Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας Μήνα Ψυχογυιού Επ. Καθ Παθολογίας Λοιμώξεων Α Παθολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Οκτώβριος 2017
Παρουσίαση περιστατικού (1) Άνδρας 25 ετών, τελειόφοιτος φοιτητής Πολυτεχνείου, προσέρχεται γιατί από εβδομάδος παρουσιάζει πυρετό έως 39 0 C, διάχυτες μυαλγίες, φαρυγγαλγία και κεφαλαλγία. Καπνιστής, κοινωνικός πότης Από την κλινική εξέταση πλην του πυρετού εμφανίζει ερυθρότητα στο φάρυγγα, μικρούς τραχηλικούς λεμφαδένες (~2εκ) και κηλιδώδες εξάνθημα στον κορμό Από τον εργαστηριακό έλεγχο παρουσιάζει οριακή λευκοπενία και ήπια αύξηση των τρανσαμινασών
Παρουσίαση περιστατικού (2) Άνδρας 44 ετών, από 20 ημέρου εμφάνιση εμπυρέτου έως 40 ο C, έντονης κεφαλαλγίαςαυχεναλγίας και οπισθοβολβικό άλγος χωρίς σύγχυση Εισήχθη σε Νευρολογική Κλινική Ιδιωτικού Νοσοκομείου Υποβλήθηκε σε ΟΝΠ και MRI εγκεφάλου χωρίς παθολογικά ευρήματα Μεταφέρθηκε στην Παθολογική Κλινική του ίδιου νοσοκομείου
Εργαστηριακός έλεγχος Κ/ες αίματος-ούρων στείρες Ορολογικός έλεγχος: HBsAg(-), anti-hcv(-), VDRL(-) anti-toxo IgG(-) IgM(-) anti-ebv IgG(+), IgM(+) CMV IgG (+), IgM (+), CMV DNA: 9.547c/ml anti-hiv (+) με οριακή απορρόφηση, WB (-)
Απεικονιστικές/επεμβατικές εξετάσεις CT άνω, κάτω κοιλίας:(-) CT θώρακος: Μικρή πλευριτική συλλογή (αρ), μικροοζώδη πυκνωτικά στοιχεία με συνοδό δικτυωτή πάχυνση των μεσολοβιδίων διαφραγμάτων στους ίδιους λοβούς Βρογχοσκόπηση: Διάχυτη ερυθρότητα και ευθρυπτότητα βλεννογόνου BAL: κ/ες για κοινά παθογόνα,tb(-) PCR για ΤΒ, PCP,CMV (-)
Θεραπευτικές παρεμβάσεις Meropenem, Vancomycin, Fluconazole,TMP/SMX, Prednizolone, Gancyclovir Mερική ύφεση των συμπτωμάτων διακοπή φαρμακευτικής αγωγής πλην Gancyclovir και εξιτήριο με Valgancyclovir pos Διάγνωση εξόδου (νοσηλεία 12 ημερών): οξεία CMV λοίμωξη Παραπομπή από άλλο ιατρό στο τμήμα λοιμώξεων του Λαϊκού για εκτίμηση του περιστατικού
Εργαστηριακός έλεγχος Γενική αίματος HCT: 41.6% MCV:88.5 Fl RBC: 4,7 M/μL MCH: 30.4 pg WBC: 22.72 K/μL PMNs: 3.5 K/μL Lymp: 16.77 K/μL Mon: 1.7 K/μL Bas: 0.74 K/μL PLT: 120 K/μL Βιοχημικός έλεγχος Glu: 86 Ur: 56 Cr: 1.2 Na+: 140 K+: 4.1 Ca++: 8.5 P: 4.1 tbil: 0.74 SGOT: 295 SGPT: 359 Total P: 4,1 LDH: 878 ALP: 356 γgt: 713 AMS: 166 Chol: 145 Tg: 123 HDL: 22.3 CK: 87
Πόσο σημαντικό είναι να αναγνωρίσουμε την πρωτοπαθή HIV λοίμωξη ή έστω τα αρχικά στάδια της HIV λοίμωξης;
