους βιολογικούς παράγοντες. Τονίστηκε ότι θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με αρνητικά IgG αντισώματα για τον EBV ή/και σε ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών. Επίσης σημαντική είναι η βέλτιστη χρήση τους με την μέτρηση των δραστικών μεταβολιτών τους (6-θειογουανίνη και μέθυλμερκαπτοπουρίνη) αλλά και τη δραστηριότητα του TPMT ενώ δεν πρέπει να ξεχνάμε τη χρήση της αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με ηπατοτοξικότητα από θειοπουρίνες ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ο αυξημένος κίνδυνος λεμφώματος, κακοηθειών του ουροποιητικού και μημελανωματικών δερματικών κακοηθειών είναι υπαρκτός και δεν πρέπει να λησμονείται από τους κλινικούς ιατρούς που χρησιμοποιούν τις θειοπουρίνες. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε η ομιλία πάνω στη φαρμακοκινητική των βιολογικών φαρμάκων. Αρχικά τονίστηκε ότι είναι αρκετοί οι παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική των μορίων των αντί-tnf με καθοριστικότερους την αλβουμίνη, το βάρος, τη νόσο (βαρύτητα, στάδιο και συννοσηρότητα), την ταυτόχρονη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών αλλά τέλος και την πιθανή ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ΑΕΦ). Η ανάπτυξη ΑΕΦ καθορίζεται τόσο από παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή (ταυτόχρονη ανοσοκαταστολή, προηγούμενα ΑΕΦ άλλου anti-tnf) αλλά και από παράγοντες που σχετίζονται με το φάρμακο (δομή, οδός χορήγησης, δοσολογικό σχήμα κ.α). Τα ΑΕΦ μπορεί να επηρεάζουν τα επίπεδα του φαρμάκου μέσω σύνδεσης με αυτό, μέσω αναστολής της δράσης ή ακόμα και μέσω αύξησης της κάθαρσής τους οδηγώντας σε χαμηλότερη συγκέντρωση στον ορό. Στην περίπτωση του infliximab όπου η δόση του ρυθμίζεται ανά χιλιόγραμμο βάρους, το χαμηλό βάρος των ασθενών οδηγεί σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Αντίθετα στην περίπτωση του adalimumab όπου η δόση είναι σταθερή και ανεξάρτητη του βάρους, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου είναι χαμηλότερες σε υπέρβαρους ασθενείς.
Η αγωγή με ανοσοτροποποιητικά και βιολογικούς παράγοντες μπορεί να διακοπεί χωρίς όμως ακόμα να γνωρίζουμε τους ακριβείς προγνωστικούς παράγοντες για υποτροπή. Φαίνεται ότι στη NC αυτό που αποκαλείται βαθιά ύφεση (ενδοσκοπική,ορολογική και κλινική ύφεση) συνοδεύεται από μικρότερο κίνδυνο υποτροπής. Ειδικά για τους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητικά η επανέναρξη της αγωγής είναι αποτελεσματική. Σε ασθενείς που λαμβάνουν combo θεραπεία μπορεί να διακοπεί είτε ο ανοσοτροποποιητικός παράγοντας, είτε ο βιολογικός παράγοντας. Φαίνεται ότι η διακοπή του ανοσοτροποποιητικού οδηγεί σε υψηλότερο κόστος, χαμηλότερα επίπεδα anti-tnf και πιθανή ανάγκη για εντατικοποίηση της θεραπείας και θα πρέπει να πραγματοποιείται μετά από έλεγχο των trough levels. Αντίθετα όμως η διακοπή του βιολογικού παράγοντα είναι λιγότερο αποτελεσματική και ασφαλής και θα πρέπει να επιλέγεται μόνο σε ασθενείς που βρίσκονται σε μακράς διάρκειας βαθιά ύφεση. ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