«Ποιος ο ρόλος των αντιδιαβητικών παραγόντων

Transcript

1 «Ποιος ο ρόλος των αντιδιαβητικών παραγόντων στην καρδιακή ανεπάρκεια;» Αλέξης Σωτηρόπουλος Διευθυντής ΕΣΥ Παθολόγος-Διαβητολόγος & Γενικός Ιατρός Γ Παθολογικού Τμήματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά ΑΘΗΝΑ 2016

2 Σύγκρουση συμφερόντων 1. Από έτη συμμετέχω σε ερευνητικές μελέτες φαρμακευτικών εταιρειών 2. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμβουλευτική ομάδα της φαρμακευτικής εταιρείας Novo Nordisk, ΒΙΑΝΕΞ, MSD. 3. Τα τελευταία έτη έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες ΒΙΑΝΕΞ, Menarini, Αstra Ζeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Phizer, Boehringer, Servier, Chiesi, Novartis, Sanofi. Η σημερινή ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις.

3 Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΠΟΛΛΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύριο αίτιο τύφλωσης σε ενήλικες ετών 1,2 Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς έχουν κάποιας μορφής αμφιβληστροειδοπάθεια 30 χρόνια μετά τη διάγνωση 1 Νευροπάθεια Περίπου 50% των ασθενών με διαβήτη έχουν κάποιας μορφής περιφερική νευροπάθεια 1 Σχεδόν 30% των ασθενών με διαβήτη ηλικίας 40 ετών πάσχουν από μειωμένη αισθητικότητα των κάτω άκρων 2 ΑΕΕ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 2-4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΑΕΕ από τους μη-διαβητικούς 2 Καρδιαγγειακή νόσος Ασθενείς με διαβήτη έχουν 4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΚΔ συμβάν από τους μη-διαβητικούς 1 Διαβητική νεφροπάθεια Ο ΣΔ αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας 2,3 Επιπολασμός 25% 10 χρόνια μετά τη διάγνωση 2,3 Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Περιφερική αρτηριακή νόσος Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ακρωτηριασμό κάτω άκρου σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς 1 1. Cade WT. Phys Ther. 2008;88: ;2. Centers for Disease Control and Prevention, Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26:77 82.

4 Συσχέτιση ΣΔ2 και καρδιαγγειακού κίνδυνου Υπάρχουν στοιχεία συνηγορητικά της διασύνδεσης ΣΔ2 και καρδιαγγειακής (ΚΑ) νόσου τόσο παθοφυσιολογικά όσο και κλινικά Ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα με ΣΔ είναι 2x-4x! Διαβητικοί στη μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου εμφανίζουν σημαντική αύξηση μακροαγγειακών συμβαμάτων και τη θνησιμότητα. Ο κίνδυνος μικροαγγειακών επιπλοκών συσχετίζεται με τη διάρκεια του διαβήτη, αλλά με μεγαλύτερο κίνδυνο στους νεότερους ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια του διαβήτη ADVANCE % των ασθενών με ΣΔ2 θα αποβιώσουν από ΚΑ νόσο Πολλοί ασθενείς με ΣΔ έχουν και άλλους παράγοντες ΚΑ κινδύνου (παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία).

5 Τα οφέλη του γλυκαιμικού ελέγχου Stratton IM, et al. Br Med J. 2000;321(7258):

6 Ο διαβήτης αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Ανεξάρτητα από ισχαιμία Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Αύξηση της επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 2 έως 4 φορές σε Διαβητικούς (Η συχνότητα ΚΑ σε μεγάλης ηλικίας άτομα= 39%) Ασυμπτωματικές ανωμαλίες της συστολικής και διαστολικής κοιλιακής λειτουργίας, ανεξάρτητα από ισχαιμική καρδιακή νόσο ή συστηματική υπέρταση Υπέρταση Ισχαιμία μυοκαρδίου Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για ΚΑ αυξημένη ΗbA1C Συσχέτιση ΚΑ με μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές ΣΔ (αμφιβληστοειδοπάθεια, μικρολευκωματουρία, νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος). guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca Copyright 2013 Canadian Diabetes Association