Οξεία πρωτοπαθής HIV λοίμωξη Αναγνώριση - Διάγνωση Έναρξη HAART Δευτερογενής πρόληψη - Συμβουλευτική καθοδήγηση για περιορισμό μετάδοσης - Aναζήτηση συντρόφων, πιθανά PEP
Paraskevis et al, PLosOne 2013:8(11)
Κίνδυνος έκθεσης (μέσος όρος ανά επεισόδιο με θετική πηγή) Διαδερμική (αίμα) 1 0.3% Βλεννογονική (αίμα) 2 0.09%? Παθητική πρωκτική επαφή 3 1% - 3% Ενεργητική πρωκτική επαφή 4 0.06% Παθητική κολπική επαφή 5 0.1% Ενεργητική κολπική επαφή 6 0.01% Παθητική στοματική (άνδρας) 7 0.1% Γυναίκα με γυναίκα 4 case reports στοματογεννητική 8 IDU με κοινή χρήση βελόνας 9 0.67% Κάθετη (χωρίς προφύλαξη) 10 13-40% Μετάγγιση αίματος 0.0001%
Η αρχική συνάντηση
Ημέρα 0 Έκθεση των βλεννογόνων στον HIV (sex) Ημέρες 0-2 Ο ιός αναγνωρίζεται από τα δενδριτικά κύτταρα και μεταφέρεται στους επιχώριους λεμφαδένες Ημέρες 4-11 Ο HIV πολλαπλασιάζεται στα CD4 και απελευθερώνεται στο αίμα Μετά την ημέρα 11 Kahn JO, Walker BD. N Engl J Med. 1998;339:33-39. Ο ιός διασπείρεται σε διάφορα όργανα
Οξεία πρωτογενής HIV λοίμωξη 10.000.000 Symptoms Plasma HIV RNA (copies/ml) 1.000.000 100.000 10.000 1.000 100 10 1 CD4 Cell Count Plasma RNA Viral Load CD4 Cell Count (cells/mm³) 1,000 500 4-8 Weeks Up to 12 Years 2-3 Years
Πρωτολοίμωξη: Σημεία και συμπτώματα Πυρετός Λεμφαδενοπάθεια Φαρυγγίτιδα Εξάνθημα Μυαλγία ή αρθραλγία Διάρροια Κεφαλαλγία Ναυτία και έμετοι Ηπατοσπληνομεγαλία Απώλεια βάρους Ενάνθημα, στοματικά έλκη Νευρολογικά συμπτώματα
Έλκη στόματος στο οξύ ρετροϊκό σύνδρομο Walker, B. 40 th IDSA, Chicago 2002.
Ιστορικό (1)+(2) Ο 1 ος ασθενής αναφέρει ότι πρόσφατα είχε μια χωρίς προφυλάξεις σεξουαλική επαφή με κάποιον άνδρα άγνωστο, η επαφή ήταν παθητική Ο 2 ος ασθενής αφήνει να εννοηθεί ότι είναι ομοφυλόφιλος Πώς προχωρούμε;
Οξεία Πρωτογενής HIV λοίμωξη Anti-HIV T-cell response Sero-conversion Antibody response Plasma HIV RNA (copies/ml) 10.000.000 1.000.000 100.000 10.000 1.000 100 10 CD4 Cell Count Plasma RNA Viral Load Viral set point CD4 count (cells/mm³) 1,000 500 1 4-8 Weeks Up to 12 Years 2-3 Years
Εργαστηριακός έλεγχος Anti-HIV EIA/p24 HIV-RNA Western blot (p17, p24, p55 // p31,p51,p66 // gp41,gp120,gp160)
Ανίχνευση HIV ανάλογα με το διαγνωστικό test Συμπτώματα p24 Αντιγόνο HIV RNA HIV EIA* Western blot 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Εβδομάδες μετά τη μόλυνση After Fiebig et al, AIDS 2003; 17(13):1871-9 *3 rd generation, IgM-sensitive EIA *2 nd generation EIA *viral lysate EIA
