Τζανάκης. Φαξ::2810-542650. Εισαγωγή. που. της νόσου) tests). κλινικούς. Ειδικά. σαν διαφορική. διαδικασία. γνωστή. περιπτώσεις. λίγες.

Εργαστήριο Επιδημιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης Επίκουρος Καθηγητής Νίκος Τζανάκης Τηλ.: 2810-392224 ή 392433 Φαξ::2810-542650 Email: tzanakis@med.uoc.gr Web Site: Epidemiology Δ ΙΙΑΓΝΩ ΩΣΗ ΔΙΙΙΑΓΝΩΣΤ ΙΙΚΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ Εισαγωγή 1 Οι κλινικοί γιατροί αλλά και οι υπόλοιπο επαγγελματίες υγείας πραγματοποιούν εξετάσεις στους ανθρώπους με σκοπό να πάρουν πληροφορίες που θα τους βοηθήσουν να προωθήσουν την υγεία των ατόμων αυτών. Όταν αυτές οι εξετάσεις γίνονται με αφορμή κάποιο σύμπτωμα, κλινικό σημείο ή μια νόσο τότε λέγονται διαγνωστικές εξετάσεις (diagnostic). Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις που πραγματοποιούνται εξετάσεις επί απουσίας συμπτωμάτων & κλινικών σημείων της νόσου (προσυμπτωματικό στάδιο της νόσου) και τότε καλούνται προσυμπτωματικές εξετάσεις (check up) ή προληπτικές εξετάσεις (screening tests). Ειδικά μιλώντας για τους κλινικούς γιατρούς, η παρέμβαση τους ξεκινά με την προσπάθειας τους να αποδώσουν τα ενοχλήματα & και τα φυσικά σημεία που παρουσιάζει ο ασθενής σε μια νοσολογική οντότητα (νόσο/disease) και αυτό πολλές φορές είναι αρκετά δύσκολοο και χρονοβόρο. Συνήθως οι κλινικοί γιατροί καταλήγουν στην διάγνωση μιας νόσου ακολουθώντας μια διαδικασία γνωστή σαν διαφορική διαγνωστική (differential diagnosis), και η οποία μπορεί να συνοψιστεί στην εικόνα 1. Στο σχήμα παρατηρείται ότι η διαδικασία ξεκινά με τις πρώτες πληροφορίες οι οποίες στην κλινική ιατρική ακολουθούν μια τυποποιημένη διαδικασία (rough σημεία.. Οι πληροφορίες αυτές σε συνδυασμό με and ready approach) γνωστή και σαν ιστορικό κλινικά μορφολογικά και δημογραφικά στοιχεία τους ασθενούς σε λίγες περιπτώσεις αρκούν να διαγνωστεί μια νόσος. Το ποσοστό αυτό είναι ατυχώς μικρό. Η εύκολη και προφανής διάγνωση λέγεται και μορφολογική διάγνωση (pattern reorganization) και αναφέρεται και σαν Gestalt ή Aunt Minnie (informal) method. Παράδειγμα τέτοιων περιπτώσεων είναι η αναγνώριση ατόμου με σύνδρομο Down ή η αναγνώριση λαρυγγίτιδας σε παιδί με τον χαρακτηριστικό υλακώδη βήχα. Δυστυχώς αυτές οι περιπτώσεις είναι λίγες και γι αυτό συνήθως ακολουθείται Το παρόν είναι ελεύθερο για ατομική χρήση

2 η επίπονη διαδικασία του σχήματος 1 με βάση τις γνώσεις του γιατρού και την λογική ιεράρχηση/αξιολόγηση των εξετάσεων που παραγγέλνονται. Όταν λέμε διαγνωστικές εξετάσεις συνήθως εννοούμε αυτές που στέλνονται στα διάφορα αιματολογικά ή βιοχημικά εργαστήρια. Όμως οι κανόνες και οι γνώσεις που θα σχολιαστούν σε αυτό το κεφάλαιο, αναφορικά με τις ιδιότητες και την αξία των διαγνωστικών εξετάσεων, ισχύουν για κάθε βιοϊατρική πληροφορία που εδώ θεωρείται διαγνωστική εξέταση είτε προέρχεται από το ιστορικό, την αντικειμενική εξέταση και τις εργαστηριακές εξετάσεις. Έτσι μπορούμε να πούμε ότι κάποιος μπορεί να ενδιαφέρεται για την ενδεικτική (διαγνωστική) αξία του κλινικού συνδυασμού αιμόπτυσης & απώλειας βάρους σε ένα καπνιστή σαν ενδεικτικές πιθανούς καρκίνου του πνεύμονα με τον ίδιο τρόπο που αναλύει τις διαγνωστικές πιθανότητες καρκίνου σε μια ύποπτη σκίαση πνεύμονα στην απλή ακτινογραφία θώρακα του ίδιου ασθενή. Η διαδικασία της διαφορικής διαγνωστικής στους κλινικούς γιατρούς δεν ακολουθεί μία και μοναδική πεπατημένη όπως περιγράφεται στο απλοποιημένο σχήμα της εικόνας 1. Καθοριστικοί παράγοντες μπορεί να είναι: α) οι διαγνωστικές δυνατότητες του ιατρείου/νοσοκομείου (πρωτοβάθμια, δευτεροβάθμια ή τριτοβάθμια κατάσταση περίθαλψης). Η

3 κλινική αυτή κατάσταση που λαμβάνει χώρα το περιστατικό καλείται κλινικό περιβάλλον (clinical setting), β) Η οξύτητα του περιστατικού που σχετίζεται με την βαρύτητα και την πρόγνωση του σχετιζόμενα όλα με την αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης, γ) Η φύση της εξέτασης αναφορικά με την επικινδυνότητα της και δ) με το οικονομικό κόστος των διαγνωστικών δοκιμασιών εξεταζόμενο με βάση το προσδοκώμενο κλινικό όφελος. Έτσι πχ. ασθενής με σημεία πνευμονικής εμβολής δεν θα μείνει σε πρωτοβάθμιο κέντρο υγείας για να Διάκριση παθολογικού/φυσιολογικού επιβεβαιωθεί η διάγνωση, γιατί αυτό δεν είναι δυνατόν, αλλά θα προωθηθεί σε οργανωμένο νοσοκομείο. Επειδή η νόσος αυτή είναι δυνητικά θανατηφόρα αλλά και θεραπεύσιμη είναι κρίσιμο η διάγνωση να τεθεί έγκαιρα. Συνεπώς αυτός ο ασθενής θα προτιμηθεί εγκαίρως δηλ. αμέσως να υποβληθεί σε spiral CT λόγου χάρη ενώ ένας ασθενής ο οποίος πάσχει από καρκίνο πνεύμονα και πρέπει να υποβληθεί σε CT θώρακα για σταδιοποίηση της νόσου, μπορεί και να καθυστερήσει μερικές ώρες ή ημέρες χωρίς συνέπειες. Οι διαγνωστικές εξετάσεις που όπως ήδη αναφέρθηκε μπορεί να αποτελούν έναν κρίσιμο αριθμό πρόδρομων συμπτωμάτων, στοιχείων του ιστορικού, της φυσικής εξέτασης αλλά και πληροφοριών από τις εργαστηριακές εξετάσεις, τον απεικονιστικό έλεγχο κλπ. Παρέχουν το πλαίσιο μέσω του οποίου παίρνεται μια κλινική απόφαση κρίσιμη για τον ασθενή, δηλ. από τι πάσχει. Η απόφαση αυτή σηματοδοτεί την λήψη απόφασης για την θεραπευτική παρέμβαση που ενδείκνυται. Η χρησιμότητα μιας δεδομένης διαγνωστικής εξέτασης βασίζεται στην παραδοχή ότι άτομα που πάσχουν (ασθενείς) και δεν πάσχουν (φυσιολογικοί) μπορούν να διαχωριστούν από το συγκεκριμένο test κατά τρόπο ακριβή (accurately) και, επαναλαμβανόμενο (reproducibly). Τύποι διαγνωστικών εξετάσεων: Οι εκάστοτε εξετάσεις που προγραμματίζονται δίνουν πληροφορίες που μπορεί αναλόγως να είναι ποιοτικού ή ποσοτικού χαρακτήρα. Α) Ποιοτικού τύπου είναι οι εξετάσεις που ταξινομούν ασθενείς και υγιείς με βάση την παρουσία σημείου ή σημείων. Πχ. η ακτινογραφία μπορεί να επιβεβαιώσει ή όχι την ύπαρξη κατάγματος σε ένα οστό. Β) Ποσοτικού τύπου είναι οι εξετάσεις που ταξινομούν τα άτομα σε υγιή ή ασθενείς στη βάση του εάν η εξέταση τους είναι πάνω ή κάτω από ένα επιλεγμένο διαχωριστικό όριο (cutoff value) το οποίο λέμε παθολογικό όριο (positivity criterion). Το όριο αυτό είναι συγκεκριμένο, αυστηρά καθορισμένο και συχνά αναφέρεται δίπλα στην συγκεκριμένη εξέταση σαν φυσιολογικά όρια (referent value/critical value). Επιλογή του παθολογικού ορίου Προκειμένου να επιλεγεί το διαχωριστικό παθολογικό όριο (cutoff value) σε ποσοτικού χαρακτήρα διαγνωστικά τεστ χρησιμοποιούνται 6 βασικοί τρόποι καθένας από τους οποίους έχει πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα.