7 Ορισμός ΔΜΚ Πάθηση του καρδιακού μυός που οφείλεται στον Σακχαρώδη Διαβήτη Διαστολική δυσλειτουργία ΑΚ Συστολική δυσλειτουργία ΑΚ Συνήθως η διαστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας παρατηρείται πρώτη και ακολουθεί η συστολική δυσλειτουργία

8 Γλιταζόνες (Πιογλιταζόνη) Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες & τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό Σουλφονυλουρίες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Μεγλιτινίδες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Αγωνιστές DPP-4 Παρατείνουν τη δράση του GLP-1 βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα & καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ανάλογα GLP-1 (ενέσιμα) Βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα & επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Καθυστερούν την εντερική απορρόφηση των υδατανθράκων

9 Νέες οδηγίες για την έγκριση φαρμάκων για τον ΣΔ τ2 Ανάλυση των υπαρχουσών μελετών για καρδιαγγειακά επεισόδια. Αν το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης για HR (αναλογία κινδύνου) καρδιαγγειακού κινδύνου είναι < 1.3 δεν χρειάζεται τίποτα επιπλέον. Αν είναι από χρειάζεται νέα προοπτική μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας. Αν είναι >1.8 θα πρέπει να αποσύρεται ανασταλλεί το φάρμακο από την κυκλοφορία. Οι φάσεις 2 και 3 πρέπει να περιλαμβάνουν ασθενείς με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως ασθενείς με ιστορικό ΚΑ επεισοδίου, ΧΝΝ, ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με προχωρημένη νόσο και όχι μόνο ασθενείς νέους με μικρή διάρκεια νόσου όπως γίνεται συνήθως. Hirshberg B, and Raz I Dia Care 2011;34:S101-S106

10 MΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

11 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα και Metformin Μετα-ανάλυση 7 μελετών άτομα Η αγωγή με Metformin συνοδεύθηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας (Odds Ratio: 0,74 (0,62-0,89) και μειωμένο κίνδυνο μείζονος καρδιαγγειακής νοσηρότητας (Odds Ratio: 0,85 (0,69-1,05), συγκρινόμενη με άλλη αντιδιαβητική Selvin et al, Arch Intern Med 2008;168(19):

12 Στεφανιαία νόσος-καρδιακή ανεπάρκεια ADA 2012 Σε άτομα με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να δοθεί μετφορμίνη εάν είναι καλή η νεφρική λειτουργία. Αποφεύγεται σε ασταθή Κ.Α ή σε νοσηλευόμενη Κ.Α (C) Diabetes Care 2012;35:Suppl I, S6 S12

13 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ

14 Ινσουλινοεκκριτικά vs Μετφορμίνη Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα άτομα με Σ.Δ. ( με προηγούμενο ΕΜ ) Follow Up 9 έτη EHJ 2011 doi: /eurheartj/ehr077

15 Αποδεδειγμένη καρδιαγγειακή ασφάλεια -3% (NS) Η μείωση της HbA 1c σε 6,5% για 5 χρόνια, με γλικλαζίδη MR, οδηγεί σε πλήρη καρδιαγγειακή ασφάλεια για 10 χρόνια. Zoungas S., Chalmers J. et al, N Engl J Med 2014;371:

16 Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν μονοθεραπεία με σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη European Journal of Heart Failure Volume 10, Issue 7, pages , 13 JAN 2014 DOI: /j.ejheart

17 ΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

18 Δευτερογενής πρόληψη μακροαγγειακών επεισοδίων σε διαβητικούς ασθενείς με την πιογλιταζόνη : ΣΥΝΟΛΙΚΑ -16% RRR p=0.03 PROactive: n= με ιστορικό ΕΜ ή ΑΕΕ, t=2.8 χρόνια PROactive, Lancet 2005; 366:

19 Πιο και Ροζιγλιταζόνη αυξάνουν την επίπτωση ΚΑ Οίδημα Καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA I-II προσοχή, ΙΙΙ-ΙV ΌΧΙ) ADA (NYHA I-II-ΙΙΙ-ΙV ΌΧΙ) EMA

20 Αναστολείς DPP-4 v vv v v v Diabetes, obesity and metabolism 2011;13:7-18

21 ΣΑΞΑΓΛΙΠΤΙΝΗ

22 Ασθενείς με τελικά σημεία (%) Scirica BM, et al. N Engl J Med /NEJMoa Καμπύλες Kaplan-Meier για το Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ( θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΟΕΜ, ή ΑΕΕ) HR = 1.00 (95% CI ) P (non-inferiority) P=0.99 (superiority) 10 Σαξαγλιπτίνη: 7.3%* Rate/100 ανθρωπό-έτη Εικονικό φάρμακο: 7.2%* Rate/100 ανθρωπό-έτη Ημέρες Εικονικό φάρμακο Σαξαγλιπτίνη *Kaplan-Meier (K-M) event rates are presented after 2 years.

23 Δευτερεύοντα τελικά σημεία* Σύνθετο τελικό σημείο με θάνατο (καρδιαγγειακής αιτιολογίας), ΟΕΜ, ΑΕΕ και νοσηλεία για ΚΑ, ασταθή στηθάγχη ή στεφανιαία επαναγγείωση Σαξαγλιπτίνη Εικονικό φάρμακο n (%)* n (%)* HR Τελικά σημεία (N = 8280) (N = 8212) (95% CI) P value Θάνατος 269 (3.2) 260 (2.9) 1.03 ( ) 0.72 ΟΕΜ 265 (3.2) 278 (3.4) 0.95 ( ) 0.52 ΑΕΕ 157 (1.9) 141 (1.7) 1.11 ( ) 0.38 Νοσηλεία για ΑΣ 97 (1.2) 81 (1.0) 1.19 ( ) 0.24 Νοσηλεία για ΚΑ 289 (3.5) 228 (2.8) 1.27 ( ) * Νοσηλεια για στεφ. επαν.423 (5.2) 459 (5.6) 0.91 ( ) 0.18 * 0,7 % αυξημένος κίνδυνος σε απόλυτους αριθμούς Scirica BM, et al. N Engl J Med /NEJMoa

24 Hospitalization for HF % κίνδυνος νοσηλείας για ΚΑ με την πάροδο του χρόνου 8% n = 16,492 Saxagliptin Placebo 6% 4% 2% HR: hazard ratio 0% HR 1.80 ( ) P= % 0.6% HR 1.48 ( ) P= % 1.3% Overall HR 1.27 ( ) P= Days Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η σαξαγλιπτίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ (3,5% έναντι 2,8% στα 720 ημέρες συνολικά HR 1,27 [95% CI: 1,07-1,51], P = 0,007), ιδιαίτερα κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας, 3.5% 2.8%

25 Η μεγαλύτερη ηλικία, προϋπάρχων ΕΜ, προϋπάρχουσα ΚΑ, εγκατεστημένη CVD, αλβουμινουρία> 30 mg / g, και egfr <50 ml / min ήταν προγνωστικοί παράγοντες της κίνδυνο νοσηλείας με καρδιακή ανεπάρκεια, ανεξάρτητα από ομάδα θεραπείας Chi-Square Adjusted Hazard Ratio 95% CI P Value Prior HF <0.001 egfr <50 ml/min <0.001 ACR >30 mg/g <0.001 Age >75 years <0.001 Established CVD <0.001 Prior MI <0.001 Female Non-Hispanic Dyslipidemia CI: confidence interval; CVD: cardiovascular disease; ACR: albumin/creatinine ratio; egfr: estimated glomerular filtration rate Scirica BM, et al. N Engl J Med /NEJMoa