Συνέχεια... Ο 1 ος ασθενής έχει: Anti-HIV χαμηλή απορρόφηση (γκρίζα ζώνη) HIV-RNA 1.3x10 6 c/ml και Western blot αρνητική
2 ος ασθενής, λόγω κλινικής υποψίας 1. Anti-HIV (+), WB (-) 2. CD 4 : 877cells/mm 3 (6%, φτ: 25-65%), CD4/CD8: 0.1 (φτ: 1.5-2.5) 3. HIV RNA: >11x10 6 copies/ml 4. Ένα μήνα μετά, WB ακαθόριστη (p24+, p55+)
ΗIV πρωτολοίμωξη- Ορισμός Υψηλού κινδύνου έκθεση εντός των προηγουμένων 6 μηνών και Ανιχνεύσιμος ιός στο πλάσμα (HIV-RNA και/ή p24 Ag) και/ή Εξελισσόμενη anti-hiv θετικότητα (από αρνητική ή ενδιάμεση αντίδραση σε θετική) Με (40-90%) ή χωρίς κλινικά συμπτώματα
Πόσο συχνή είναι; Πόσο συχνά αναγνωρίζεται; 1% των προσερχόμενων σε νοσοκομείο της Βοστόνης με ιογενή συνδρομή είχαν οξεία πρωτοπαθή HIV λοίμωξη 1 0.8% των δειγμάτων που εξετάζονται για monotest είναι θετικά για οξεία πρωτοπαθή HIV λοίμωξη 2 1.2-2.5% των ασθενών με σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα που προσήλθαν σε STD κλινική είχαν οξεία πρωτοπαθή HIV λοίμωξη 3,4 Το 1/3 των ασθενών που προσέρχονται με ιογενή συνδρομή και έχουν οξεία πρωτοπαθή HIV λοίμωξη έχουν αρνητικά αντισώματα 1. Pincus JM, et al. CID 2003; 37:1699-1704 2. Fiebig EW, et al. AIDS 2003; 17:1871-79 3. Bollinger RC, et al. JAMA 1997; 278:2085-89 4. Pilcher CD, et al. AIDS 2004; 18:1-8
Αν δεν την αναγνωρίσω; Ποια η φυσική πορεία;
Παθογένεια HIV Λοίμωξης Λοίμωξη, Ιαιμία, Διασπορά Εγκατάσταση Χρόνιας Επιμένουσας Λοίμωξης Ανοσοανεπάρκεια
HIV natural history
Αν αναγνωρίσω πρώιμα και πράξω τα δέοντα... Διαφύλαξη της ανοσολογικής λειτουργίας 1 Μείωση θνητότοτητας 1,2 Μείωση στα καθοριστικά νοσήματα για AIDS 1,2 Μείωση στις συννοσηρότητες: 1,2 Καρδιαγγειακή νόσος 1,2 Νεφρική νόσος 1,2 Ηπατική νόσος 1,2 Non-AIDS καρκίνοι 1,2 Νευρολογικά νοσήματα 1 1. Gunthard H et al. JAMA 2014;312(4):410 425 2. DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents
Περιορισμός της περαιτέρω σεξουαλικής μετάδοσης
HPTN 052 study design HIV-infected, sexually active serodiscordant couples CD4+ cell count of infected partner 350 550 cells/mm 3 ART naive N=1,763 couples Immediate HAART Initiate HAART at CD4+ cell count 350 550 cells/mm 3 n=886 couples Delayed HAART Initiate HAART at CD4+ cell count 250 cells/mm 3* or the onset of HIV-1 related symptoms n=877 couples * Based on 2 consecutive values 250 cells/mm 3 Primary clinical endpoint Death, WHO stage 4 clinical event, pulmonary TB or severe bacterial infection Cohen MS et al. N Engl J Med 2011;365:493 505 40