4 1. Μέθοδος κανονικής κατανομής (Gaussian distribution method). Η μέθοδος αυτή βασίζεται στην παραδοχή ότι η κατανομή συχνοτήτων της συγκεκριμένης εξέτασης σε ένα μεγάλο αριθμό ατόμων ακολουθεί την κανονική κατανομή. Όπως μπορούμε να δούμε στην εικόνα 2, η κανονική κατανομή είναι μια συμμετρική καμπύλη κωδωνοειδούς σχήματος. Έχει ορισμένες μαθηματικές, στατιστικές ιδιότητες που είναι ιδιαίτερα χρήσιμες. Εικόνα 2: Η κανονική κατανομή και οι βασικές ιδιότητες της Δηλ. 50% των μετρήσεων βρίσκονται πάνω και κάτω από την μέση τιμή ενώ το 68% ορίζεται μεταξύ μέσης τιμής (Mean, X) συν/πλήν 1 τυπική απόκλιση (Standard deviation, SD), [X±SD]. Το 95 και το 99.7% των τιμών βρίσκονται μεταξύ των ορίων Χ±2SD και Χ±3SD, αντίστοιχα (βλ. εικόνα 2). Η διαδικασία μέσω της οποίας μπορεί να οριστούν με αυτόν τον τρόπο τα παθολογικά όρια είναι: Πραγματοποιούνται μετρήσεις σε ένα μεγάλο αριθμό ατόμων που πιστεύουμε ότι είναι υγιή. (Εδώ πρέπει να προστεθεί ότι η μέτρηση πρέπει να γίνετε χωριστά σε γυναίκες και άνδρες καθώς και σε ηλικιακές ομάδες έτσι ώστε να είναι δυνατός ο προσδιορισμός των ορίων χωριστά σε κάθε υποομάδα. Αυτό γίνετε επειδή τα φυσιολογικά όρια είναι σχεδόν βέβαιο ότι είναι διαφορετικά σε αυτές τις υποομάδες)(1). Υπολογίζεται ή μέση τιμή και η τυπική απόκλιση Ο καθορισμός των φυσιολογικών ορίων (ΦΤ) υπολογίζεται από τον τύπο ΦΤ=Χ±2SD

5 Με βάση τα αποτελέσματα φυσιολογικές τιμές θεωρούνται όσες βρίσκονται εντός του 95% των τιμών της κατανομής δηλ. Χ±2SD και παθολογικές όσες βρίσκονται στο στατιστικώς ασυνήθιστο εύρος του 5% της κατανομής συχνοτήτων (being unusual Πλεονεκτήματα & Μειονεκτήματα Το μεγάλο πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης προσδιορισμού των φυσιολογικών τιμών είναι η απλότητα. Η διαδικασία όμως αυτή έχει κάποια μειονεκτήματα όπως: Συνήθως οι μετρήσεις μιας εξέτασης μπορεί να μη κατανέμονται κανονικά αλλά να ακολουθούν λοξώς δεξιά ή αριστερά κατανομή (skewed data) με αποτέλεσμα οι βασικές ιδιότητες της κανονικής κατανομής να μην ισχύουν, άρα να μη μπορεί να εφαρμοστεί αυτή η μέθοδος. Εάν αποδεχτούμε ότι το 5% των τιμών είναι παθολογικό αυτό σημαίνει ότι όλες οι αρρώστιες είτε είναι συχνές είτε είναι σπάνιες έχουν συχνότητα 5% γεγονός που δεν μπορεί να ισχύει. Ο ορισμός της νόσου με βάση την στατιστική θεώρηση της κανονικής τιμής δεν έχει βιολογική βάση. Ένα άτομο μπορεί να βρίσκεται στο παθολογικό 5% αλλά δεν νοσεί είτε γιατί είναι διαφορετικού φύλου είτε γιατί είναι σε άλλη ηλικιακή ομάδα από αυτήν που εξήχθησαν τα όρια. Υπάρχουν χρονικές μεταβολές στις τιμές μιας εξέτασης. Έτσι μπορεί σε χρονικές στιγμές οι μετρήσεις μιας λειτουργίας του οργανισμού να βρίσκονται εκτός ορίων χωρίς αυτό να είναι παθολογικό, πχ. ημερήσια διακύμανση στην αρτηριακή πίεση. Μεταβολές των μετρήσεων μιας διαγνωστικής εξέτασης μπορεί να σηματοδοτούν παθολογική κατάσταση ακόμη και αν αυτές κινούνται μέσα σε φυσιολογικά όρια. 2. Η μέθοδος των εκατοστημορίων Η διαδικασία μέσω της οποίας εφαρμόζεται αυτή μέθοδος είναι όπως και στην μέθοδο της κανονικής κατανομής. Δηλαδή, πραγματοποιούνται μετρήσεις σε ένα μεγάλο αριθμό ατόμων που πιστεύουμε ότι είναι υγιή. Στη συνέχεια υπολογίζεται το χαμηλότερο 95% σαν φυσιολογικό και το υψηλότερο 5% σαν παθολογικό. Αν είναι επιθυμητό να καθοριστεί ψηλό και χαμηλό παθολογικό όριο τότε επιλέγεται το ανώτερο 2.5% & το χαμηλότερο 2.5% σαν όρια. Η διαδικασία αυτή καθορισμού cutoff τιμών είναι απλή ενώ επιπλέον μπορεί να εφαρμοστεί και σε μη κανονικές κατανομές. Τα μειονεκτήματα της είναι τα ίδια με της προηγούμενης μεθόδου. 3. Η μέθοδος της κοινωνικής αποδοχής (clinically desirable) Το όριο καθορίζεται σαν αυτό που είναι αποδεκτά πολιτισμικά και κοινωνικά. Πχ. το εύρος του φυσιολογικού βάρους των ατόμων εξαρτάται από αυτό που η κοινωνία θεωρεί αποδεκτό. Ο τρόπος αυτός παρόλο εύκολος και προφανής δεν έχει κανένα πλεονέκτημα καθώς θεωρείται ότι υπάρχει σύγχυση μεταξύ επιστήμης και κοινωνικών ηθών. 4. Η μέθοδος της θεραπευτικής παρέμβασης (being treatable) Η μεθοδολογία του ορισμού των παθολογικών ορίων σύμφωνα με τα

6 καινούργια στοιχεία της ιατρικής έρευνας συνεχώς αλλάζουν επειδή καινούργιοι θεραπευτικοί παράγοντες ανακαλύπτονται και νέες ενδείξεις των φαρμάκων αναδεικνύονται. Έτσι τα παθολογικά όρια βάσει των οποίων αρχίζει μια παρέμβαση συνεχώς αναθεωρούνται. Αυτό είναι εμφανές στο παράδειγμα της Αρτηριακής πίεσης ή της υπερχοληστεριναιμίας όπου τις 3 τελευταίες δεκαετίες αμφότερα έχουν αλλάξει δραστικά τα παθολογικά όρια σαν αποτέλεσμα νεότερων ιατρικών ενδείξεων που απέδειξαν την ωφέλεια της παρέμβασης σε χαμηλότερα επίπεδα τιμών αρτηριακής πίεσης και χοληστερόλης. Το πλεονέκτημα της μεθόδου αυτής είναι ότι ταξινομεί απλά τα άτομα που χρειάζονται θεραπεία σαν ασθενείς ακόμη και αν δεν έχουν συμπτώματα έτσι ώστε να μη προκληθεί σοβαρή νόσος, πχ. Υπερτασικό άτομο θεραπεύεται με σκοπό να μειωθούν οι πιθανότητες καρδιαγγειακής ή άλλης μείζονος νοσηρότητας. Η μέθοδος αυτή απαιτεί πολύ καλά ενημερωμένους γιατρούς για τις νέες θεραπευτικές ενδείξεις. Πολλές φορές η εκδήλωση νόσου είναι πολύ πιθανή πάνω από κάποιες τιμές μιας συγκεκριμένης εξέτασης η παραγόντων κινδύνου. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η σχέση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο αίμα και η πιθανότητα παρόξυνσης της ουρικής αρθρίτιδας. Έτσι θεωρείται σήμερα ότι η ανίχνευση αυξημένων επιπέδων ουρικού χρήζουν θεραπείας καθώς συνδέεται με πιθανή νόσηση. Το ίδιο μπορεί να ισχυριστεί κάποιος αναφορικά με τα επίπεδα χοληστερόλης. Θεωρούνται φυσιολογικά αυτά τα οποία συνδέονται με τα χαμηλότερα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας. 6. Μέθοδος της διαγνωστικής ή προγνωστικής αξίας (positive predictive value) Η μέθοδος αυτή ορισμού των φυσιολογικών ορίων είναι η πιο αξιόπιστη και επιστημονική και θα αναλυθεί διεξοδικά στη συνέχεια. Αποτελεί την διαδικασία μέσω της οποίας η πλειονότητα των κλινικών γιατρών οργανώνουν την διαφορική τους διαγνωστική. 5. Μέθοδος της ύπαρξης παραγόντων κινδύνου (being sick) Η ακρίβεια των διαγνωστικών δοκιμασιών Η ακριβής διάγνωση μιας νόσου μέσω μιας διαγνωστικής εξέτασης (test) τις περισσότερες φορές είναι δύσκολη, εμπεριέχει πιθανολόγηση μιας νόσου και αρκετή αβεβαιότητα. Συχνά είμαστε αναγκασμένοι να δράσουμε (θεραπεία) υπό το κράτος μιας πιθανούς παρά μιας βεβαίας διάγνωσης. Ένας τρόπος να παρουσιαστεί η αβεβαιότητα περί την διάγνωση απεικονίζεται στην εικόνα 3. Η υποτιθέμενη εξέταση Χ μετράτε σε ένα πληθυσμό ασθενών και υγιών και μπορεί να είναι παθολογική ή φυσιολογική με βάση ένα παθολογικό όριο (Positivity criterion). Υπάρχουν 4 ομάδες ταξινόμησης του πληθυσμού που εξετάστηκε με βάση αν είχαν παθολογική την εν λόγω εξέταση και την ύπαρξη πραγματικώς ή όχι της νόσου. Δύο από αυτές είναι σωστές (οι ομάδες TP True Positive, TN True Negative) και οι δύο λανθασμένες (οι ομάδες FP False Positive,

7 FN False Negative). Συγκρίνοντας τα σχήματα (Α) & (Β) της εικόνας 3 θα παρατηρήσουμε ότι ακόμη και αν διαφοροποιήσουμε το παθολογικό όριο και το κάνουμε αυστηρότερο η δυσταξινόμηση δεν απαλείφετε αλλά απλά ανακατανέμονται οι ομάδες η μία σε βάρος της άλλης. Εικόνα 3: Κατανομή συχνοτήτων ομάδας ασθενών και υγιών σε ένα test Χ Αυτό συμβαίνει για τον απλούστατο λόγο ότι μέρος έστω μικρό των ασθενών έχουν φυσιολογικές τιμές της εξέτασης Χ (False negative) ενώ ένα αντίστοιχο ποσοστό υγιών έχουν παθολογικές τιμές (False positive). Υπάρχει δηλαδή επικάλυψη τιμών μεταξύ υγιών/ασθενών γεγονός A B που προσδίδει σοβαρή αβεβαιότητα και καθορίζει την σχετική ακρίβεια της εξέτασης Χ. Στην εικόνα 4 απεικονίζεται αυτή ακριβώς η σχέση των αποτελεσμάτων μιας διαγνωστικής εξέτασης και της ύπαρξης πραγματικώς ή μη της νόσου(2). Εικόνα 4: Τετράπτυχος πίνακας που δείχνει την σχέση των αποτελεσμάτων μιας εξέτασης και την παρουσία ή μη της νόσου Νόσος Παρούσα Απούσα Παρούσα True False TEST Απούσα Positive False (a) (c) Positive (b) (d) True Negative Negative Τι είναι το Gold Standard Από τις εικόνες 3 & 4 είναι προφανές ότι η εξέταση της ακρίβειας μιας διαγνωστικής εξέτασης προϋποθέτει την σίγουρη γνώση της ομάδος των ασθενών. Η γνώση αυτή συνήθως εξασφαλίζεται μέσω μιας εξαιρετικά ακριβούς