26 Αλογλιπτίνη

27 Cumulative Incidence of the Primary End Point (%) Πρωτογενές τελικό σημείο Μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο ισχαιμικό ΑΕΕ, ή καρδιαγγειακό θάνατο Hazard ratio, 0.96 (* one-sided repeated CI bound, 1.16) Events, No. (%) Placebo: 316 (11.8) Alogliptin: 305 (11.3) Months Placebo (n): Alogliptin (n): * Using alpha=0.01.

28 Ανάλυση σε 2ο χρόνο περιλαμβάνει νοσηλεία για ΚΑ. Αριθμός (ποσοστό).

29 Meta-Analysis of Hospitalization for HF in the SAVOR and EXAMINE Trials DPP4i Placebo SAVOR ( ) EXAMINE ( ) Combined ( ) Peto OR (95% CI) Scirica BM, et al. American Heart Association Scientific Sessions. November

30 FDA Warns of Heart-Failure Risk With Two Diabetes Drugs April 05, 2016 (updated April 6) The US Food and Drug Administration (FDA) has issued a new alert about the potential for increased risk for heart failure in patients taking the type 2 diabetes drugs saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca) and alogliptin (Nesina, Takeda). The FDA announced that new warnings will be added to the labels of the two dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor drugs, cautioning that they may increase the risk for heart failure, particularly in patients who already have cardiovascular or kidney disease. (Ενημέρωση 5ης Απριλίου) Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εκδώσει ένα νέο σήμα για το ενδεχόμενο αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν τα φάρμακα για ΣΔτ 2 σαξαγλιπτίνη (Onglyza, η AstraZeneca) και alogliptin (Nesina, Takeda). Η FDA ανακοίνωσε ότι οι νέες προειδοποιήσεις θα προστεθούν στις ετικέτες των δύο φαρμάκων διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4) αναστολέων, προειδοποιώντας ότι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ήδη καρδιαγγειακή ή νεφρική νόσο.

31 ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ

32 Πρωτεύον σύνθετο τελικό καρδιαγγειακό σημείο*.ανάλυση PP για τη μη-κατωτερότητα Πρωτεύον σύνθετο τελικό καρδιαγγειακό σημείο* Ανάλυση ITT για την ανωτερότητα Νοσηλεία λόγω Καρδιακής Ανεπάρκειας Θάνατος σχετιζόμενος με το καρδιαγγειακό, μη θανατηφόρο ΟΕΜ μη θανατηφόρο ΑΕΕ ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

33 Νοσηλεία για ΚΑ με DPP-4

34 Βιλνταγλιπτίνη

35 Incidences and risk ratios for adjudicated HF events* Vildagliptin n/n (%) Comparators n/n (%) M-H RR (95% CI) Vildagliptin 50 mg qd/bid 41/9599 (0.43) 32/7102 (0.45) 1.08 ( ) Vildagliptin better Comparator better Confirmed HF events were reported in 41 (0.43%) patients in the vildagliptin group and 32 (0.45%) patients in the comparator group. The incidences of adjudicated HF events were not significantly different between both the groups, with an M-H RR of 1.08 (95% CI, ). In the vildagliptin group, 5 patients (0.1%) had new onset of HF and 36 (0.4%) patients were hospitalized for worsening of HF. The same distribution was seen for the comparator group (0.1% and 0.4%, respectively). *: Evans M, et al. Poster presented at the 50th European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting, Sep 15 19, 2014, Vienna, Austria. Mc Innes G, et al. Diabetes Obes Metab ]

