CD19 CAR Τ-Kύτταρα. Ενδείξεις και Προοπτικές στη Θεραπεία των Λεμφικών Κακοηθειών

CD19 CAR Τ-Kύτταρα Ενδείξεις και Προοπτικές στη Θεραπεία των Λεμφικών Κακοηθειών Ιωάννης Μπαλταδάκης Αιματολογική Κλινική-Μονάδα Μεταμόσχευσης Μυελού Οστών Νοσοκομείο «Ο Ευαγγελισμός», Αθήνα

Ανοσοθεραπεία: Διαφορετικοί Μηχανισμοί Δράσης

Επιφανειακά Αντιγόνα Β-Κυττάρων Cheson et al., NEJM 2008

Χιμαιρικοί Αντιγονικοί Υποδοχείς (CAR)

Δομή Υποδοχέων CAR Υποδοχείς CAR 1ης, 2ης και 3ης Γενιάς June et al., Science 359, 1361 1365 (2018)

Οι Υποδοχείς CAR Δεν Είναι Όλοι Ίδιοι Βασική πρόοδος η ανάπτυξη των CAR 2ης γενιάς: συνδιεγερτικό μόριο CD28 έντονη έκπτυξη in vivo συνδιεγερτικό μόριο 4-1ΒΒ μακρά παραμονή CAR Τ-κυττάρων in vivo 3ης γενιάς CAR: ΔΕΝ είναι γνωστό εάν πλεονεκτούν? Ισορροπία μεταξύ δραστικότητας και εξάντλησης των CAR Τ-κυττάρων

Μηχανισμοί Ανοσοθεραπείας: TCR vs. CAR June et al., NEJM 379(1), 64 73 (2018)

CAR T-Κύτταρα: Αυτόλογα ή Αλλογενή (Universal, UCART)

Προετοιμασία του Ασθενή για Έγχυση CAR T-Κυττάρων Θεραπεία «Γέφυρας» και Λεμφοαφανιστική Χημειοθεραπεία Θεραπεία «Γέφυρας» (Bridging therapy) αποσκοπεί στον έλεγχο της νόσου μέχρι να ολοκληρωθεί η διαδικασία της παραγωγής και μεταφοράς των CAR T-κυττάρων (2-8 εβδομάδες) Η χορήγησή της καθορίζεται από το πρωτόκολλο Λεμφοαφανιστική χημειοθεραπεία προετοιμασίας επίτευξη λεμφοπενίας με σκοπό την ομοιοστατική έκπτυξη των CAR Τ-κυττάρων εξάλειψη των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων (Treg) Κυκλοφωσφαμίδη (250-500 mg/m 2 /ημέρα x 3) + Fludarabine (25mg/m 2 /ημέρα x 3) Bendamustine 90 mg/m 2 /ημέρα x 2 ημέρες

Anti-CD19 CAR Τ-Κύτταρα Θεραπευτικές Ενδείξεις I. Β-Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Παιδιά και νεαροί ενήλικες ( 25 ετών) II. Ανθεκτικό ή Υποτροπιάζον Λέμφωμα από Μεγάλα Β-Κύτταρα Ενήλικες ασθενείς

Θεραπευτικές Ενδείξεις CAR Τ-Κυττάρων Β-Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (Β-ΟΛΛ)? Ποια είναι η θεραπευτική θέση των anti-cd19 CAR Τ-κυττάρων συγκριτικά με: τα μονοκλωνικά αντισώματα και την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (αλλο-μακ)

Θεραπεία με CAR Τ-Κύτταρα (CART) σε Β-ΟΛΛ Πρόσφατα αποτελέσματα των CD19 CART στη Β-ΟΛΛ σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας Επίδραση προηγούμενης θεραπείας στόχευσης με μονοκλωνικά αντισώματα (έναντι του CD19 ή του CD22) στην έκβαση της θεραπείας με CAR κύτταρα Η θέση των CAR κυττάρων σε αναφορά με την αλλο-μακ CAR T-κύτταρα ως «γέφυρα» για την αλλο-μακ CAR T-κύτταρα ως οριστική θεραπεία της ΟΛΛ Θεραπευτικές επιλογές στη Β-ΟΛΛ στην εποχή των CART Προοπτικές της θεραπείας με CAR T-κύτταρα θεραπείες επόμενης γενιάς