8 διαγνωστικής εξέτασης, μιας εξέτασης αναφοράς, που την ονομάζουμε Gold Standard. Μερικές φορές, λίγες πάντως, αυτό το test της μεγίστης ακρίβειας, είναι σχετικώς απλό και φθηνό. Πχ. η εύρεση της μόλυνσης από την βάκιλο του Koch (φυματίωση) είναι εφικτός εύκολα με την δερμοαντίδραση Mantoux. Το ίδιο ισχύει και για την ορολογική εξέταση ανεύρεσης των αντισωμάτων του ιού του AIDS. Τις περισσότερες φορές όμως το Gold Standard είναι μια εξέταση περίπλοκη, δύσκολη, ακριβή ή και επικίνδυνη. Παραδείγματα αυτών των εξετάσεων είναι βιοψίες μέσω επεμβατικών τεχνικών, αυτοψίες ή επεμβατικές απεικονιστικές τεχνικές. Λόγω αυτών των προβλημάτων επί χρονίων νοσημάτων, πολλές φορές είναι προτιμητέο να παρακολουθηθεί ο ασθενής για κάποιο διάστημα και να επαναληφθούν οι εξετάσεις του παρά να καταφύγει κανείς αμέσως σε επεμβατικές επικίνδυνες ή δύσκολες τεχνικώς εξετάσεις. Στην περίπτωση αυτή η επανεξέταση (Followup) θεωρείται Gold Standard. Πχ. Ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA παρουσιάζει σε τυχαία εξέταση αξονικής θώρακα πνευμονικό όζο διάμετρο 3 χιλιοστών. Ο αποκλεισμός καρκίνου του πνεύμονα απαιτεί επεμβατικού τύπου εξέταση και βιοψία. Αυτό θεωρείται επικίνδυνο για τον συγκεκριμένο ασθενή (σοβαρού βαθμού καρδιοπάθεια) και αποφασίζεται η επανάληψη της αξονικής μετά τρίμηνο για τον έλεγχο της βλάβης. Επειδή λοιπόν οι διαγνωστικές εξετάσεις που βάζουν με ακρίβεια την διάγνωση είναι συνήθως πολύπλοκες, επεμβατικές και κοστίζουν τόσον οι γιατροί όσον και οι ασθενείς προτιμούν κατ αρχήν τις πιο απλές εξετάσεις έστω και αν δεν είναι τόσο ακριβείς στην διάγνωση. Πχ. η ακτινογραφία θώρακα και η μικροβιολογική εξέταση και Gram χρώση των πτυέλων είναι αρκετές στην αρχική προσέγγιση της πνευμονίας, παρότι η βιοψία πνευμονικού παρεγχύματος θα ήταν η ιδανικώς αποδεικτική εξέταση αλλά και σημαντικά επικίνδυνη. Από την άλλη μεριά όμως η απλότητα μιας εξέτασης θα πρέπει να ζυγίζεται σε σχέση με την ανακρίβεια της διάγνωσης που μπορεί να προκύψει. Σε κάποιες περιπτώσεις παρά την εκπληκτική πρόοδο της Ιατρικής Gold Standard εξέταση δεν έχει ανευρεθεί. Πχ. Η στεφανιογραφία θεωρείται gold standard στην διάγνωση της στεφανιαίας νόσου. Όμως περιπτώσεις εμφραγμάτων λόγω πχ. σπασμού των στεφανιαίων αγγείων ή μη αθηρωματικής θρόμβωσης μπορεί να υπάρξει με στεφανιογραφία αρνητική. Γενικώς όμως, αν κανείς θέλει να συγκρίνει τις δυνατότητες μιας διαγνωστικής εξέτασης πρέπει να μπορεί να την εκτιμήσει έναντι μιας πολύ ακριβούς εξέτασης, ιδανικής κατά κάποιον τρόπο που θα παριστά το Gold Standard. Σε κάθε περίπτωση που αυτό δεν συμβαίνει δεν μπορεί να εκτιμηθούν με ακρίβεια οι διαγνωστικές δυνατότητες μιας νέας εξέτασης. Πχ. Αν το νέο υπό δοκιμή test διαγνώσει με μεγαλύτερη ακρίβεια τους νοσούντες από ότι το υποτιθέμενο Gold Standard τότε αυτοί θα ταξινομούνται λανθασμένα σαν ψευδώς θετικοί (False positive) όπως εύκολα συνάγεται από τον πίνακα της εικόνα 4. Αν αντιθέτως το νέο test είναι περισσότερο ακριβές στο να διαγνώσει πιο πολλούς υγιείς από ότι η εξέταση Gold Standard τότε θα επισυμβαίνει σαφής δυσταξινόμηση με περισσότερους ψευδώς αρνητικούς (False negative) από ότι κανονικά (εικόνα 4).

9 Με βάση λοιπόν όλα τα προβλήματα που συζητήθηκαν η χρησιμότητα ενός διαγνωστικού test πρέπει να εξετάζεται στη βάση ορισμένων προϋποθέσεων: 1. Το υπό εξέταση test πρέπει να έχει συγκριθεί τυφλά (blind) με την διάγνωση που έχει τεθεί με ένα αναμφισβήτητο Gold Standard test. 2. Πρέπει οι συγκρίσεις να γίνονται στον πληθυσμό των ασθενών σε διάφορα στάδια βαρύτητας της νόσου αλλά και σε πάσχοντα άτομα από άλλες νόσους με παρόμοιες εκδηλώσεις που είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωστούν. 3. Το κλινικό περιβάλλον στο οποίο έχουν γίνει οι μελέτες των δυνατοτήτων του νέου test πρέπει να έχει περιγραφεί. 4. Η επαναληψιμότητα του test έχει περιγραφεί καλά και τα αποτελέσματα του έχουν αναλυθεί προσεκτικά? 5. Το παθολογικό όριο του Test έχει εκτιμηθεί έτσι ώστε να είναι κλινικώς χρήσιμο? Δηλαδή υπάρχουν σαφή όρια των κλινικώς υγιών ατόμων (reference population) 6. Εάν το test πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σαν μια εξέταση με άλλες μαζί, προσφέρει από μόνο κάτι σημαντικό στην διαφορική διαγνωστική? 7. Έχει περιγραφεί το πρωτόκολλο εφαρμογής της συγκεκριμένης εξέτασης κατά τρόπο που να μπορεί να επαναληφθεί επακριβώς από τους χρήστες? 8. Το όφελος της νέας εξέτασης είναι κατ αρχήν προφανές? Το πρόβλημα μη επιβεβαίωσης των αρνητικών tests & των μη νοσούντων Όλες οι μελέτες που καταγίνονται με την περιγραφή της αξίας ενός νέου test θα πρέπει να βασίζεται στα δεδομένα που περιγράφονται στον πίνακα της εικόνας 4. Και τα 4 κελιά του πίνακα θα πρέπει να είναι συμπληρωμένα έτσι ώστε να μπορεί να εκτιμηθεί η αξιοπιστία του υπό εξέταση test. Είναι γεγονός όμως ότι στην κλινική καθημερινότητα δεν ενδιαφέρει πολλές φορές τον γιατρό να ψάξει έναν ασθενή περαιτέρω μετά από μια αρνητική απάντηση καθώς τον θεωρεί υγιή. Υπάρχει λοιπόν η πιθανότητα το συγκεκριμένο test να ταξινομεί το άτομο σαν φυσιολογικό και ο γιατρός αισθανόμενος ασφαλής δεν προχωρεί σε περαιτέρω εξετάσεις, καθώς αυτό το κάνει μόνο αν το αρχικό test είναι θετικό. Φανταστείτε την περίπτωση της κλινικής εφαρμογής των επίπεδων του PSA (Prostate Specific Antigen). Σε περιπτώσεις φυσιολογικών επιπέδων η περαιτέρω διερεύνηση σταματά για την διάγνωση καρκίνου του προστάτη, καθώς ο γιατρός θεωρεί ότι ο ασθενής δεν πάσχει. Όπως όμως έχει φανεί αυτό δεν είναι πάντα σωστό (3). Υπάρχουν περιπτώσεις, λίγες φυσικά, που ενώ ταξινομούνται σαν φυσιολογικοί ως προς τα επίπεδα του PSA, στην πορεία αποδεικνύεται ότι πάσχουν από καρκίνο προστάτη (3). Όπως ήδη έχει συζητηθεί, οι κλινικοί γιατροί ενδιαφέρονται να ψάξουν επιμελώς άτομα θετικά σε μια αρχική εξέταση και δεν ενδιαφέρονται συνήθως να ξεκαθαρίσουν τι συμβαίνει σε άτομα αρνητικά (υγιή) ως προς την συγκεκριμένη εξέταση. Όμως η εκτίμηση των διαγνωστικών δυνατοτήτων ενός test θα υπερτιμηθεί πολύ αν αξιολογηθεί μόνο σε άτομα που πάσχουν από την νόσο που διερευνάται. Αυτό συζητείται ιδιαιτέρως στην μελέτη των Albert et al (4), όπου οι συγγραφείς βρίσκουν σε ποσοστό 12 14% ατόμων χωρίς να

