ΤΑ ΑΝΤΙ-SLA/LP ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΔΕ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΥΝ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΟΒΑΡΟΤΕΡΗ ΜΟΡΦΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ, ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Transcript

1 ΤΑ ΑΝΤΙ-SLA/LP ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΔΕ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΥΝ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΟΒΑΡΟΤΕΡΗ ΜΟΡΦΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ, ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Καλλιόπη Ζάχου 1, Christina Weiler-Normann 2, Luigi Muratori 3, Paolo Muratori 3, Ansgar W Lohse 2, Γεώργιος Ν Νταλέκος 1 1 Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Λάρισα, Ελλάδα 2 Department of Medicine, University Medical Center Hamburg- Eppendorf, Hamburg, Germany; 3 Department of Medical and Surgical Sciences, Center for the Study and Treatment of Autoimmune Diseases of the Liver and Biliary System, Policlinico di Sant'Orsola, Alma Mater Studiorum, University of Bologna, Bologna, Italy.

2 Εισαγωγή Η αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ) είναι μια χρόνια νόσος του ήπατος. Χαρακτηρίζεται από: υπεργαμμασφαιριναιμία κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα περιπυλαία ηπατίτιδα στη βιοψία ήπατος καλή ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

3 Εισαγωγή ΑΗ τύπου 1: ΑΗ τύπου 2: ΑΝΑ Anti-LKM 1,3 SMA Anti-LC1 p-anca Anti-ASGP-R Anti-ASGP-R 10-30%: Anti-SLA/LP Vergani, J Hepatol 2004 EASL CPG, J Hepatol 2015 EEMH Κατευθυντήριες οδηγίες, 2015

4 Εισαγωγή Δείκτης σοβαρότερης πορείας της νόσου Προγνωστικός δείκτης υποτροπής μετά stop θεραπείας Συσχετίστηκε με την παρουσία HLADR3 SLA/LP/tRNP (Ser)Sec Ma Y et al, Hepatology 2002 Czaza et al, Am J Gastroenterol 2002 Czaza et al, Autoimmunity 2004 Manns Vogel, Hepatology 2006

5 Αυτοαντισώματα Αντίθετα, πρόσφατη μονοκεντρική Γερμανική μελέτη, έδειξε ότι οι ασθενείς με anti-sla/lp (+), ενώ δε διέφεραν στα υπόλοιπα χαρακτηριστικά από τους (-), είχαν χειρότερη πρόγνωση/ επιβίωση Kirstein et al, Hepatology 2015

6 Σκοπός Σκοπός της μελέτης ήταν η οριστική διευκρίνηση της κλινικής σημασίας των anti-sla/lp αντισωμάτων, σε μεγάλο δείγμα αντι-sla/lp (+) ασθενών με ΑΗ, που παρακολουθούνται σε 3 κέντρα αναφοράς της Νότιας και Βόρειας Ευρώπης.

7 Ασθενείς 89 anti-sla/lp (+) 29 anti-sla/lp (+) από Γερμανία (University Medical Centre Hamburg- Eppendorf, Hamburg, Germany ) Follow-up anti-sla/lp (+) από Ιταλία (Policlinico di Sant'Orsola, Alma Mater Studiorum, University of Bologna, Bologna, Italy) Follow-up anti-sla/lp (+) από Ελλάδα (Παθολογική κλινική & ομώνυμο Ερευνητικό εργαστήριο, Ιατρική Σχολή Λάρισας, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας) Follow-up Ομάδα ελέγχου: 180 anti-sla/lp (-) ασθενείς με ΑΗ (1:2) ανάλογης ηλικίας και φύλου

8 Ασθενείς/ Μέθοδοι Θεραπεία έλαβαν: 81/89 anti-sla/lp (+) 154/180 anti-sla/lp (-) Απόκριση στη θεραπεία: τα καταληκτικά σημεία ορίστηκαν σύμφωνα με τα EASL CPG (CR= complete response, PR= partial response, RR= response with relapses, NR= no response) Διακοπή θεραπείας: μετά από τουλάχιστο 3 έτη ανοσοκαταστολής μόνο και μόνο αν οι ασθενείς είχαν επιτύχει CR συνεχώς τα τελευταία 2 έτη Zachou et al, AP&T 2016 EEMH CPG 2015 EASL CPG, J Hepatol 2015 Zachou et al, J Hepatol 2011