More HIV transmission events with delayed therapy Any HIV transmission: Cumulative probability 0.40 0.20 0.00 0 1 2 3 4 5 Years since randomisation Number at risk Delayed Immediate 893 882 658 655 298 297 HR: 0.11 [0.4, 0.32], P=0.001 79 80 Delayed Immediate 31 26 24 22 Immediate HAART was associated with a relative reduction of 96% in the total number of HIV-1 transmissions resulting from the early initiation of antiretroviral therapy versus delayed therapy Cohen MS et al. N Engl J Med 2011;363:493 505
Περιστατικό Ασθενής ηλικίας 34 ετών σε έλεγχο που πραγματοποιεί γιατί συνάπτει μια νέα ερωτική σχέση, βρίσκεται οροθετικός Αρχική αξιολόγηση CD4:542/μl HIV RNA:3.68X10 6 c/ml
Στάδια της HIV Λοίμωξης κατά CDC CD4+ T/μl Ασυμτωματικοί Πρωτολοίμωξη ΠΓΛ Συμπτωματικοί (όχι Α ή C) Κατάσταση που προσδιορίζει AIDS >500 Α1 Β1 C1 200-499 Α2 Β2 C2 <200 Α3 Β3 C3 Προοδευτική Γενικευμένη Λεμφαδενοπάθεια
Δύο χρόνια μετά... Προσέρχεται και αναφέρει προοδευτική απώλεια βάρους και επεισόδια πυρετού. Από 20ημέρου σταδιακά επιδεινούμενη δύσπνοια με συνοδό ξηρό βήχα. Κάπνισμα 2.5 p/d, κατάχρηση αλκοόλ
Διαγνωστική προσπέλαση... Θεραπεία CD4: 31/μl, HIV RNA:2.39X10 6 c/ml CT: εικόνα θαμβής υάλου, Βρογχοσκόπηση: ανοσοφθορισμός + για PCP ΤΜP-SMX, corticosteroids PO2<70mmHg ART?
Καταστάσεις που Προσδιορίζουν Κατηγορία Β κατά CDC Βακτηριακή αγγειωμάτωση Καντιντίαση (στοματοφαρυγγική, κολπική) Δυσπλασία τραχήλου ή καρκίνο τραχήλου in situ Πυρετός (38.5) ή διάρροια διάρκειας > 1 μήνα Στοματική τριχωτή λευκοπλακία Έρπητας ζωστήρας (2 επεισόδια ή 2 δερματοτόμια) Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα PID Λιστερίωση Περιφερική νευροπάθεια
Στοματοφαρυγγική μυκητίαση Τριχωτή λευκοπλακία
Σμηγματορροϊκή δερματίτιδα
Νεκρωτική ουλοστοματίτιδα
Απλός έρπητας
Έρπης Ζωστήρας
Καταστάσεις που Προσδιορίζουν AIDS Καντιντίαση οισοφάγου, τραχείας, βρόγχων, πνευμόνων Διηθητικός καρκίνος τραχήλου της μήτρας Εξωπνευμονική κοκκιδιοειδομύκωση Απλός έρπης με έλκη > 1 μήνα, βρογχίτιδα, πνευμονίτιδα, οισοφαγίτιδα Ιστοπλάσμωση διάσπαρτη ή εξωπνευμονική Εγκεφαλοπάθεια οφειλόμενη στον HIV (άνοια) Εξωπνευμονική κρυπτοκόκκωση Κρυπτοσποριδίαση με διάρροια > 1 μήνα Νόσος από CMV, εκτός ήπατος, σπληνός, λεμφαδένων Σύνδρομο απίσχνανσης οφειλόμενο σε HIV (απώλεια βάρους >10% του ΣΒ και > 1μήνα με διάρροια ή πυρετό) Ισοσπορίαση με διάρροια > 1 μήνα Σάρκωνα Kaposi