10 πάσχουν από οσφυαλγία να έχουν βλάβες και ευρήματα στην μαγνητική τομογραφία (MRI) σπονδυλικής στήλης παρόμοιες με αυτές των ατόμων με οσφυαλγία. Οι συγγραφείς παρόλο που παρατήρησαν οστικές βλάβες στην MRI ατόμων με σύνδρομο οσφυαλγιών σε πολύ μεγαλύτερο ποσοστό 58% καταλήγουν ότι αυτές δεν συνδέονται απαραίτητα με το σύνδρομο και δυνατόν να είναι μια απλή συνύπαρξη σε ορισμένες περιπτώσεις(4). Ευαισθησία (Sensitivity) & Specificity Εικόνα 5: Τετράπτυχος πίνακας που απεικονίζει τα χαρακτηριστικά και τους ορισμούς με τους οποίους εκτιμώνται οι δυνατότητες των διαγνωστικών test Νόσος Παρούσα Απούσα TEST (υπό δοκιμή) Παρούσα Απούσα True False Positive Positive (a) (b) False (c) (d) True Negative Negative a+b c+d a+c b+d Total=a+b+c+d Se=Sensitivity Sp=Specificity P=Prevalence PPV=Θετική διαγνωστική αξία NPV=Αρνητική διαγνωστική αξία LR+ & LR =Θετικός & Αρνητικός λόγος Πιθανοφάνειας Στον πίνακα της εικόνας 5 απεικονίζονται οι σχέσεις μεταξύ του υπό αξιολόγηση τεστ και της πραγματικής ύπαρξης ή μη της νόσου. Οι εξισώσεις γύρω από τον πίνακα απεικονίζουν τις εξισώσεις που διέπουν τις διαγνωστικές δυνατότητες του τεστ σε σχέση με την πραγματικότητα ύπαρξης ή μη της νόσου διαπιστωμένης με μια εξέταση εκλογής το γνωστό μας Gold Standard. Στην εικόνα 6 απεικονίζεται ένα παράδειγμα: 260 γυναίκες με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού (μητέρα) και ύποπτη ψηλαφητή βλάβη στον μαστό υποβλήθηκαν σε μαστογραφία και εν συνεχεία σε βιοψία της βλάβης. Η κατανομή των ευρημάτων της μαστογραφίας και της βιοψίας φαίνονται στον πίνακα της εικόνα 6 Όπως μπορούμε να δούμε στην εικόνα 5, Ευαισθησία ορίζεται το ποσοστό των ατόμων που βρέθηκαν πάσχοντα με το υπό δοκιμή τεστ προς το συνολικό αριθμό των πασχόντων(5). Με βάση τον ορισμό

11 αυτό ένα τεστ με ψηλή ευαισθησία σπανίως είναι αποτυγχάνει να διαγνώσει την νόσο (να είναι παθολογικό)(5). Ειδικότητα είναι το ποσοστό των ατόμων που δεν πάσχουν και είναι επίσης αρνητικοί (φυσιολογικοί) με το υπό δοκιμή τεστ. Συνεπώς ένα τεστ με ψηλή ειδικότητα σπανίως ταξινομεί άτομα υγιή σαν πάσχοντα(5). Εικόνα 6: Η ακρίβεια της μαστογραφίας στην κλινική διάγνωση καρκίνου του μαστού (βλ. παράδειγμα κειμένου Τεστ (Μαστογραφία) 132 0.85 85% 156 132 132 24 11 8 8 96 Ca Μαστού (Βιοψία) [Gold Standard] Παρούσα Απούσα Παρούσα 132 8 Απούσα 24 96 156 104 140 120 Total=260 132 0.94 94% 140 96 0.80 80% 120 96 104 0.92 92% 156 0.60 60% 260 24 24 132 0.17 96 8 96 Εφαρμόζοντας τους ορισμούς στο παράδειγμα της εικόνας 6, βλέπουμε ότι 156 γυναίκες σε σύνολο 260 με ψηλαφητή ένδειξη ύποπτης μάζας είχαν τελικώς καρκίνο του μαστού, δηλ. 0,60 ή 60% που αποτελεί και τον επιπολασμό της νόσου στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Από αυτές της 156, οι 132 διαγνώστηκαν σαν καρκίνο του μαστού από την μαστογραφία σωστά. Το ποσοστό αυτό 0,85 ή 85% αποτελεί την ευαισθησία της μεθόδου ενώ η αναλογία των αληθώς αρνητικών 96 στους 104 δηλ. 0,92 (92%) αποτελεί την ειδικότητα της μεθόδου. Επιπολασμός, Ευαισθησία, Ειδικότητα στην διαφορική διαγνωστική Η χρήση των δεικτών επιπολασμού, ευαισθησίας και ειδικότητας χρησιμοποιούνται με συγκεκριμένο τρόπο στην διαδικασία της διαφορικής διαγνωστικής. Ο επιπολασμός που υπενθυμίζουμε ότι είναι το ποσοστό των ατόμων που έχουν την νόσο προς το σύνολο των ατόμων ενός πληθυσμού αποτιμά την πιθανότητα ενός ατόμου πριν σταλούν οποιεσδήποτε διαγνωστικές εξετάσεις να πάσχει. Για τούτο λέγεται και πιθανότητα προ της εξέτασης (Pretest Probability). Βεβαίως ο επιπολασμός ενός νοσήματος σε δεδομένο πληθυσμό θα πρέπει να υπολογίζεται σε πραγματικές επιδημιολογικές μελέτες και προπαντός σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του. Ο επιπολασμός δεν υπολογίζεται σωστά όταν οι ερευνητές καθορίζουν τον μελετώμενο

12 πληθυσμό. Ο μελετώμενος πληθυσμός πρέπει να έχει επιλεγεί τυχαία και να είναι αντιπροσωπευτικός του πληθυσμού στον οποίον πρόκειται να εφαρμοστεί το υπό εξέταση test. Στο παράδειγμα που έχει τεθεί προηγουμένως ο επιπολασμός που μας ενδιαφέρει είναι αυτός που αφορά τις θετικές μαστογραφίες σε πληθυσμό γυναικών με θετικό οικογενειακό ιστορικό και ύποπτο ψηλαφητό εύρημα. Με βάση λοιπόν την γνώση του επιπολασμού και η χρήση του σαν pre test probability ξεκινά η διαφορική διαγνωστική με μια λίστα πιθανών διαγνώσεων και πως θα αποκλειστούν όλες εκτός από μια που θα είναι και η τελική διάγνωση. Ο επιπολασμός των νοσημάτων σε διάφορες κλινικές υποομάδες συνεπώς είναι μια θεμελιώδης γνώση. Δεν υπάρχει στις περιγραφές των textbooks εσωτερικής παθολογίας για να μας κάνει την ζωή δύσκολη με έναν ακόμη αριθμό προς απομνημόνευση. Αποτελεί τον θεμέλιο λίθο της διαφορικής διαγνωστικής. Πχ. η γνώση ότι η κροταφική αρτηρίτιδα είναι πολύ σπάνια σε άτομα πάνω από 65 ετών είναι πολύ σημαντική καθώς αποκλείει κάθε σκέψη αυτής της νόσου σε άτομα με συμβατή συμπτωματολογία πάνω από αυτή την ηλικία γεγονός που στρέφει την σκέψη των γιατρών σε άλλες διαγνώσεις. Με οδηγό λοιπόν τον επιπολασμό του νοσήματος στο συγκεκριμένο κλινικό περιστατικό που έχουν μπροστά τους οι γιατροί σαν pre test probability, καταρτίζουν την πρώτη συνήθως σχετικώς ευρεία λίστα πιθανών διαγνώσεων. Στην φάση αυτή θα ήταν κρίσιμο να παραγγείλουν διαγνωστικές εξετάσεις που: 1. Να διαπιστώσουν κατά πρώτον αν είναι μπροστά σε σοβαρή δυνητικά θανατηφόρα νοσηρή κατάσταση 2. Να διαγνώσουν το επείγον του θέματος 3. Να διαπιστώσουν αν μπορούν να προβούν στην τελική διάγνωση 4. Να αντιμετωπίσουν το περιστατικό στο κλινικό περιβάλλον που βρίσκονται (Πρωτοβάθμιο, Δευτεροβάθμιο, Τριτοβάθμιο κλπ. Κέντρο). Η απάντηση στα πρώτα 2 ερωτήματα θα πρέπει να ταχεία και ακριβής. Εάν ο γιατρός επιλέξει ένα τεστ με ψηλή ευαισθησία, ως γνωστόν τα ευαίσθητα τεστ σπανίως χάνουν την διάγνωση, τότε εάν είναι αρνητικό κατά πάσα πιθανότητα αποκλείεται ο ασθενής του να πάσχει από το νόσημα για το οποίο έστειλε την εξέταση. Πιθανότατα είναι μπροστά σε ένα νόσημα το οποίο του δίνετε η δυνατότητα να διερευνήσει χωρίς την πίεση του κινδύνου και του επείγοντος. Παράλληλα θα μειώσει την πρώτη σχετικά μακρά διαγνωστική του λίστα από μερικά νοσήματα και απερίσπαστος θα στραφεί στα υπόλοιπα. Από τα παραπάνω είναι προφανές ότι ένα ευαίσθητο τεστ είναι κυρίως χρήσιμο όταν είναι αρνητικό. Πχ. Γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, καπνίστρια προσέρχεται με πλευριτικού τύπου πόνο και ταχυκαρδία οξείας έναρξης. Ο γιατρός που τον βλέπει στο τμήμα επειγόντων μετά το ιστορικό, την αντικειμενική εξέταση και τις πρώτες εξετάσεις (ΗΚΓ, Ακτινογραφία Θώρακος), αποφασίζει να στείλει D Dimers για την πιθανότητα πνευμονικής εμβολής (Ευαισθησία:94%). Η εξέταση είναι αρνητική και ο γιατρός αποφασίζει να τον στείλει στα Τακτικά Εξωτερικά Ιατρεία για περαιτέρω έλεγχο έχοντας αποκλείσει με μεγάλη πιθανότητα την πνευμονική εμβολή. Από το παραπάνω παράδειγμα καταλαβαίνουμε ότι η γνώση της ευαισθησίας των εξετάσεων που στέλνουμε είναι θεμελιώδης στην επιλογή που κάνει ο κλινικός γιατρός για ποιό, πότε και πως θα προγραμματίσει τα διαγνωστικά τεστ τους ασθενή του. Οι