CD19 CARΤ σε Β-ΟΛΛ Παιδιά και Νεαροί Ενήλικες

Θεραπεία Β-ΟΛΛ με CD28 CARΤ σε Παιδιά και Νεαρούς Ενήλικες Μακρά Επιβίωση με MRD- Ύφεση + Αλλο-ΜΑΚ Lee et al, Lancet 2015

Πολυκεντρική Μελέτη ELIANA (4-1BB CARΤ) Ροή Ασθενών Screened n=107 Maude et al, NEJM 2018 Enrolled n=92 Infused n=75 In follow-up n=48 Discontinued before infusion (n=17) Manufacturing or release issues (n= 7) Death and adverse events (n=10) Discontinued primary follow-up (n=27) Death (n=11) Lack of efficacy (n= 9) New therapy (in CR) for ALL (n= 5) Patient/guardian decision (n= 2)

Πολυκεντρική Μελέτη ELIANA (4-1BB CARΤ) Διάρκεια Ανταπόκρισης - Επιβίωση (EFS και OS) Maude et al, NEJM 2018

Πολυκεντρική Μελέτη ELIANA (4-1BB CARΤ) Επικαιροποιημένα Αποτελέσματα Grupp et al, ASH 2018 (Abstr #895) 12- and 18-month relapse-free survival rate among responders was 66% Overall remission rate (CR + CRi) within 3 months was 82% (95% CI, 72-90) Among patients with CR/CRi within 3 months, 98% (64/65) achieved MRD(-) bone marrow (MRD <0.01%)

Πολυκεντρική Μελέτη ELIANA (4-1BB CARΤ) Καλύτερη Έκβαση σε Ασθενείς με Μη Ανιχνεύσιμη MRD την Ημέρα 28 (Μέθοδος NGS με Ευαισθησία 1:10 6 ) Pulsipher et al, ASH 2018 (Abstr #1551)

CD19 CARΤ σε Β-ΟΛΛ Μελέτες σε Ενήλικες (4-1ΒΒ CARs)

CD19 CARΤ σε Β-ΟΛΛ Μελέτες σε Ενήλικες (CD28 and Universal CARs)

CD19 CAR Τ-Κύτταρα Αποτελεσματικότητα σε Β-ΟΛΛ Παιδιών και Ενηλίκων Β-ΟΛΛ παιδιών-νεαρών ενηλίκων Πλήρης ύφεση στο 80-90% (συνήθως MRD-) Μακροπρόθεσμη επιβίωση >50% CD28 CART: σε συνδυασμό με αλλο-μακ 4-1ΒΒ CART: αμφίβολος ο ρόλος της αλλο-μακ Β-ΟΛΛ ενηλίκων Σημασία δόσης για την εξισορρόπηση τοξικότητας/δράσης των CAR κυττάρων Με κατάλληλη δόση κυττάρων: ποσοστά ύφεσης 80-90% Ανάγκη δεδομένων με μακροπρόθεσμη παρακολούθηση των ασθενών

Anti-CD19 CAR T-Κύτταρα vs. Blinatumomab Aldoss et al, Leukemia 2017

Blinatumomab vs. Χημειοθεραπεία σε Ανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ Τυχαιοποιημένη Μελέτη TOWER Kantarjian, N Engl J Med, 2017 Blinatumomab vs. Χημειοθεραπεία Συχνότητα ανταπόκρισης (CR/CRh/CRi): 44% vs. 25%