9 Ασθενείς/ Μέθοδοι Ανίχνευση anti-sla/ LP: Εμπορική ELISA (INOVA ή EUROIMMUN) βασιζόμενη σε ανασυνδυασμένο αντιγόνο Ανοσοαποτύπωση σε λωρίδες νιτροκυτταρίνης με ακινητοποιημένο εκχύλισμα διαλυτού κλάσματος ήπατος αρουραίου Ανοσοαποτύπωση με εκχύλισμα Huh7 κυττάρων

10 Ανίχνευση άλλων αυτοαντισωμάτων: Ασθενείς/ Μέθοδοι ANA, SMA, anti-lkm1, anti-lkm3 Abs IIF φρέσκες τομές ήπατοςνεφρού-στομάχου ποντικού Anti-LKM1, anti-lkm3: ανοσοαποτύπωση (μικροσωμιακό εκχύλισμα ήπατος ποντικού)

11 Αποτελέσματα Οι anti-sla/lp (+) ασθενείς δε διέφεραν από τους anti- SLA/LP (-) όσον αφορά στα χαρακτηριστικά κατά τη διάγνωση εκτός της συχνότερης παρουσίας συμπτωμάτων, SMA και anti-lkm αντισωμάτων στους anti- SLA/LP (-) ασθενείς Anti-SLA/LP (+) (N=89) Anti-SLA/LP (-) (N=180) Sex (female/male) 73/16 136/44 Age at disease onset (years) 45.6 ± ± 18 Disease presentation (Acute/Insidious) 19/70 52/128 P value Symptoms at diagnosis (yes/no) 39/50 111/ Other autoimmune diseases 32/57 59/121 (yes/no) Cirrhosis at diagnosis (yes/no) 18/71 50/130 Time to diagnosis (months) 10 (0-240) 12 (0-192) Other Abs (pos/neg) ANA SMA LKM (pos/neg) AST (U/L) ALT (U/L) γ-gt (U/L) IgG (g/l) PLT(x10 3 /μl) Liver biopsy Staging (mild or moderate/ severe or cirrhosis) Grading (mild/ moderate or severe) Simplified score 56/33 72/17 1/ ( ) 159 (29-380) 61 (6-1023) 1,82 (0,7-6,3) 197 (88-356) (n=74) 48/26 35/39 124/56 164/16 26/ ( ) 209 ( ) 81 (10-618) 1,76 (0,67-0,64) 203 (25-622) (n=151) 91/60 58/ /44 105/75 (probable/definite) Disease duration (months) 70 (3-387) 83 (3-372) Total follow-up (months) 48 (2-387) 61 (3-372)

12 Αποτελέσματα Ανταπόκριση στη θεραπεία Anti-SLA/LP (+) (N=81) Anti-SLA/LP (-) (N=154) Treatment duration (months) 42 (1-360) 60 (3-171) P value Response to treatment overall Complete response Partial response Response with relapses during treatment Non response 47 (58%) 10 (12.3%) 20 (24.7%) 4 (4.9%) 99 (64.3%) 17 (11%) 37 (24%) 1 (0.6%) Corticosteroid withdrawal (yes/no) 20/61 50/104 Response to treatment (therapy for at least 12 months) Complete response Partial response Response with relapses during treatment No response N=72 39 (54.2%) 10 (13.9%) 20 (27.8%) 3 (4.2%) N= (63.3%) 16 (11.5%) 35 (25.2%) 0 Maintenance of response / relapse after treatment withdrawal in patients treated for at least 12 months N=6 (7.4%) 2 (33.3%)/ 4 (66.7%) N=42 (27.3%) 33 (78.6%)/ 9 (21.4%)

