Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθ. Κλινικής & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

Η επίπτωση του ΣΔτ2 διαρκώς αυξάνεται & η ΚΔ νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου 415 εκατομμύρια άτομα υποφέρουν από ΣΔ 1 415 642 2015 2040 Αναμένεται να αυξηθεί στα 642 εκ. το 2040 1 Η ΚΔ νόσος είναι η υποκείμενη αιτία θανάτου σε >55% των θανάτων στο ΣΔτ2 1,2 1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition 2015. Available at: http://www.diabetesatlas.org; accessed 26 Feb, 2016) 2. Nwanerl C et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2013, 13.192

Οι γλυκαιμικοί στόχοι στις μελέτες DCCT, Kumamoto, UKPDs και ο χρόνος που απαιτήθηκε για να υπάρξη σημαντική μείωση των χρόνιων επιπλοκών S. Inzucchi et al Obs. Gyn. 2016;0:1-15

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Μελέτες CVOTs Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους αντιδιαβητικούς παράγοντες Οι κατευθυντήριες οδηγίες του FDA του 2008 ανέβασαν ουσιαστικά το κατώφλι έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων από την τεκμηρίωση της μείωσης της γλυκόζης στην ισχυρή αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014]

Γενικές αρχές σχεδιασμού των μελετών καρδιαγγειακής ασφάλειας των αντιδιαβητικών φαρμάκων Πρώτιστος στόχος: η απόδειξη μη βλαπτικότητας Δευτερεύων στόχος: η απόδειξη οφέλους Μείζονα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία Πληθυσμοί υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Σχετικά μικρή διάρκεια: 2-5 έτη Σύγκριση φαρμάκου με placebo επιπλέον της συνήθους αντιδιαβητικής αγωγής Βέλτιστη αγωγή μείωσης άλλων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου Διατήρηση παρόμοιας γλυκαιμικής ρύθμισης στις ομάδες σύγκρισης

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Lancet 2011;378:182-197 Σουλφονυλουριες Μεγλιτινιδες TZDs Ινκετινικες αγωγες (αναστολεις DPP-4 Αγωνιστες GLP-1) Αναστολείς SGLT-2 Μετφορμινη

Clinicaltrials.gov; 2014. Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 Began 2010; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information.

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Meta-analysis of MACE events CARMELINA 1.00 (0.89-1.12) 0.96 ( 1.16) HR =1,02 (0,89-1,17) 0.99 (0.89-1.10) 0.99 0.315 P-Value=0,89 0.844 0.99 (0.92-1.06) Test for heterogeneity for 3 trials: p=0.877, I 2 =0%

SAVOR-TIMI, EXAMINE, and TECOS*: Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας p=0.16, I2=44.9 CARMELINA 0,90 (0,80-1,15 0,15 *Unadjusted Test for heterogeneity for 3 trials: p=0.16, I 2 =44.9

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για τις νέες αντιδιαβητικές αγωγές. Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

LEADER CVD RCT μελέτη της LIRAGLUTIDE 9340 διαβητικοί τύπου ΙΙ FU=3,4 ετη

LEADER trial: Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης στο baseline 410 sites, 32 χώρες 9340 διαβητικοί τύπου ΙΙ: Μέση ηλικία 64,3 έτη 64,3% άνδρες Μέσο ΒΜΙ = 32,5 Μέση διάρκεια ΣΔ = 13 έτη Μέση HbA1c= 8,7% 81% είχαν ιστορικό CVD συμβάματος 19% ήταν υψηλού CVD κινδύνου (> 1RFs) Τυχαιοποίηση 1:1 Liraglutide vs placebo Πρωτογενές τελικό σημείο: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση CVD θανάτου, μη θανατηφόρου ΟΕΜ ή ΑΕΕ Χρόνος παρακολούθησης 3,5 έτη 5 έτη S. Marso et al NEJM June 2016

LEADER trial: Πρωτογενές τελικό σημείο S. Marso et al NEJM June 2016

S. Marso et al NEJM June 2016 LEADER trial: Αποτελέσματα Πρωτογενές τελικό σημειο 13% (ομ. Liraglutide) p= 0,01 Καρδιαγγειακός θάνατος 22% p= 0,017 Οποιαδήποτε αιτιολογία θανάτου 15% p= 0,02 Μη θανατηφόρα Ε. Μ. 12% p = 0,11 Μη θανατηφόρα ΑΕΕ 11% p = 0,3 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 13% p = 0,14 Σύνθετο CV outcome (Στεφ. επαναγ/ση, ασταθής στηθάγχη ή νοσηλεία για Κ. Α.) 12% p = 0,005