Θεραπεία με Blinatumomab για Χημειοανθεκτική MRD σε Ενήλικες με Β-ΟΛΛ Gökbuget et al, Blood 2018 (Μελέτη BLAST) Διεθνής Πολυκεντρική Μελέτη Φάσης 2, Ν= 116 ασθενείς Επιβίωση Ελεύθερη Υποτροπής (RFS) Ανάλογα με τη Διενέργεια ή Μη Αλλο-ΜΑΚ

Blinatumomab Μειονεκτήματα 1. Έλλειψη δράσης σε εξωμυελική υποτροπή 2. Υποτροπή με CD19 κλώνο: Αυξημένη συχνότητα απώλειας της έκφρασης του CD19 σε ασθενείς με αρχική ανταπόκριση στο blinatumomab αποκλεισμός θεραπείας με CAR κύτταρα έναντι του CD19

Inotuzumab Ozogamicin Σε Ανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ

Inotuzumab Ozogamicin σε Ανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ Υψηλή συχνότητα ανταπόκρισης σε έκδηλη υποτροπή ή/και εξωμυελική νόσο 70-80% (Μελέτη INOVATE, παιδιατρική αναδρομική μελέτη) Αποδεκτή τοξικότητα Απαιτείται αλλο-μακ για τη δυνατότητα ίασης Απώλεια/μείωση έκφρασης CD22 ΠΡΟΒΛΗΜΑ: αυξημένος κίνδυνος VOD/SOS ιδιαίτερα με τα μυελοαφανιστικά σχήματα προετοιμασίας Inotuzumab:? Αρνητική επίδραση σε επακόλουθη θεραπεία με CAR T-κύτταρα έχει παρατηρηθεί παρατεταμένη απλασία της Β-σειράς απλασία Τ-κυττάρων σε ορισμένους ασθενείς

Επίδραση Προηγούμενης anti-cd22 Θεραπείας στην Έκβαση της Θεραπείας με CAR T-Κύτταρα Yates et al, ASH 2018 (Abstr #242)

Μονοκλωνικά Αντισώματα vs. CAR Κύτταρα σε Πολυανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ Θεραπεία με CAR T-κύτταρα βαθιές υφέσεις στο 80-90% των ασθενών προτιμητέα επιλογή στις περισσότερες περιπτώσεις αποφυγή χορήγησης άλλης ανοσοθεραπείας κατά το δυνατό Πότε έχει θέση το blinatumomab? σε ασθενείς με MRD+ ύφεση και κατάλληλο/διαθέσιμο δότη Πότε έχει θέση το inotuzumab? σε CD19(-) υποτροπές όταν δεν είναι διαθέσιμη η θεραπεία με anti-cd22 CAR Τ-κύτταρα

Στρατηγική Θεραπείας με CART σε Ανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ Ανθεκτική/Υποτροπιάζουσα Β-ΟΛΛ έλεγχος με κυτταρομετρία ροής για παρουσία CD19(-) βλαστικού πληθυσμού Ασθενείς ΧΩΡΙΣ ιστορικό αλλο-μακ και υποψήφιοι για μυελοαφανιστικό σχήμα: CD28 ή 4-1ΒΒ CART προγραμματισμός για τη διενέργεια αλλο-μακ Ασθενείς με προηγούμενη αλλο-μακ ή μη κατάλληλοι για αλλο-μακ: 4-1ΒΒ CART (λόγω μακροπρόθεσμης παραμονής των κυττάρων in vivo) Παρακολούθηση για απώλεια των CART ή της απλασίας των Β-κυττάρων Διενέργεια αλλο-μακ σε πρώιμη απώλεια της απλασίας των Β-κυττάρων