36 ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ

37 Η καρδιαγγειακή ασφάλεια για τη λιναγλιπτίνη θα διερευνηθεί πληρέστερα σε δύο ειδικές μελέτες έκβασης CV: A CV and renal outcome study with linagliptin, placebo controlled, n = 8300 A head-to-head CV outcome study comparing linagliptin with the sulphonylurea glimepiride, n = Began 2010; Ending 2018 Began 2013; Ending 2018

38 GLP1 ΑΝΑΛΟΓΑ

39 Αδημοσίευτα στοιχεία ADA Ιούνιος 2015 Βοστόνη O GLP-1 αγωνιστής, lixisenatide ( Lyxumia ), δεν έδειξε όφελος στη μελέτη ELIXA

40 Αδημοσίευτα στοιχεία ADA Ιούνιος 2015 Βοστόνη

41 Primary outcome CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke 13% LEADER CV death 22% Time to non-fatal myocardial infarction All-cause death 12% 15%

42 Hospitalization for heart failure NS The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportionalhazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

43 SUSTAIN 6 26% NS 39% NS

44

45

46 SGLT2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

47 3 ων σημείων MACE Καρδιαγγειακός θάνατος Μελέτη EMPAREG-OUTCOME Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας Zinman B, et al. NEJM 2015;373:

48 49 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή Καρδιαγγειακό θάνατο (συγκεντρωτική δόση εμπαγλιφλοζίνης) 198/2333 events (8.5%) 45% 265/4687 events (5.7%) NNT=35

49 Χρόνος μέχρι την πρώτη χορήγηση διουρητικού αγκύλης 38% Cumulative incidence function. Patients treated with at least one dose of study drug. CI, confidence interval; HR, hazard ratio. 50

50 Καρδιαγγειακά συμβάματα με DAPAGLIFOZIN SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Subgroup Favors HR Events DAPA Control CV death 20/ / MI 30/ / Stroke 25/ / Unstable angina 26/ / Unplanned coronary revascularization 58/ / Hospitalization for heart failure 10/ / HR (95% CI) The estimated HRs for individual components contributing to the composite endpoints of MACE and MACE plus unstable angina, as well as other CV events, were 1.0 CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction List J, et al. AHA 2014, Abstract 2339

51 Βελτίωση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας Αιμοσυμπύκνωση μάζας ερυθρών γλοιότητας

52

53

54 55

55 CDA Treatment Guidelines: 2016 Interim Update SGLT2 Inhibition CDA Clinical Practise Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2016;40(suppl 1):1-6

56 Ανεπιθύμητες ενέργειες Λοίμωξη γεννητικών οργάνων (Candida και άλλοι μύκητες) : % ( > Γ ) Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (βακτηριακή) : 1-2% ( > Γ ) Υποογκαιμία (απότομη πτώση πίεσης, οξεία απώλεια υγρών =αφυδάτωσηυπόταση, μπορεί να ενισχύσει το διουρητικό αποτέλεσμα των θειαζειδών ) Προσοχή σε Ηλικία 75 ετών Eυγλυκαιμική διαβητική κετοξέωση Δεν συνιστάται σε άτομα με egfr < 45ml/min. Δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας σε άτομα με egfr < 60ml/min. Δεν συνιστάται η δόση των 25mg σε άτομα με egfr < 60ml/min. (περιοδική αξιολόγηση νεφρικής λειτουργίας) Στο SPC των SGLT2 αναφέρεται ότι δεν υπάρχουν δεδομένα για ΚΑ NYHA III-IV Σαφώς, ο FDA λέει ότι: Όταν βάζετε έναν ασθενή [σε έναν αναστολέα SGLT2], ο οποίος βρίσκεται ήδη σε ένα διουρητικό, κai έχει κάποιο βαθμό υποογκαιμίας και μπορεί να βρίσκεται σε κίνδυνο για αφυδάτωση, που μπορεί να του προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια. 57

57 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας

58 3-σημείων MACE και 4-σημείων MACE Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* CV death 172/ / (0.49, 0.77) < Non-fatal MI 213/ / (0.70, 1.09) Non-fatal stroke 150/ / (0.92, 1.67) point MACE 599/ / (0.78, 1.01)* Favours empagliflozin Favours placebo 59