Καταστάσεις που Προσδιορίζουν AIDS Πρωτοπαθές λέμφωμα εγκεφάλου ή ανοσοβλαστικό ή Burkitt Πνευμονική λοίμωξη από Pneumocystis jiroveci Λέμφωμα non-hodgkin Υποτροπιάζουσα πνευμονία σε διάστημα 12 μηνών Διάσπαρτη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια Διάσπαρτη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Υποτροπιάζουσα μικροβιαιμία από σαλμονέλλα Πνευμονική λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης Τοξοπλάσμωση εγκεφάλου
PCP
Απόστημα εγκεφάλου φυματιώδους αιτιολογίας
Παγκρεατικό απόστημα οφειλόμενο σε MDR μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης
Κεγχροειδής Φυματίωση
Απόστημα εγκεφάλου
Νοκάρδια
CMV αμφιβληστροειδίτιδα
CMV πνευμονίτιδα
Ιστοπλάσμωση
Κρυπτοκόκκωση
Σάρκωμα Kaposi
001/1HQ/14-04/1053al September 2014 Comparison of estimated undiagnosed HIV infection in Europe USA 1 UK 2 EU 3 WHO Europe Belarus 3 Moldova 3 region 3 Adapted from: Chen M et al. 2012 1 ; HPA. HIV in the United Kingdom: 2013 Report 2 ; and Coenen T. HIV in Europe 2010 3 1. Chen M et al. MMWR 2012:61:57 64; 2. Aghaizu A et al. HIV in the United Kingdom: 2012. London: Health Protection Services, November 2013; 3. Coenen T. HIV in Europe 2010. Available at: http://ec.europa.eu/health/sti_prevention/docs/ev_20101027_co03_en.pdf Ukraine 3 Almost 1/3 of HIV+ people in Eastern Europe and Central Asia are unaware of their infection 3
Νοσήματα - δείκτες για την ανίχνευση ασθενών με HIV λοίμωξη, στην Ευρώπη Έλεγχος για HIV σε όλες τις περιπτώσεις νοσημάτων που μπορούν να υποκρύπτουν ανοσοκαταστολή Καθοριστικά νοσήματα για AIDS (CDC 1993), και η φυματίωση Άλλες καταστάσεις Βλεννογονική καντιντίαση Έρπης Ζωστήρας Μυκητιασικές λοιμώξεις δέρματος Στοματικές εκδηλώσεις του HIV STIs, ηπατίτιδα B and C Εγκυμοσύνη Όγκοι Αναπνευστικές λοιμώξεις Νευρολογικές εκδηλώσεις Γαστρεντερικά ενοχλήματα Γενικά συμπτώματα Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης Εργαστηριακοί δείκτες Gazzard B, et al. HIV Med 2008.
90 90 90 target cascade, global, 2015 1 2015 measure derived from data reported by 87 countries, which accounted for 73% of people living with HIV worldwide. 2 2015 measure derived from data reported by 86 countries. Worldwide, 22% of all people on antiretroviral therapy were reported to have received a viral load test during the reporting period. Source: UNAIDS special analysis, 2016; for more details, see annex on methods.