EASD 2016 SUSTAIN-6 3297 ΣΔ2, FU= 104 εβδομάδες EASD 2016 NEJM 2016

Semaglutide και καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ2: SUSTAIN 6: 3297 ΣΔ2, FU= 104 εβδομάδες Εκβάσεις Steven P. Marso et al NEJM Sept. 16, 2016

EASD 2017 EXSCEL 14752 ΣΔ2 FU=3,2 έτη EASD 2017 NEJM 2017

Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis Exenatide N=7356 EXSCEL Study Placebo N=7396 FU 3,2 ετη Hazard Ratio 95% CI P value MACE 839 (11.4%) 3.7 per 100 pt-yrs 905 (12.2%) 4.0 per 100 pt-yrs 0.91 0.83, 1.00 <.001 (non-inferiority) 0.061 (superiority) CV-death 229 (3.1%) 258 (3.5%) 0.88 0.73, 1.05 Non-fatal MI 455 (6.2%) 470 (6.4%) 0.95 0.84, 1.09 0.628 (homogeneity among components) Non-fatal stroke 155 (2.1%) 177 (2.4%) 0.86 0.70, 1.07 0 0,5 1 1,5 2 Exenatide favoured Placebo favoured EASD 2017 NEJM 2017

All-Cause Mortality Intention-to-Treat Analysis EXSCEL Study FU 3,2 ετη HR (95% CI) 0.86 (0.77, 0.97) P value 0.016 EASD 2017 NEJM 2017

HARMONY CVD RCT μελέτη της ALBIGLUTIDE 9463pts FU=2,4ετη

Τα MACEs στην μελέτη HARMONY Πρωτογενές τελικό σημείο CVD Θάνατος Έμφραγμα μυοκαρδίου ΑΕΕ A. Hernandez et al the Lancet 2018

Μελέτη HARMONY

REWIND CVD RCT μελέτη της DULAGLUTIDE 9622pts. 31% με CVD

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

EASD 2015 EMPAREG CVD RCT μελέτη της EMPAGLIFLOZIN 7020 ΣΔ2 FU=3 έτη EASD 2015 NEJM Sept.2015

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά το πρωτογενές CVD καταληκτικό σημείο EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά τη CVD και ολική θνησιμότητα EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά την νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

Χορήγηση Empagliflozin vs placebo σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου: Ανεπιθύμητες ενέργειες ΙΙ EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη Β. Zinman et al NEJM September 2015

ADA,EASD 2017 CANVAS Program 667 κέντρα 30 χώρες CANVAS: 4330 ΣΔ 2 CANVAS R: 5812 CANVAS program: 9734 ΣΔ 2 Μέσο FU = 188,2 εβδομάδες EASD 2017 NEJM 2017

Η επίδραση της canagliflozin στις CVD εκβάσεις στα νεφρικά συμβάματα, στους θανάτους και στην νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια CANVAS program: 10142 pts ΣΔ2 με υψηλό CVD κίνδυνο, FU= 47 μήνες B. Neal et al NEJM June 12, 2017 45

CANVAS Program

AHA 2018 DECLARE CVD RCT μελέτη της DAPAGLIFLOZIN 17450 ΣΔ2 FU=4,2 έτη AHA 2018 NEJM Nov.2018

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία DECLARE - Αξιολόγηση της Δαπαγλιφλοζίνης ως προς 2 κλινικά σημαντικές ΚΔ εκβάσεις σε ένα πληθυσμό με ΣΔτ2 και ευρύ προφίλ ΚΔ κινδύνου ~40% ~60% Ασθενείς με Ασθενείς με Εγκατεστημένη Πολλαπλούς ( 2) αθηροσκληρωτική παράγοντες ΚΔ νόσο κινδύνου Χωρίς Εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική ΚΔ νόσο Σύνθετο καταληκτικό σημείο Καρδιαγγειακός (ΚΔ) θάνατος ή Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Σύνθετο καταληκτικό σημείο ΚΔ θάνατος ή Έμφραγμα Μυοκαρδίου ή Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (MACE) MACE (major adverse cardiovascular events): Μείζονα Ανεπιθύμητα ΚΔ Συμβάντα, ΚΔ: Καρδιαγγειακά, ΣΔτ2: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1102 1110

Αθροιστική επίπτωση (%) DECLARE-TIMI 58 Κύριο τελικό σημείο: Σύνθετο νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή ΚΔ θάνατο 6 HR 95% CI τιμή p Placebo (496 Συμβάντα) 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 DAPAGLIFLOZIN 10 mg (417 Συμβάντα) 4 2 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες DAPAGLIFLOZIN 10 mg 8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 Placebo 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.