13 Αποτελέσματα Στην cox regression ανάλυση η αθροιστική διακοπή της κορτιζόνης δε διέφερε μεταξύ των anti-sla/lp (+) και (-) ασθενών p > 0.05 (Wald test, p= 0.167; Exp(B) 0.689; 95%CI: ) Anti-SLA/LP (+), N= Anti-SLA/LP (-), N=

14 Αποτελέσματα Έκβαση Anti-SLA/LP (+) Anti-SLA/LP (-) P value Development of cirrhosis 4/71 (5.6%) 4/130 (3.1%) Cirrhosis decompensation 5/22 (22.7%) 27/54 (50%) p=0.05 HCC development 1/89 (1.1%) 6/180 (3.3%) OLT 1/89 (1.1%) 2/180 (1.1) Liver related death 4/89 (4.5%) 16/180 (8.9%) Overall disease progression 6/89 (6.7%) 32/180 (17.8%) 0.024

15 Αποτελέσματα Στην Kaplan-Meier ανάλυση η αθροιστική επιβίωση δε διέφερε μεταξύ των anti-sla/lp (+) και (-) ασθενών p > 0.05 (Breslow test, p=0.121) Anti-SLA/LP (+), N= Anti-SLA/LP (-), N=

16 Αποτελέσματα Anti-SLA/LP (+) Greece (N=40) Anti-SLA/LP (+) Germany (N=29) Anti-SLA/LP (+) Italy (N=20) P value Sex (female/male) 33/7 22/7 18/2 Age at disease onset (years) 44.5 ± ± ± 20 Symptoms at diagnosis (yes/no) 18/22 11/18 10/10 Disease presentation (Acute/Insidious) Other autoimmune diseases (yes/no) 8/32 3/26 8/ /24 11/18 5/15 Cirrhosis at diagnosis (yes/no) 8/32 10/19 0/ ANA (pos/neg) SMA (pos/neg) 20/20 39/1 28/1 22/7 8/12 11/ AST (U/L) ALT (U/L) γ-gt (U/L) IgG (mg/dl) PLT(x10 3 /μl) 72 ( ) 113 ( ) 51 ( ) 2118 ± ± (38-890) 218 (53-994) 87 (33-387) 2183 ± ± ( ) 406 ( ) 36 (6-236) 1674 ± 658 NA Liver biopsy Staging (mild-moderate/ severecirrhosis) Grading (mild/ moderate-severe) (n=32) 22/10 11/21 (n=24) 11/13 16/8 (n=18) 15/3 8/

17 Αποτελέσματα Treatment duration (months) Anti-SLA/LP (+) Greece (N=40) (n=35) 24 (1-324) Anti-SLA/LP (+) Germany (N=29) (n=27) 86 (2-360) Anti-SLA/LP (+) Italy (N=20) P value (n=20) 66 (24-200) Response to treatment (therapy 12 months) CR vs PR+RE+NR N=27 18 (66.7%)/ 9 (33.3%) N=25 9 (36%)/ 16 (64%) N=20 12 (60%)/ 8 (40%) Maintenance of response / relapse after treatment withdrawal in patients treated for at least 12 months (n=4) 2/2 (n=2) 0/2 NA Liver related death 1 (2.5%) 2 (6.9%) 1 (5%) Disease progression overall 1 (2.5%) 2 (6.9%) 3 (15%) Overall Comparisons: Breslow (Generalized Wilcoxon) p= 0,39

18 Συμπεράσματα Τα anti-sla/lp δε χαρακτηρίζουν διακριτή ομάδα ασθενών με ΑΗ όσον αφορά στα επιδημιολογικά, κλινικά, εργαστηριακά, ιστολογικά χαρακτηριστικά και ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα anti-sla/lp δε χαρακτηρίζουν ασθενείς με σοβαρότερη νόσο ή χειρότερη πρόγνωση. Παρ όλ αυτά η διακοπή της θεραπείας ήταν λιγότερο εφικτή στους anti-sla/lp (+) ασθενείς, ενώ η πιθανότητα παραμονής σε ύφεση μετά τη διακοπή ήταν μικρότερη. Επομένως οι anti-sla/lp (+) ασθενείς είναι πιθανότερο να χρήζουν ισόβιας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

19

20 Αποτελέσματα Disease progression: binary logistic regression