Μετά τα CAR T-Κύτταρα Διενέργεια Αλλο-ΜΑΚ: Ναι ή Όχι; Πότε έχει υπάρχει όφελος από την αλλο-μακ; ή πώς μπορεί να αποφευχθεί σε κάποιους ασθενείς; Εξαρτάται από τη μέθοδο της θεραπείας με CAR T-κύτταρα: τα CAR T-κύτταρα διαφέρουν μεταξύ τους Παράμετροι: Ασθενής, Καλλιέργεια/έκπτυξη, Λεμφοαφανιστική θεραπεία Εξαρτάται από την ανταπόκριση στη θεραπεία με CAR T-κύτταρα και την πιθανότητα διατήρησης της ύφεσης: μεγάλη σημασία έχει ο χρόνος παραμονής της απλασίας των Β-κυττάρων προκαταρκτικά δεδομένα για τη σημασία της μοριακής ανταπόκρισης της MRD (με μέθοδο NGS)

Ο Ρόλος της Αλλο-ΜΑΚ Μετά την Επίτευξη Ύφεσης με τη Θεραπεία με CAR T-Κύτταρα Summers et al, ASH 2018 (Abstr #967) Ασθενείς ΧΩΡΙΣ προηγούμενη αλλο-μακ Ασθενείς με βραχεία διάρκεια Β-απλασίας (<63 ημέρες)

Θεραπευτικές Ενδείξεις CAR Τ-Κυττάρων Ανθεκτικά/Υποτροπιάζοντα Λεμφώματα από Μεγάλα Β-Κύτταρα Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Β-Κύτταρα (DLBCL) Λεμφοζιδιακό Λέμφωμα σε Μετατροπή (TFL)

Ανθεκτικό Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Β-Κύτταρα (DLBCL) Διεθνής Αναδρομική Μελέτη Έκβασης SCHOLAR-1: Crump et al, Blood 2017 Ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης: - Αντικειμενική 26% - Πλήρης ύφεση 7% Διάμεση Επιβίωση 6,3 μήνες

Ανθεκτικό Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Β-Κύτταρα (DLBCL) Αυτόλογη Μεταμόσχευση: Μη Επαρκής ή Μη Εφικτή Πρωτοπαθής Αποτυχία Θεραπείας (PTF) DLBCL: Ανώτατο ποσοστό ίασης 50-60% Επιβίωση (OS) Ασθενών με PTF Μετά από Αυτόλογη ΜΑΚ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ: Πρωτοπαθής αποτυχία θεραπείας (PTF) Πρώιμη υποτροπή (<6 μήνες) Πτωχή ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης Double Hit or Double Expressor Lymphoma Ασθενείς μη κατάλληλοι για μεταμόσχευση Costa et al, Am J Hematology 2017

Ανθεκτικό Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Β-Κύτταρα (DLBCL) Αυτόλογη Μεταμόσχευση: Μη Επαρκής ή Μη Εφικτή Double-Hit και Double-Expressor Λεμφώματα DLBCL: Ανώτατο ποσοστό ίασης 50-60% ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ: Πρωτοπαθής αποτυχία θεραπείας (PTF) Πρώιμη υποτροπή (<6 μήνες) Πτωχή ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης Double Hit or Double Expressor Lymphoma Ασθενείς μη κατάλληλοι για μεταμόσχευση Herrera et al, J Clin Oncol 2017

Αλλογενής Μεταμόσχευση σε DLBCL Fenske et al, Br J Haematology 2016 (CIBMTR, N=503 ασθενείς) Έκβαση Αλλο-ΜΑΚ Μετά από Αποτυχία της Αυτόλογης ΜΑΚ Παράγοντες Κινδύνου για την Επιβίωση (PFS) Μετά Αλλο-ΜΑΚ: Karnofsky Performance Status <80% Χημειοανθεκτική νόσος κατά την αλλο-μακ Βραχύ μεσοδιάστημα μεταξύ αυτόλογης και αλλογενούς ΜΑΚ (<1 έτος)