13 κυριότεροι λόγοι που διέπουν την επιλογή μιας δοκιμασίας με ψηλή ευαισθησία είναι: 1. Σοβαρός λόγος να αγνοηθεί επικίνδυνη νόσος 2. Στην έναρξη της διαφορικής διαγνωστικής διαδικασίας με σκοπό να μειωθεί η λίστα των πιθανών εξετάσεων (rule out). 3. Στον προγραμματισμό των μελετών ανίχνευσης στην κοινότητα (screening) επιλέγονται ευαίσθητα tests έτσι ώστε να μειωθούν οι πιθανότητες να χαθούν οι λίγες περιπτώσεις ασθενών που θα βρεθούν. Ας υποθέσουμε τώρα στο παράδειγμα του ασθενούς του ύποπτου για πνευμονική εμβολή, η εξέταση D Dimers έρχεται παθολογική. Ο εφημερεύων αποφασίζει να νοσηλεύσει τον ασθενή και ενδεχομένως να ξεκινήσει αντιπηκτική αγωγή έως να ξεκαθαρίσει την περίπτωση. Πρακτικώς δηλ. τον θεωρεί πάσχοντα προς στιγμήν χωρίς να το έχει αποδείξει πλήρως. Αυτό συμβαίνει διότι η εξέταση D Dimers είναι ευαίσθητη, δηλαδή σπανίως είναι ψευδώς αρνητική, αλλά μπορεί να είναι ευρίσκεται σε παθολογικά επίπεδα και σε άλλες πολλές παθολογικές καταστάσεις όπως πχ. στις λοιμώξεις, δηλαδή έχει και ψηλά ποσοστά ψευδώς θετικών απαντήσεων. Στον θάλαμο ο γιατρός ενδιαφέρεται τώρα να διαγνώσει αναμφισβήτητα (rule in) την πνευμονική εμβολή η οποία εκτός των συμπτωμάτων υποστηρίζεται και από τα θετικά D Dimers. Για να γίνει αυτό χρειάζεται ένα test με ψηλή ειδικότητα. Αυτό γίνεται γιατί το ειδικό τεστ είναι σπανίως θετικό επί απουσίας της νόσου, δηλ. σπανιότατα δίδει ψευδώς θετικές απαντήσεις. Έτσι είναι ευνόητο ότι οι εξετάσεις με ψηλή ειδικότητα είναι ιδιαιτέρως χρήσιμες όταν είναι θετικές διότι μετά βεβαιότητας πιστοποιούν (rule in) την διάγνωση. Οι λόγοι που διέπουν την επιλογή μιας εξέτασης με ψηλή ειδικότητα είναι: 1. Να επιβεβαιώσει τη διάγνωση (rulein) 2. Χρήσιμο όταν η διάγνωση θα έχει σοβαρές φυσικές, ψυχολογικές και οικονομικές επιπτώσεις στον ασθενή. Πχ. δεν διανοείται να ξεκινήσει ασθενής χημειοθεραπεία χωρίς απόλυτη βεβαιότητα ότι πάσχει από καρκίνο. Περιληπτικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι οι εξετάσεις με ψηλή ευαισθησία είναι οι εξετάσεις της πρώτης γραμμής (πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας, επείγοντα περιστατικά, αρχική διαφορική διαγνωστική), ενώ οι εξετάσεις με ψηλή ειδικότητα είναι εξετάσεις δεύτερης γραμμής που στέλνονται στους θαλάμους νοσηλείας ή στα εξωτερικά ιατρεία με σκοπό να διαγνώσουν τον ασθενή. Ευαισθησία & Ειδικότητα: Αντίστροφη σχέση Είναι προφανές ότι το ιδανικό θα ήταν να διαθέτουμε διαγνωστικές εξετάσεις που να διαθέτουν ταυτόχρονα ψηλή ευαισθησία και ειδικότητα. Όμως αυτό πρακτικά είναι ασυνήθιστο. Ιδιαιτέρως σε εξετάσεις μετρήσιμου, ποσοτικού χαρακτήρα (πχ γλυκόζη ορρού), όπου και να τοποθετηθεί το παθολογικό όριο (cutoff value) η ευαισθησία και ειδικότητα θα βελτιώνονται η μία σε βάρος της άλλης (βλέπε εικόνα 3, 4, 5). Παράδειγμα: Σε μελέτη του εργαστηρίου Ιατροδικαστικής της Ιατρικής Σχολής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Δ/ντής Καθηγητής Ε. Μιχαλοδημητράκης (Κρανιώτη Έλενα Ιατροδικαστής, PhD σε εξέλιξη), μετρήθηκε το μέγιστο μήκος του μηριαίου οστού σε 172 σκελετούς.

14 Πίνακας 1: Ευαισθησία και ειδικότητα υπολογισμένα στο μέγιστο μήκος του μηριαίου οστού σε 172 σκελετούς στην διάγνωση του φύλου Criterion Sensitivity Specificity LR+ Criterion Sensitivity Specificity LR+ >=370 100,00 0,00 1,00 >426 82,98 78,21 3,81 >370 100,00 1,28 1,01 >427 82,98 84,62 5,39 >373 100,00 2,56 1,03 >428 * 80,85 87,18 6,31 >375 98,94 2,56 1,02 >429 77,66 87,18 6,06 >378 98,94 6,41 1,06 >430 73,40 88,46 6,36 >379 98,94 7,69 1,07 >431 73,40 89,74 7,16 >380 98,94 8,97 1,09 >432 72,34 89,74 7,05 >382 98,94 10,26 1,10 >433 69,15 91,03 7,71 >383 98,94 11,54 1,12 >435 65,96 91,03 7,35 >384 98,94 12,82 1,13 >436 64,89 92,31 8,44 >385 98,94 14,10 1,15 >437 61,70 92,31 8,02 >387 98,94 15,38 1,17 >438 59,57 93,59 9,29 >388 98,94 16,67 1,19 >439 56,38 94,87 10,99 >390 98,94 19,23 1,22 >441 55,32 94,87 10,79 >392 98,94 23,08 1,29 >442 53,19 96,15 13,83 >393 98,94 24,36 1,31 >443 52,13 96,15 13,55 >394 98,94 25,64 1,33 >444 47,87 96,15 12,45 >395 98,94 26,92 1,35 >445 45,74 97,44 17,84 >397 98,94 30,77 1,43 >446 41,49 97,44 16,18 >398 98,94 34,62 1,51 >447 39,36 98,72 30,70 >399 98,94 35,90 1,54 >448 38,30 98,72 29,87 >400 98,94 37,18 1,57 >450 36,17 98,72 28,21 >401 97,87 38,46 1,59 >451 35,11 98,72 27,38 >402 97,87 41,03 1,66 >453 34,04 98,72 26,55 >403 96,81 44,87 1,76 >454 32,98 98,72 25,72 >404 96,81 48,72 1,89 >455 30,85 98,72 24,06 >405 96,81 51,28 1,99 >456 29,79 98,72 23,23 >406 95,74 52,56 2,02 >458 27,66 98,72 21,57 >407 95,74 56,41 2,20 >459 25,53 98,72 19,91 >408 93,62 57,69 2,21 >460 21,28 98,72 16,60 >409 93,62 60,26 2,36 >461 18,09 98,72 14,11 >412 93,62 62,82 2,52 >462 17,02 98,72 13,28 >413 93,62 64,10 2,61 >464 14,89 98,72 11,62 >414 93,62 65,38 2,70 >465 13,83 98,72 10,79 >415 93,62 66,67 2,81 >467 12,77 98,72 9,96 >416 92,55 66,67 2,78 >469 11,70 98,72 9,13 >417 91,49 66,67 2,74 >470 8,51 98,72 6,64 >418 90,43 67,95 2,82 >471 7,45 98,72 5,81 >419 90,43 69,23 2,94 >474 6,38 98,72 4,98 >420 88,30 69,23 2,87 >475 5,32 98,72 4,15 >421 88,30 70,51 2,99 >476 4,26 98,72 3,32 >423 88,30 73,08 3,28 >477 4,26 100,00 >424 88,30 74,36 3,44 >478 1,06 100,00 >425 85,11 74,36 3,32 >486 0,00 100,00

15 Οι ερευνητές θέλησαν να υπολογίσουν το ταξινόμησης ανδρών/γυναικών δίνει το μήκος του μηριαίου οστού πάνω από το οποίο μεγαλύτερο άθροισμα Ευαισθησίας και θα μπορούσε να διαγνωστεί το φύλο του Ειδικότητας: 80,85 (Sen) + 87,18 (Sp)= 168,03. νεκρού. Στον πίνακα 1 παρατίθεται ο Αυτό σημαίνει ότι στο όριο των 428 mm υπολογισμός της Ευαισθησίας και της επιτυγχάνεται η μέγιστη Ειδικότητα για την Ειδικότητας για διάφορα όρια (cutoff values). Σαν Gold Standard λήφθηκε η εγγραφή του μέγιστη Ευαισθησία. Αυτό θεωρείται σαν το βέλτιστο όριο και μπορεί να προταθεί σαν την φύλου του νεκρού από το βιβλίου διαγνωστική τιμή (cutoff value). Σε όλες τις πρωτοκόλλου του κοιμητηρίου. άλλες επιλογές ορίου η δυσταξινόμηση προς την μια ή την άλλη κατεύθυνση θα είναι Παρατηρούμε, στον πίνακα 1, ότι μεγαλύτερη. υπολογίστηκαν 88 διαφορετικά μέτρα Ευαισθησίας και Ειδικότητας σε αντίστοιχα Ένας άλλος τρόπος να δούμε αυτά τα όρια ξεκινώντας από το ελάχιστο 370 mm δεδομένα είναι παραστήσουμε τα έως το μεγαλύτερο 486 mm. Στον διαδοχικό αυτό υπολογισμό είναι εμφανής ή αύξηση της αποτελέσματα του πίνακα 1 σε μια γραφική παράσταση με άξονες XY. Στον άξονα Υ θα ειδικότητας σε βάρος της ευαισθησίας. τοποθετηθούν οι τιμές της Ευαισθησίας για Παρατηρούμε ότι στο όριο των 428 mm κάθε όριο που επιλέχτηκε και στον άξονα των (σκιασμένη γραμμή στον πίνακα 1) η Χ τις τιμές 100 Ειδικότητα (εικόνα 7). Ευαισθησία είναι 80,85% και η Ειδικότητα 87,18%. Το άθροισμα Ευαισθησίας και Ειδικότητας λαμβάνοντας αυτό σαν όριο Εικόνα 7: Απεικόνιση της αντίστροφης σχέσης Ευαισθησίας & Ειδικότητας του πίνακα 1 υπό την μορφή Receiver Operator Characteristic (ROC) curve. 100 Cutoff: 428mm 80 Sensitivity 60 40 20 Area undertheroccurve (AUC) : 0,923 0 0 20 40 60 80 100 100 Specificity Το παρόν είναι ελεύθερο για ατομική χρήση