59 Θανατηφόρο και μη-θανατηφόρο ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν/αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p Πληθυσμός Intent-to-treat 164/ / (0.89, 1.56) Η αριθμητική διαφορά οφείλεται κυρίως σε συμβάντα που συνέβησαν >30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας Ανάλυση On-treatment* Ευνοεί την Ευνοεί το εμπαγλιφλοζίνη placebo / / (0.78, 1.40) Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; *Αποκλείοντας συμβάντα >30 ημέρες μετά την τελευταία λήψη της υπό μελέτης αγωγής και ασθενείς που έλαβαν υπό μελέτη αγωγή για <30 ημέρες (συσσωρευτικό) published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa

60 The Potential Value of Integrated Natriuretic Peptide and Echo-Guided Heart Failure Management Maria Chiara Scali, Anca Simioniuc, Frank Lloyd Dini, Mario Marzilli Cardiovasc Ultrasound. 2014;12(27) βιοχημεία Ασφαλή και χαμηλού κόστους απεικόνιση Ίδια σε όλους

61 Πιθανοί μηχανισμοί επίδρασης ΣΔ στην καρδιά ΔΙΑΒΗΤΗΣ Άλλες διαταραχές (Υπέρταση) Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Διαταραχές αιμόστασης Μικροαγγειοπάθεια Μυοκαρδιακή ίνωση Μεταβολικές διαταραχές ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ + + ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ + Άλλα μη ισχαιμικά αίτια ΚΑ (Τοξικά, ιογενή, )

62 Παθογένεια διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας Βιοχημικές μεταβολές Αύξηση κολλαγόνου Μικροαγγειοπάθεια +διαταρ. ενδοθηλίου Νευροπάθεια ΑΝΣ Γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών Καρδιακή δυσλειτουργία ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ

63 Δομικές μεταβολές ΔΜΚ Μυοκυτταρική υπερτροφία και ίνωση, περιαγγειακή και στον διάμεσο χώρο Απώλεια μυοκυττάρων και αντικατάσταση από ινώδη ιστό Διάμεσο οίδημα και συσσώρευση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Πάχυνση του έσω χιτώνα των αρτηριών, δημιουργία μικροανευρυσμάτων και ελάττωση της πυκνότητας των τριχοειδών

64

65 SGLT2 Συμπεράσματα Συντελώντας στην αποβολή γλυκόζης από τα ούρα οι SGLT2i οδηγούν σε: Μείωση της γλυκόζης πλάσματος παράλληλα με τη μείωση των επιπέδων ινσουλίνης. Ενεργοποίηση της γλυκονεογένεσης με την κινητοποίηση της γλυκαγόνης. Η ενεργοποίηση της γλυκονεογένεσης οδηγεί σε μείωση της περίσσειας του οξαλοξικού οξέος. Αυτή η ενεργοποίηση παρεκτρέπει το Acetyl-CoA στο «μονοπάτι» των κετονών. Τα χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης αναστέλλουν τη λιπόλυση με αποτέλεσμα αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία (πλάσμα) οδηγώντας σε αύξηση των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ επαυξάνοντας την οξείδωση και την περίσσεια του Acetyl-CoA στο ήπαρ. Σαν αποτέλεσμα των ανωτέρω έχουμε: 1) αύξηση της παραγωγής των κετονών και 2) αύξηση της σύνθεσης της χοληστερόλης με αποτέλεσμα την απελευθέρωση των κετονοσωμάτων στην κυκλοφορία. Αυτή η μέτρια αύξηση στην παραγωγή χοληστερόλης οδηγεί σε μείωση των ηπατικών υποδοχέων της LDL-c με αποτέλεσμα την μείωση του καταβολισμού της LDL-c (μικρή αύξηση).