Αυτόλογη ΜΑΚ και Δυνατότητα Ίασης Ασθενών με Ανθεκτικό/Υποτροπιάζον DLBCL 100 με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον DLBCL 50 ΜΗ κατάλληλοι για αυτόλογη ΜΑΚ 8-10 ΙΑΣΗ της νόσου 20-25 υποβάλλονται σε αυτόλογη ΜΑΚ 50 Κατάλληλοι για αυτόλογη ΜΑΚ 25-30 με ανθεκτική νόσο 10-15 υποτροπή νόσου μετά αυτόλογη ΜΑΚ Ασθενείς με πρωτοπαθή εξέλιξη ή πρώιμη υποτροπή DLBCL: Μικρή πιθανότητα να υποβληθούν σε ΑΜΑΚ Μεγάλη πιθανότητα εξέλιξης νόσου μετά την ΑΜΑΚ Ανάγκη καλύτερων θεραπειών (θεραπειών «γέφυρας» ή οριστικών θεραπειών)

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel, Yescarta / CD28) Μελέτη ZUMA-1: Neelapu et al, NEJM 2017 Enrolled patients n=111 CART manufactured n=110 (99%) Infused patients n=101 (91%) Cell dose, per kg BW 2 x 10 6 anti-cd19 CAR T cells Overall Response 82% (CR: 54%)

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel, Yescarta / CD28) Μελέτη ZUMA-1: Neelapu et al, NEJM 2017 Διάρκεια Ανταπόκρισης Διάμεσος χρόνος F/U: 15,4 μήνες Διαρκής ανταπόκριση (% ασθενών): - Αντικειμενική 42% - Πλήρης ύφεση 40%

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel, Yescarta / CD28) Μελέτη ZUMA-1: Neelapu et al, NEJM 2017 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (PFS) Μελέτη ZUMA-1 Μελέτη SCHOLAR-1 41%

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Tisagenlecleucel (KYMRIAH, 4-1BB) Μελέτη JULIET: Schuster et al, NEJM 2019 Enrolled patients n=165 CART manufactured n=153 (93%) Infused patients n=111 (67%) Median age of infused pts 56 (range, 22-76) years Diagnosis DLBCL (79%), Transformed FL (19%), Other (2%) Cell dose, total (median) 3.0 x 10 8 anti-cd19 CAR T cells (range, 0.1-6.0 x 10 8 ) Overall Response (93 evaluable pts) 52% (CR: 40%) Grade 3/4 adverse effects Cytokine release syndrome 22% Neurologic 12% Cytopenias 32% Infections 20% (Febrile neutropenia: 14%)

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Tisagenlecleucel (KYMRIAH, 4-1BB) Μελέτη JULIET: Schuster et al, NEJM 2019 Η ανταπόκριση ΔΕΝ διέφερε σε σχέση με: την ηλικία (>65 έτη vs. <65 έτη) τον ιστολογικό τύπο του λεμφώματος τη διάγνωση double / triple hit DBLCL το βαθμό έκφρασης του CD19 σε επίπεδο ανοσοϊστοχημείας

Θεραπεία με CD19 CAR T-Κύτταρα σε Επιθετικά B-NHL Tisagenlecleucel (KYMRIAH, 4-1BB) Μελέτη JULIET: Schuster et al, NEJM 2019 Διάρκεια Ανταπόκρισης Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (PFS) στους ασθενείς με ανταπόκριση 79%

Tisagenlecleucel σε Επιθετικά B-NHL Μελέτη JULIET (Επικαιροποιημένα Αποτελέσματα) Schuster et al, ASH 2018 (Abst #1684) Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης: 19 μήνες Ανταπόκριση (εκτιμήθηκε σε 99 ασθενείς) Συνολική: 54%, Πλήρης ύφεση: 40% ΧΩΡΙΣ υποτροπές μετά τους 11 μήνες ΧΩΡΙΣ διαφορά στη συχνότητα ανταπόκρισης στις ομάδες υψηλού κινδύνου ΧΩΡΙΣ διαφορά στην έκβαση σε σχέση με την ηλικία >65 ή <65 ετών