16 Η γραφική παράσταση που παράγεται ονομάζεται Receiver Operator characteristic (ROC) curve (6). Στην γραφική παράσταση ROC της εικόνας 7 παρατηρούμε ότι παριστάνεται με γλαφυρό τρόπο η αντίστροφη σχέση (Trade off) Ευαισθησίας και Ειδικότητας και πόσο ισχυρή είναι αυτή η αντίστροφη σχέση. Μπορεί επίσης να χρησιμεύσει για να οριστεί το βέλτιστο σημείο διαχωρισμού (διάγνωσης). Το σημείο καλλίτερης τιμής Ευαισθησίας για την μέγιστη τιμή της Ειδικότητας παριστάνεται στο σχήμα με μικρό κύκλο. Το σημείο αυτό το οποίο ορίζεται και μέσω των συντεταγμένων του, και είναι το ψηλότερο και αριστερότερα ευρισκόμενο σημείο στην καμπύλη της ROC. Ένα άλλο στοιχείο της καμπύλης ROC που είναι χρήσιμο είναι το συνολικό εμβαδό που περιγράφεται από την καμπύλη και τους άξονες XY (σκιασμένη περιοχή στην εικόνα 7) και λέγεται Area Under Curve(AUC). Το εμβαδόν της περιοχής αυτής εκφράζεται μαθηματικώς/στατιστικώς σαν αναλογία ως προς το εμβαδό του παραλληλογράμμου με πλευρές τους άξονες ΧΥ (εικόνα 7) λαμβανομένου ίσου με την μονάδα. Στο παράδειγμα μας η AUC είναι ίση με 0,923 ή 92,3%. Όσον η AUC πλησιάζει προς την μονάδα τόσο η διαγνωστική δοκιμασία στην οποία ανήκει η εν λόγω καμπύλη είναι σημαντικότερη, εκφράζοντας έτσι την συνολική ικανότητα της διαγνωστικής εξέτασης. Εικόνα 8: ROC παραστάσεις 2 tests. Οι AUC που περιγράφονται μπορούν εύκολα να συγκριθούν μεταξύ τους. 100 AUC 1 AUC 2 80 Sensitivity 60 40 20 0 Area under the ROC curve (AUC 1 ) : 0,923 Area under the ROC curve (AUC 2 ) : 0,751 0 20 40 60 80 100 100 Specificity ROC αναλύσεις και γραφικές παραστάσεις όπως στην εικόνα 8 είναι εξαιρετικά χρήσιμες όταν θέλουμε να συγκρίνουμε δύο διαφορετικές διαγνωστικές εξετάσεις ως προς την συνολική ακρίβεια τους. Στην εικόνα 8 είναι προφανές ότι η διαγνωστική εξέταση που βρίσκεται ψηλότερα περιγράφει μεγαλύτερη AUC από την εξέταση (μπλε χρώμα). Αυτό μπορεί να εκτιμηθεί και μαθηματικώς και να εκτιμηθεί και η στατιστική διαφορά τους. Συνεπώς η καμπύλη 1 (μπλε) παρουσιάζει ισχυρότερες διαγνωστικές δυνατότητες από ότι η εξέταση της καμπύλης 2 (κόκκινο). Όσο πιο ψηλά στις πάνω αριστερή γωνία βρίσκεται η καμπύλη της εξέτασης τόσο πιο σημαντική είναι από διαγνωστικής άποψης. Η καμπύλη που περιγράφεται από την διακεκομμένη

17 διαγώνιο (εικόνα 8) παριστάνει μια απολύτως μη χρήσιμη διαγνωστική εξέταση (6, 7). Εικόνα 9: Η ευαισθησία και ειδικότητα καθώς και η συνολική ακρίβεια (AUC) του test (σπιρομέτρηση) είναι διαφορετική σε 3 ομάδες ασθματικών ασθενών διαφορετικής βαρύτητας που υποβλήθηκαν σε σπιρομέτρηση για την διάγνωση άσθματος. Σαν Gold standard λήφθηκε η κλινική διάγνωση και το Follow up [Data from Lung Function Lab, Dept of Thoracic Medicine, Medical School, University of Crete] 100 ROC curve for FEV 1 /FVC ratio as a diagnostic test for asthma in 3 different GINA stage (mild, moderate, severe) Sensitivity 80 60 40 Severe (AUC 1 ) Moderate (AUC 2 ) Mild (AUC 3 ) 20 0 Cutoff point FEV 1 /FVCratio:0.80 (% pred.) AUC 1: 0.901 AUC 2 :0.811 AUC 3 :0.754 0 20 40 60 80 100 100 Specificity Επίδραση της βαρύτητας της νόσου Η μελέτη και η γενίκευση των συμπερασμάτων μια μελέτης των διαγνωστικών ικανοτήτων ενός τεστ μπορεί να χρειάζεται μεγάλη προσοχή. Αυτό γίνεται όταν η μελέτη εφάρμοσε η διαγνωστική δοκιμασία σε συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών που δεν είναι οι ίδιοι με αυτούς που αντιμετωπίζονται στην καθημερινή πρακτική. Επιπλέον οι ερευνητές που δημοσιεύουν μελέτες αξιολόγησης των διαγνωστικών δυνατοτήτων μιας εξέτασης δοκιμάζουν το υπό αξιολόγηση τεστ σε άτομα σίγουρα πάσχοντα και σε άτομα βεβαιωμένα υγιή. Σε ένα τέτοιο σχεδιασμό είναι σίγουρο ότι μια διαγνωστική εξέταση θα αποδώσει τα μέγιστα και πιθανώς η αξιολόγηση της να υπερεκτιμηθεί(8). Πιθανώς δεν θα υπήρχε ή ίδια αξιολόγηση αν πχ. ο πληθυσμός αποτελείτο από ασθενείς με οριακώς παθολογική την εξέταση ή από ασθενείς πάσχοντες από άλλη νόσο που επηρεάζει την συγκεκριμένη εξέταση, προκαλώντας σύγχυση. Πχ. Όταν ανακαλύφθηκαν οι καρκινικοί δείκτες υπήρξε μεγάλος ενθουσιασμός γιατί οι επιστήμονες θεώρησαν ότι έχουν ένα μεγάλο όπλο πρώιμης διάγνωσης στα χέρια τους. Πολύ γρήγορα όμως οι ελπίδες αποδείχτηκαν φρούδες καθώς μελέτες σε ετερογενείς πληθυσμούς απέδειξαν ότι τα τεστ αυτά δεν ήταν τόσο αξιόλογα. Επιπλέον απεδείχθη ότι επηρεάζονται πολύ από το φύλο, την ηλικία και διάφορες συνήθειες όπως το κάπνισμα.

18 Σήμερα η ιδέα πρώιμης διάγνωσης μέσω των καρκινικών δεικτών έχει εγκαταλειφθεί πλην ορισμένων άκρως τεκμηριωμένων περιπτώσεων όπως το PSA για τον καρκίνο του Προστάτη. Η βαρύτητα της νόσου επίσης διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο καθώς είναι προφανές ότι η ομάδα με την βαρύτερη νόσο έχει περισσότερο επηρεασμένες τις τιμές της υπό αξιολόγηση εξέτασης. Στην εικόνα 9 παρατίθεται το παράδειγμα της διάγνωσης βρογχικού άσθματος σε 3 ομάδες ατόμων διαφορετικού σταδίου της νόσου κατά GINA (Global Initiative for Asthma). Σαν Gold standard λήφθηκε η κλινική διάγνωση και το follow up. Παρατηρούμε ότι όσο πιο βαρύ είναι το άσθμα τόσο και η συνολική ακρίβεια της εξέτασης αυξάνει. Σε γενικές γραμμές μπορούμε να πούμε ότι η Ευαισθησία και η Ειδικότητα δεν επηρεάζονται από την μεταβολή του Επιπολασμού του πληθυσμού που εφαρμόζεται το τεστ. Όμως διαφοροποιήσεις των χαρακτηριστικών (σωματομετρικά, δημογραφικά στοιχεία, βαρύτητα της νόσου) επηρεάζουν σοβαρά τόσο την Ευαισθησία και την Ειδικότητα και συνακόλουθα την συνολική ακρίβεια (accuracy) της εξέτασης όπως εμφαντικά καταδεικνύεται στην εικόνα 9. Ακρίβεια εκτίμησης Ευαισθησίας & Ειδικότητας, επίδραση μεγέθους δείγματος Οι υπολογισμοί της Ευαισθησίας & Ειδικότητας συνήθως προέρχονται από Εικόνα 10: Υπολογισμός της Ευαισθησίας στο επίπεδο του 80% και τα 9% διαστήματα εμπιστοσύνης αυτής (95%CI). Σημειώνονται τα 95%CI σε μελέτη 15 ατόμων 100 The precision of an estimate of sensitivity in the level of 80% Sensitivity (%) 90 80 70 60 50 40 30 Sen (95%CI):80 (70 90) Number of people observed 0 10 20 30 40 50 60 μελέτες σε μικρό αριθμό πασχόντων από την νόσο που μας ενδιαφέρει καθώς και μη πασχόντων. Για λόγους τυχαίας διακύμανσης μικροί αριθμοί μελετώμενου πληθυσμού συνοδεύονται από στατιστική αβεβαιότητα σχετικώς με τον αν η ευρεθείσες τιμές αντιπροσωπεύουν την πραγματική τιμή