DECLARE-TIMI 58 Κύριο τελικό σημείο: Σύνθετο νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή ΚΔ θάνατο και επιμέρους στοιχεία Αριθμός Συμβάντων DAPAGLIFLOZIN 10 mg (N=8.582) Placebo (N=8.578) HR (95%CI) τιμή p Σύνθετο νκα / ΚΔ θάνατο 417 496 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 Νοσηλεία για ΚΑ 212 286 0.73 (0.61, 0.88) ΚΔ Θάνατος 245 249 0.98 (0.82, 1.17) 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Υπέρ DAPAGLIZLOZIN Υπέρ Placebo Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.

Αθροιστική επίπτωση (%) 10.0 7.5 HR 0.93 0.84, 1.03 DECLARE-TIMI 58 Κύριο τελικό σημείο: MACE 95% CI p-value (superiority) p-value (noninferiority) 0.17 <0.001 Placebo (803 Συμβάντα) DAPAGLIFLOZIN 10 mg (756 Συμβάντα) 5.0 2.5 0.0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8466 8303 8166 8017 7873 7708 7237 5225 8578 8433 8281 8129 7969 7805 7649 7137 5158 Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.

Αθροιστική Επίπτωση (%) DECLARE-TIMI 58 Νεφρικό τελικό σημείο Placebo (480 Συμβάντα) 6 HR 95% CI 0.76 (0.67, 0.87) 4 DAPAGLIFLOZIN 10 mg ( 370 Συμβάντα) 2 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8533 8436 8347 8248 8136 8009 7534 5472 8578 8508 8422 8326 8200 8056 7932 7409 5389. Σύνθετο νεφρικό καταληκτικό σημείο οριζόμενο ως επιβεβαιωμένη παρατεταμένη μείωση του egfr 40% έως τιμής egfr <60 ml/min/1.73 m 2 με τη χρήση του τύπου CKD-EPI και/ή ESRD (αιμοδιύλιση 90 ημερών ή μεταμόσχευση νεφρού, επιβεβαιωμένη σταθερή τιμή egfr <15 ml/min/1.73 m 2 ) και/ή θάνατος νεφρικής ή ΚΔ αιτιολογίας. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.

Dapagliflozin vs placebo: Oι ανεπιθύμητες ενέργειες DECLARE TIMI 58: 17160pts (40% CVD (+), 60% CVD (-)), FU= 4,2 έτη S. D. Wiviott et al NEJM 2018

Oι CVOTs μελέτες των SGLT-2i: Συγκριτικά Δεδομένα T. Zelniker et al Lancet 2018

Oι CVOTs μελέτες των SGLT-2i: Το πρωτογενές τελικό σημείο (ΜACEs) στην πρωτογενή (CVD (-)) και δευτερογενη (CVD (+)) πρόληψη T. Zelniker et al Lancet 2018

Oι CVOTs μελέτες των SGLT-2i: Ο κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιαγγειακού θανάτου στην πρωτογενή (CVD (-)) και δευτερογενη (CVD (+)) πρόληψη T. Zelniker et al Lancet 2018

Πιθανοί μηχανισμοί της ωφέλιμης επίδρασης των SGLT-2 inh. στην καρδιακή ανεπάρκεια και την καρδιαγγειακή νόσο. Ε. Farkouh et al JACC 2018

Καρδιονεφρικά ωφέλη από την χορήγηση SGLT-2i σε διαφορετικούς διαβητικούς πληθυσμούς Lancet 2018