Πότε να αρχίσω αντιρετροϊκή αγωγή; Late clinical stages Early clinical stages < 200 > 500 Any viral load 200 350 High Viral load CD4 toxicity, non-adherence Non-AIDS HIV effects Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)
Είναι ο ασθενής έτοιμος; Ναι Όχι
ΜΕΛΕΤΗ START Πρωτοθεραπευόμενοι HIV(+) ασθενείς με CD4+ count > 500 cells/mm 3 Ομάδα άμεσης έναρξης ART N=2,326 Oμάδα όψιμης έναρξης ART Kαθυστέρηση της ART έως ότου τα CD4+ να μειωθούν < 350 c/mm 3 ή να εμφανισθεί AIDS N=2,359 Primary composite endpoint, target = 213 Serious AIDS or death from AIDS Serious Non-AIDS Events and death not attributable to AIDS o CVD, ESRD, decompensated liver disease, & non-aids defining cancers 78
Κύρια αποτελέσματα Αρ. Συμμετεχόντων Κλινικό σύμβαμα Άμεση ART Όψιμη ART Σοβαρό AIDS 14 50 Σοβαρό μη-aids 29 47 Σύνολο 42 96 Hazard ratio=0.43 (95% CI: 0.30 to 0.62, p <0.001) Σταθερή ωφέλεια σε όλες τις υποομάδες ασθενών 79 Lundgren J et al, NEJM 2015
Fall 2015 HIV Update clinicaloptions.com/hiv 2015 : Ευρωπαϊκές (EACS) και Διεθνείς Κατευθυντήριες Συατάσεις για την θεραπεία της HIV λοίμωξης Τώρα πλέον συνιστάται έναρξη της ART σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από τον αριθμό των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων Σύσταση AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ κυττ/mm 3 < 350 350-500 > 500 EACS [1] ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ DHHS [2] ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ IAS-USA [3] ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ WHO [4] ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ 1. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015. 2. DHHS Guidelines. April 2015. 3. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 4. WHO When to Start Guidelines. September 2015.
Current ARV Medications NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (EVR) Nevirapine (NVP) Rilpivirine (RPV) PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC) Integrase Inhibitor Raltegravir (RAL) Elvitegravir Dolutegeravir
Registrational Treatment-Naive Clinical Trials: Historical Data* HIV RNA <50 c/ml at Week 48 Achieving 90% *This slide depicts data from multiple studies published from 2004-2014. Not all regimens have been compared head-to-head in a clinical trial GS-104 STB (n=432) GS-103 STB (n=352) GS- 111 STB (435) GS-102 STB (n=348) STARTMRK RAL (n=281) STAR RPV (394) GS-102 EFV (n=352) STARTMRK EFV (n=282) ECHO/THRIVE EFV (N=546) CASTLE ATV+RTV (n=440) ABT 730 LPV/r QD (n=333) CASTLE LPV/r (n=443) HEAT LPV/r (n=343) ASSERT EFV (n=192) Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/ml at Week 48, % 93 92 92 90 89 88 88 88 87 86 86 86 84 84 83 82 82 NRTI Backbone FTC/TAF FTC/TDF 3TC/ABC 78 78 77 76 76 71 68 67 59 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 82 80
All-cause mortality pre-1996 and 2004-06 (sexual exposure only) Cascade collaboration. K Porter CROI 2008 Estimated cumulative mortality 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Pre-1996 (HIV infected) <45 years at seroconversion 0 5 10 15 Time since seroconversion (years) 2004-2006 (HIV infected) 2004-2006 (general uninfected) 45+ years at seroconversion 0 5 10 15
Recommended initial regimens 85 EACS Version 8.2. January 2017
Έναρξη και διάρκεια PEP Η αποτελεσματικότητα της ΡΕΡ μειώνεται ανάλογα με το χρόνο που μεσολάβησε από την έκθεση μέχρι την έναρξή της Ιδανικά η ΡΕΡ πρέπει να αρχίζει εντός ωρών από την έκθεση Το χρονικό διάστημα πέραν του οποίου η ΡΕΡ δεν είναι αποτελεσματική ΔΕΝ είναι καθορισμένο Ζωϊκά μοντέλα: 72 ώρες Η ιδανική διάρκεια της ΡΕΡ δεν είναι γνωστή Τα μέχρι τώρα δεδομένα (ζωϊκά μοντέλα, μελέτες παρατήρησης επαγγελματικής έκθεσης) δείχνουν ότι οι 4 εβδομάδες είναι προστατευτικές
IPERGAY : Sex-Driven iprep 2 tablets (TDF/FTC or placebo) 2-24 hours before sex 1 tablet (TDF/FTC or placebo) 24 hours later 1 tablet (TDF/FTC or placebo) 48 hours after first intake Friday Saturday Sunday Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday 4 pills of TDF/FTC taken over 3 days to cover one sexual intercourse