19 Ευαισθησίας & Ειδικότητας στον γενικό πληθυσμό. Έτσι λοιπόν είναι προτιμότερο να λαμβάνεται υπόψιν η ακρίβεια υπολογισμού της των τιμών Ευαισθησίας & Ειδικότητας με την παράθεση των τιμών συνοδευόμενων με τα 95%CI. Ο υπολογισμός των 95%CI είναι εύκολος μέσω της εξίσωσης του διωνυμικού θεωρήματος: όπου Ευαισθησίας ή Ειδικότητα (95%CI) είναι ίση με όπου p είναι το ευρεθέν ποσοστό Ευαισθησίας ή Ειδικότητας και Ν ο αριθμός των ατόμων που παρακολουθήθηκαν στην μελέτη. Στην εικόνα 10 παρουσιάζεται η επίδραση του αριθμού των ατόμων της μελέτης στην ακρίβεια (διάστημα εμπιστοσύνης) της ευρεθείσας τιμής Ευαισθησίας στα επίπεδα του 80%. p(1 p) p ± 1,96 N Θετική & Αρνητική διαγνωστική αξία (Positive & Negative Predictive Value) Α κλινικός γιατρός αντιμετωπίζοντας ένα περιστατικό σε πρώτη φάση με βάση την εμπειρία του και τις γνώσεις για τον επιπολασμό των νοσημάτων που σκέπτεται ότι ευθύνονται για την κατάσταση του ασθενούς του φτιάχνει την πρώτη διαγνωστική λίστα του. Στη συνέχεια έχοντας υπόψη του τις ιδιαιτερότητες που προαναφέραμε χρειάζεται να επιλέξει τις διαγνωστικές εξετάσεις που θα του είναι χρήσιμες. Αναλόγως μπορεί να χρειάζεται ένα ευαίσθητο (για να αποκλείσει μια νόσο rule out) ή ένα ειδικό τεστ (για να διαγνώσει μια νόσο rule in) και με τον τρόπο αυτό παραγγέλνει τις διαγνωστικές εξετάσεις του. Από την στιγμή που στείλει τις εξετάσεις παύει να τον ενδιαφέρει η ευαισθησία και ειδικότητα γιατί οι ιδιότητες αυτές δεν του χρησιμεύουν πια. Ότι ευαισθησία και ειδικότητα έχουν την έχει λάβει ήδη υπόψη του επιλέγοντας τις συγκεκριμένες εξετάσεις. Αυτό που τον ενδιαφέρει ποια είναι το αποτέλεσμα των εξετάσεων. Στην περίπτωση που είναι παθολογικό (θετικό) αυτό που θα είναι χρήσιμο είναι να ξέρουμε σε τι ποσοστό μια παθολογική εξέταση του συγκεκριμένου τεστ σημαίνει και νόσο. Η πιθανότητα λοιπόν του ασθενούς με θετική (παθολογική) την εξέταση να πάσχει από τη νόσο λέγεται Θετική Διαγνωστική Αξία (Positive Predictive Value PPV). Μαθηματικώς αυτό δίνεται από την αναλογία του κελιού a προς το άθροισμα των κελιών a+b (εικόνα 5). Επειδή η πιθανότητα αυτή εκφράζεται μετά την λήψη των απαντήσεων της διαγνωστικής εξέτασης που έχει σταλεί ονομάζεται και μετά την εξέταση πιθανότητα (Post Test Probability)(9). Παράδειγμα: Στην περίπτωση του παραδείγματος της εικόνας 6, η θετική διαγνωστική αξία της μαστογραφίας είναι 94%. Δηλαδή στις 100 μαστογραφίες που γνωματεύθησαν σαν παθολογικές οι 94 περιπτώσεις απεδείχθη ότι ήταν όντως καρκίνοι του μαστού. Στην περίπτωση τώρα που η απάντηση της εξέτασης που έχει παραγγελθεί είναι αρνητική τότε αυτό που ενδιαφέρει είναι να ξέρουμε σε τι ποσοστό η αρνητική απάντηση αποκλείει τη νόσο. Εκφράζει λοιπόν την πιθανότητα ένα άτομο που δεν νοσεί να έχει αρνητική απάντηση στο τεστ. Μαθηματικώς αυτό δίνεται από την αναλογία του κελιού c προς το άθροισμα των κελιών c+d (εικόνα 5). Η πιθανότητα λοιπόν του ασθενούς με αρνητική (φυσιολογική) την εξέταση να μη πάσχει δηλαδή από τη νόσο λέγεται αρνητική Διαγνωστική Αξία (Negative Predictive Value NPV).Και στην περίπτωση αυτή

20 επειδή η πιθανότητα αυτή εκφράζεται μετά την λήψη των απαντήσεων των διαγνωστικών εξετάσεων που έχουν σταλεί ονομάζεται και μετά τις εξετάσεις πιθανότητα (Post Test Probability)(9). Παράδειγμα: Στην περίπτωση του παραδείγματος της εικόνας 6, η αρνητική διαγνωστική αξία της μαστογραφίας είναι 80%. Δηλαδή στις 100 μαστογραφίες που γνωματεύθησαν σαν αρνητικές οι 80 περιπτώσεις απεδείχθη ότι δεν επρόκειτο όντως για καρκίνο του μαστού. Ολοκληρώνοντας λοιπόν τις έννοιες και την χρησιμότητα της Θετικής και αρνητικής διαγνωστικής αξίας θα μπορούσαμε να πούμε ότι αυτές λειτουργούν συμπληρωματικά με τον Επιπολασμό της νόσου που σκεφτόμαστε και στο κλινικό περιστατικό που αντιμετωπίζεται. Ο Επιπολασμός χρησιμεύει για να εκφράσει την προ των εξετάσεων πιθανότητα (Pretest Probability), πιθανότητα που τροποποιείται μετά την απάντηση των διαγνωστικών εξετάσεων. Επί θετικής, στην περίπτωση παθολογικής εξέτασης, ή της αρνητικής, στην περίπτωση φυσιολογικής εξέτασης, η τροποποιημένη αυτή νέα πιθανότητα λέγεται posttest probability. Σχέση Ευαισθησίας, Ειδικότητας, Επιπολασμού και Διαγνωστικής αξίας Η θετική και η Αρνητική Διαγνωστική αξία [PPV, NPV] δεν αποτελούν ιδιότητες μιας διαγνωστικής εξέτασης που είναι αυθύπαρκτες. Οι τιμές τους εξαρτώνται από την Ευαισθησία, την Ειδικότητα και τον Επιπολασμό της νόσου, για την οποία ενδιαφερόμαστε, στον πληθυσμό που εξετάστηκε. Ο επιπολασμός της νόσου στις μελέτες υπολογισμού της διαγνωστικής αξίας είναι καθορισμένος συνήθως από τους ερευνητές και δεν αντιπροσωπεύει τον επιπολασμό σε πρακτικό κλινικό επίπεδο. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν κάποιος γιατρός θέλει να χρησιμοποιήσει μια διαγνωστική εξέταση και να επωφεληθεί από την διαγνωστική αξία της. Δηλαδή με άλλα λόγια η διαγνωστική αξία μιας εξέτασης μπορεί να είναι μεγαλύτερη ή μικρότερη από ότι περιγράφεται σε μια μελέτη και μάλιστα αυτή η μεταβολή είναι ανάλογη της μεταβολής του Επιπολασμού μεταξύ της μελέτης και του πληθυσμού στο πρακτικό κλινικό καθημερινό περιβάλλον. Υπάρχει τρόπος υπολογισμού της διαγνωστικής αξίας στον πληθυσμό που επιθυμούμε πχ. που αντιπροσωπεύει το πληθυσμό του κλινικού περιβάλλοντος που ασκούμαι την κλινική ιατρική. Απαραίτητο είναι να γνωρίζουμε το Επιπολασμό της νόσου στο περιβάλλον αυτό. Ο τρόπος επαναπροσδιορισμού της διαγνωστικής αξίας πραγματοποιείται μέσω της ανακατανομής του γνωστού τετράπτυχου πίνακα (εικόνα 6), όπου η Ευαισθησία είναι 85%, και η Ειδικότητα 92%. Η μέθοδος λέγεται μέθοδος επαναπροσδιορισμού (Back calculation method) και γίνεται ως εξής: 1. Ας υποθέσουμε ότι στο παράδειγμα της μαστογραφίας της εικόνας 6, ο επιπολασμός του καρκίνου του μαστού είναι 90% και όχι 60%. 2. Οι πάσχοντες είναι σύμφωνα με τον νέο επιπολοσμό: 260x0,90=234, και σύμφωνα με τον πίνακα της εικόνας 5 τα κελιά a+c=234 και b+d=260 234=26 3. Με βάση τον ορισμό της Ευαισθησίας Se=a/a+c τότε a=se x (a+c) και αντικαθιστώντας, a=0,85 x 234 = 199 & b=234 199=35 4. Με βάση τον ορισμό της Ειδικότητας Sp=d/b+d τότε d=sp x (b+d) και αντικαθιστώντας d=0,92 x 26 =24, οπότε και b=26 24=2 5. Αντικαθιστούμε στον τετράπτυχο πίνακα τις τιμές που προκύψαν και υπολογίζουμε την διαγνωστική αξία που

21 προκύπτει (εικόνα 11). Παρατηρούμε στην εικόνα 11 ότι η αύξηση του Επιπολασμού από 60% στο 90% είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της Θετικής Διαγνωστικής Αξίας και την μείωση της Αρνητικής Διαγνωστικής Αξίας. [Μπορείτε να πειραματιστείτε στον πίνακα της εικόνας 11 με διαφορετικές τιμές επιπολασμού και να διαπιστώσετε τις αντίστοιχες μεταβολές της διαγνωστικής αξίας]. Εικόνα 11: Ανακατανομή του πίνακα της εικόνας 6 για επαναπροσδιορισμό της Διαγνωστικής αξίας Τεστ (Μαστογραφία) Ca Μαστού (Βιοψία) [Gold Standard] Παρούσα Απούσα Παρούσα 199 2 Απούσα 35 24 201 59 199 2 0.99 99% 24 0.41 41% 59 234 26 Total=260 199 24 0.85 85% 0.92 92% 234 0.90 90% 234 26 260 199 199 35 11 2 2 24 35 35 24 0.17 24 2 24 Στην αρχή αυτού του κεφαλαίου αναφέρθηκε ότι η Διαγνωστική αξία καθορίζεται από την Ευαισθησία, την Ειδικότητα και τον Επιπολασμό. Στο παράδειγμα της εικόνας 11 παρακολουθήσαμε την μεταβολή τους συναρτήσει της μεταβολής του Επιπολασμού. Υπάρχει μαθηματική έκφραση που συνδέει και τις 4 αυτές έννοιες. Η εξίσωση αυτή έχει την βάση της στο θεώρημα του Bayes και είναι διαφορετική για την Θετική (PPV) και την Αρνητική (NPV) Διαγνωστική Αξία όπως φαίνεται παρακάτω: Se x P PPV Se x P 1 Sp x 1 P Sp x 1 P NPV 1 Se x P Sp x 1 P Όπου Se:Ευαισθησία, SP:Ειδικότητα, P:Επιπολασμός. Από τις εξισώσεις ευκόλως συνάγεται ότι όσο πιο ευαίσθητο είναι το τεστ τόσο μεγαλύτερη είναι η αρνητική διαγνωστική αξία του (NPV), δηλ. όσο πιό μεγάλη Ευαισθησία συνεπώς και ψηλή NPV έχει μια εξέταση τόσο πιο ασφαλής αισθάνεται ο γιατρός να αποκλείσει μια διάγνωση όταν πάρει αρνητικά αποτελέσματα. Αντίθετα όσο πιο ειδικό είναι ένα τεστ τόσο μεγαλύτερη PPV έχει, δηλαδή όσο πιο ειδικό ένα τεστ τόσο μεγαλύτερη θετική διαγνωστική αξία διαθέτει και ο γιατρός αισθάνεται ασφαλής να θέσει την διάγνωση επί θετικού αποτελέσματος. Από τις εξισώσεις είναι όμως ιδιαίτερα εμφανής η καθοριστική επίδραση του