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακό όφελος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας Σύνοψη σκληρών εκβάσεων Εκβάσεις SAVOR-TIMI 53 HR (95% CI) EXAMINE HR (95% CI) TECOS HR (95% CI) ELIXA HR (95% CI) EMPA-REG HR (95% CI) LEADER HR (95% CI) CANVAS HR (95% CI) Φάρμακο Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Λιξισενατίδη Εμπαγλιφλοζίνη Λιραγλουτίδη Καναγλιφλοζίνη MACE 3 1.00 (0.89 1.12) 0.96 ( 1.16 ) 0.99 (0.89 1.11) 0.86 (0.74 0.99) 0.87 (0.78 0.97) 0.86(0.75-0.97) ΚΑ θάνατος 1.03 (0.87 1.22) 0.79 (0.60 1.04) 1.03 (0.89 1.19) 0.98 (0.78 1.22) 0.62 (0.49 0.77) 0.78 (0.66 0.93) 0.87(0.72-1.06) Μη θανατηφόρο ΟΕΜ Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Ολική θνησιμότητα 1.08 (0.88 1.33) 0.87 (0.70 1.09) 0.88 (0.75 1.03) 0.85(0.69-1.05) 0.91 (0.55 1.50) 1.24 (0.92 1.67) 0.89 (0.72 1.11) 0.90(0.71-1.15) 1.11 (0.96 1.27) 0.88 (0.71 1.09) 1.01 (0.90 1.14) 0.94 (0.78 1.13) 0.68 (0.57 0.82) 0.85 (0.74 0.97) 0.87(0.74-1.11} Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 1.27 (1.07 1.51) Tsapas et al. Data on file. 1.19 (0.90 1.58) 1.00 (0.83 1.20) 0.96 (0.75 1.23) 0.65 (0.50 0.85) 0.87 (0.73 1.05) 0.67 (0.47-0.77)

Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στο ΣΔτ2 Μελέτη SAVOR EXAMINE TECOS CAROLINA CARMELINA DPP4-i saxagliptin alogliptin sitagliptin linagliptin linagliptin Σύγκριση με placebo placebo placebo sulfonylurea placebo n 16,500 5,400 14,000 6,000 8,300 Λήξη 2013 2013 2015 2017 2017 Μελέτη LEADER ELIXA SUSTAIN 6 EXSCEL REWIND GLP1-RA liraglutide lixisenatide semaglutide exenatide LR dulaglutide Σύγκριση με placebo placebo placebo placebo placebo n 9,340 14,000 6,000 5,400 8,300 Λήξη 2016 2015 2016 2018 2019 Μελέτη EMPA-REG CANVAS DECLARE NCT01986881 SGLT2-i empagliflozin canagliflozin dapagliflozin ertugliflozin Σύγκριση με placebo placebo placebo placebo n 7300 4300 22,200 3900 Λήξη 2015 2017 2019 2020

Aλγόριθμος αντιδιαβητικής αγωγής Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΔΕ 2018 Κατευθυντήριες οδηγίες για την διαχείριση του Διαβητικού ασθενούς 2018, σελ. 35

2 Ο ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΒΗΜΑ ΣΤΟ ΣΔτ2: ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΘΗΡΟΣΚΛ. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ή ΚΑΡΔ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Ή ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ AD A EASD CONSENSUS REPORT 2018 Diabetologia 2018

Συμπεράσματα Σημαντική η συσχέτιση μεταξύ υπεργλυκαιμιας και μακροαγγειακών επιπλοκών.η μακροχρόνια γλυκαιμική ρύθμιση φαίνεται να έχη ευνοική επίδραση Ερευνητική εστίαση τα τελευταία χρόνια στην καρδιαγγειακή επίδραση των νέων αντιδιαβητικών αγωγών. Δημοσιεύση δεδομένων καρδιαγγειακής ασφάλειας για αναστολείς DPP-4 και ευνοικά αποτελέσματα καρδιαγγειακού ωφέλους για εμπαγλιφλοζίνη,καναγλιφλοζίνη,νταπαγλιφλοζίνη αλλά και για αγωνιστές GLP-1 (λιραγλουτίδη σεμαγλουτίδη). Τα δεδομένα των μελετών αυτών αφορούν κυρίως τη δευτερογενή πρόληψη (ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο) Αναθεώρηση της θεραπευτικής λογικής του ΣΔ2 τοποθετώντας πλέον την επιβίωση και τις καρδιαγγειακές εκβάσεις στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!

2 Ο ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΒΗΜΑ ΣΤΟ ΣΔτ2: ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΘΗΡΟΣΚΛ. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ή ΚΑΡΔ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Ή ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ AD A EASD CONSENSUS REPORT 2018 Diabetologia 2018