Αλγόριθμος Θεραπείας σε Υποτροπή DLBCL Επιβεβαίωση Υποτροπής με βιοψία Υποψήφιος για αυτόλογη ΜΑΚ ΜΗ κατάλληλος για αυτόλογη ΜΑΚ Επιθετική θεραπεία διάσωσης: R-ICE R-DHAP R-GDP Άλλη Ανταπόκριση στη ΧΜΘ Αυτόλογη ΜΑΚ Υποτροπή μετά αυτόλογη ΜΑΚ ΜΗ ανταπόκριση σε θεραπεία 2ης γραμμής ΠΤΩΧΗ ανταπόκριση στη ΧΜΘ διάσωσης Περαιτέρω ΧΜΘ διάσωσης CAR T-Κύτταρα Αξιολόγηση Έγχυση Εξέλιξη νόσου ή μη δυνατότητα θεραπείας με CART Κλινική μελέτη Θεραπείες στόχευσης Ανοσοθεραπείες Αλλογενής ΜΑΚ

Τοξικότητα CAR T-Κυττάρων Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών (CRS) - Νευροτοξικότητα June et al., Science 359, 1361 1365 (2018)

Θεραπεία με CAR T-Κύτταρα Χρονοδιάγραμμα Εμφάνισης Τοξικότητας

Τοξικότητα CAR T-Κυττάρων Βαθμός-Συχνότητα Εμφάνισης CRS και Νευροτοξικότητας Μελέτη ELIANA 1 Μελέτη JULIET 2 Μελέτη ZUMA-1 3 CRS Grade 1-2 31% 36% 80% Grade 3-4 46% 22% 13% Νευροτοξικότητα Grade 1-2 27% 9% 37% Grade 3-4 13% 12% 28% 1 Maude et al, NEJM 2018, 2 Schuster et al, NEJM 2019, 3 Neelapu et al, NEJM 2017

Θεραπεία με CAR T-Κύτταρα Εκτίμηση Τοξικότητας Neelapu et al, Nature Reviews 2017 CRS: Cytokine Release Syndrome CRES: CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome HLH/MAS: haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophageactivation syndrome

ASBMT Cytokine Release Syndrome (CRS) Consensus Grading for Adults CRS Parameter Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Fever not attributable to any cause Temperature 38 with or without constitutional symptoms Temperature 38 Temperature 38 Temperature 38 With Either Hypotension not attributable to any cause None Not requiring vasopressors Requiring one vasopressor with or without vasopressin Requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) Hypoxia not attributable to any cause None Requiring low-flow nasal cannula or blow by Requiring high-flow nasal cannula, facemask, nonrebreather mask, or Venturi mask Requiring positive pressure (eg, CPAP, BIPAP, intubation and mechanical ventilation)

Τοξικότητα CAR T-Κυττάρων Αλγόριθμος Αντιμετώπισης Νευροτοξικότητας και CRS Brudno and Kochenderfer, Blood 2016

CAR Κύτταρα: Επόμενα Βήματα Μεγαλύτερη Δραστικότητα - Μικρότερη Τοξικότητα? Είναι δυνατή η ελάττωση της βαρύτητας του CRS πρώιμη (ή προφυλακτική) χορήγηση tocilizumab Μείωση συχνότητας αντιγονικής διαφυγής CAR Τ-κύτταρα έναντι δύο αντιγόνων (ίδιος υποδοχέας, δύο υποδοχείς ή δύο πληθυσμοί κυττάρων) Αύξηση χρόνου παραμονής των CAR T-κυττάρων in vivo αναστολείς ελέγχου ανοσιακής απάντησης, Armored (IL-12 secreting) CARs, μείωση της εξάντλησης των Τ- κυττάρων (CD28mut) Αποκατάσταση Β-κυτταρικής ανοσίας σε ασθενείς με διαρκείς MRD(-) υφέσεις? απενεργοποίηση CAR Τ-κυττάρων

Θεραπεία με CAR T-Κύτταρα Προοπτική: Στόχευση Πολλαπλών Αντιγόνων

Μέθοδοι για τη Βελτίωση της Δράσης των CAR Κυττάρων Jackson HJ et al, Nat Rev Clin Oncol 2016