22 Επιπολασμού στην Διαγνωστική αξία. Όσο αυξάνει ο Επιπολασμός η θετική διαγνωστική αξία αυξάνεται ενώ ή Αρνητική διαγνωστική αξία μειώνεται (βλ. Εικόνες 12,13). Εικόνα 12: Η επίδραση τριών επιπέδων (70, 80 & 90%) Se, Sp & του P της νόσου στην PPV Θετική Διαγνωστική αξία 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Θετική Διαγνωστική αξία συναρτήσει της Ευαισθησίας, Ειδικότητας και Επιπολασμού 0% 20% 40% 60% 80% 100% Επιπολασμός Εικόνα 13: Η επίδραση τριών επιπέδων (70, 80 & 90%) Se, Sp & του P της νόσου στην PPV Αρνητική διαγνωστική Αξία 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Αρνητική Διαγνωστική αξία συναρτήσει της Ευαισθησίας, Ειδικότητας και Επιπολασμού 99/99 0% 20% 40% 60% 80% 100% Επιπολασμός Στις εικόνες 12 & 13 παρουσιάζεται η σχέση της διαγνωστικής αξίας, θετικής & αρνητικής, με τον Επιπολασμό για μια διαγνωστική εξέταση με ψηλή ακρίβεια (καλή Ευαισθησία και Ειδικότητα). Από την εικόνα 12 είναι εμφανές ότι καθώς ο Επιπολασμός προσεγγίζει το 0% η θετική διαγνωστική αξία πρακτικά μηδενίζεται

23 ανεξάρτητα από την Ευαισθησία και την Ειδικότητα. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι σε πολύ χαμηλό Επιπολασμό ενός νοσήματος ένα διαγνωστικό test όσο ψηλή Ειδικότητα και εάν διαθέτει, δεν έχει πρακτικά χρησιμότητα διότι το μόνο που προσφέρει είναι μερικά, έστω λίγα, ψευδώς θετικά τεστ. Πχ. Κανείς ουρολόγος πρακτικώς δεν προγραμματίζει εξετάσεις για πιθανό καρκίνο του προστάτη σε νεαρό άνδρα 25 χρονών που παρουσιάζει παθολογικά επίπεδα PSA, γιατί ο επιπολασμός του προστατικού καρκίνου σε άνδρες αυτής της ηλικίας είναι πρακτικώς 0. Η εικόνα 13 αναφέρεται στην Αρνητική διαγνωστική Αξία και είναι ένας περίπου αντικατοπτρισμός της εικόνας 12. Είναι και εδώ εμφανής η αντίστροφη σχέση του Επιπολασμού και της Αρνητικής διαγνωστικής αξίας. Όσο μικρότερος ο Επιπολασμός, δηλαδή όσο πιο σπάνιο το νόσημα, τόσο μεγαλύτερη η Αρνητική Διαγνωστική Αξία (NPV). Αυτό είναι κατανοητό με το παρακάτω παράδειγμα. Πχ. Σε δείγμα 100 ασθενών με διαγνωσμένη ενεργό νόσο AIDS πραγματοποιήθηκε ορολογική εξέταση ανεύρεσης αντισωμάτων κατά του ιού. Βρέθηκαν 2 αρνητικά δείγματα. Προφανώς επρόκειτο για ψευδώς αρνητικά δείγματα και κανείς δεν αμφισβήτησε την αρχική διάγνωση. Εκτίμηση και εφαρμογή των δεδομένων που δημοσιεύονται για τις διαγνωστικές ιδιότητες των διαγνωστικών tests Εκατοντάδες είναι οι δημοσιεύσεις που αναφέρονται στις διαγνωστικές ιδιότητες, παίρνουν μια ομάδα ατόμων με την νόσο και μια άλλη ίση ομάδα ατόμων χωρίς την Ευαισθησία, Ειδικότητα, Διαγνωστική νόσο και εκτιμούν τις διαγνωστικές αξία, παλαιότερων αλλά και νέων ικανότητες μιας εξέτασης. Αυτό είναι διαγνωστικών εξετάσεων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι μελέτες αυτές έχουν σωστό όσον αφορά την Ευαισθησία και Ειδικότητα γιατί και δύο αυτά μέτρα δεν διενεργηθεί σε συγκεκριμένο κλινικό επηρεάζονται από τον επιπολασμό της περιβάλλον και με την συμμετοχή νόσου. Όμως η δημοσίευση σε τέτοιες συγκεκριμένου πληθυσμού. Τα άτομα και μελέτες της διαγνωστικής αξίας όπου οι το κλινικό περιβάλλον μπορεί να είναι ερευνητές έχουν καθορίσει τον παρόμοια, μπορεί όμως και όχι με το επιπολασμό της νόσου στο 50% δεν έχει συνηθισμένο κλινικό περιβάλλον και τους καμία πρακτική αξία. Έτσι σπανίως ασθενείς που αντιμετωπίζουν οι κλινικοί μπορεί να επαληθευθεί στην πράξη η γιατροί στην πράξη. Το σημαντικότερο Posttest probability (PPV) που πάντως πρόβλημα που υπάρχει στις μελέτες αυτές και κάνει δύσκολη και υπολογίζεται σε μια ερευνητική μελέτη. Παρόλο που αναφέρθηκε εκτενώς το πώς σπάνια θα λέγαμε την γενίκευση των επαναπροσδιορίζονται οι τιμές της συμπερασμάτων τους είναι η διαφορές διαγνωστικής αξίας, με την μέθοδο στον Επιπολασμό της νόσου μεταξύ του αναπροσαρμογής των πινάκων πληθυσμού της μελέτης και αυτού που Ευαισθησίας & Ειδικότητας ή με την υπάρχει στην κλινική πράξη. Ο μέθοδοo του Bayes, οι κλινικοί γιατροί επιπολασμός στις μελέτες (αριθμός πρέπει να έχουν πάντα κατά νου ότι οι ατόμων με την νόσο/προς τον συνολικό διαγνωστικές δυνατότητες των εξετάσεων αριθμό νοσούντων & μη νοσούντων) που περιγράφονται στις ερευνητικές είναι τεχνητές και καθορισμένες από τους μελέτες σπανίως εφαρμόζονται στο ερευνητές. Συνήθως οι ερευνητές ακέραιο στη πράξη.

24 Στην πράξη το σκοπούμενο από την παραγγελία μιας εξέτασης είναι να υπάρξει πληροφορία η οποία να βοηθήσει ουσιαστικά στην διαγνωστική διαδικασία. Αυτό γίνεται εφικτό αν με την απάντηση της διαγνωστικής εξέτασης δηλαδή, η διαγνωστική αξία ή posttest probability έχει βελτιώσει σημαντικά την pretest probability (επιπολασμός) δεδομένης της συγκεκριμένης Ευαισθησίας & Ειδικότητας που διαθέτει κάθε διαγνωστική εξέταση. Το ουσιαστικό συνεπώς είναι η διαφορά του ποσοστού της Pretest probability δηλ. του Επιπολασμού με την Posttest probability δηλαδή της θετικής διαγνωστικής αξία. Ο μόνος τρόπος να γίνει αυτό είναι να παραγγέλλεται η δεδομένη εξέταση σε ασθενείς με ψηλή πιθανότητα να πάσχουν, να ανήκουν δηλαδή σε ομάδα με αυξημένο επιπολασμό της νόσου, διότι όπως εκτενώς αναφέρθηκε ό ψηλός επιπολασμός ενός νοσήματος αυξάνει πολύ την θετική διαγνωστική αξία μιας εξέτασης. Διάφοροι τρόποι χρησιμεύουν στο να αυξηθεί η pretest probability σε πραγματικές συνθήκες άσκησης της κλινικής ιατρικής. Τέτοιοι είναι: 1. Αναφορά σε δευτεροβάθμιο ή τριτοβάθμιο διαγνωστικό κέντρο. Συνήθως σε ένα τριτοβάθμιο διαγνωστικό κέντρο χρησιμοποιείται όλη η διαγνωστική φαρέτρα κατά τρόπο που συνήθως καταλήγει σε διάγνωση και των πιο σπάνιων νοσημάτων. 2. Επιλογή υποομάδων ασθενών με παράγοντες κινδύνου για νόσηση. Πχ. Άνδρας πάνω από 65 ετών με προκάρδιο άλγος έχει 15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πάσχει από στεφανιαίο σύνδρομο από μια γυναίκα 30 ετών με παρόμοια συμπτώματα. 3. Συμπτώματα, κλινικά σημεία, παράγοντες κινδύνου όλα μαζί δημιουργούν μια ισχυρή ένδειξη για την νόσο, και δίνουν στον γιατρό την πρώτη διαγνωστική λίστα. Η εκλεκτική αυτή ομαδοποίηση ασθενών με ειδικά συμπτώματα/σημεία αυξάνουν την πιθανότητα της νόσου (pretest probability). H παραγγελία κατόπιν των ενδεδειγμένων εξετάσεων θα γίνει υπό συνθήκες υψηλής απόδοσης του διαγνωστικού δείκτη (posttest probability). Με βάση λοιπόν τα παραπάνω υπάρχουν σοβαρές δυσκολίες εφαρμογής των δεδομένων που δημοσιεύονται στις μελέτες αξιολόγησης των διαγνωστικών εξετάσεων(10). Έτσι προτείνονται εναλλακτικά κάποια άλλα στατιστικά μέτρα αποτίμησης των ιδιοτήτων μια διαγνωστικής εξέτασης όπως οι λόγοι πιθανοφάνειας Likelihood ratio(11) που θα τους διαπραγματευθούμε παρακάτω. Λόγοι πιθανοφάνειας Likelihood Ratios Οι λόγοι πιθανότητας (Likelihood ratio) είναι ένας εναλλακτικός τρόπος έκφρασης και αξιολόγησης των διαγνωστικών εξετάσεων ή των εξετάσεων που χρησιμοποιούνται στους ελέγχους πρόληψης screenings, πέραν των συνηθισμένων δεικτών όπως της Ευαισθησίας, Ειδικότητας και διαγνωστικής αξίας. Η έκφραση των διαγνωστικών δυνατοτήτων των εξετάσεων μέσω του λόγου πιθανοφάνειας (Likelihood ratio) φαίνεται να υπερέχει ιδιαιτέρως όσον αφορά την εφαρμογή τους στην κλινική

25 πράξη καθώς μπορούμε μέσω αυτού να υπολογίσουμε την πιθανότητα διάγνωσης της νόσου μετά την λήψη των αποτελεσμάτων, θετικών ή αρνητικών της εξέτασης (12). Τι είναι ο λόγος πιθανοφάνειας Επειδή ο λόγος πιθανοφάνειας (Likelihood ratio) βασίζεται στην έννοια Odds καλό θα είναι να ξεκαθαρίσουμε ποια είναι η έννοια του Odds και ποια αυτή των πιθανοτήτων. Οι πιθανότητες είναι απλές αναλογίες συμβάντων όπως πχ. η Ευαισθησία, η Ειδικότητα και ακόμη η θετική διαγνωστική αξία η οποία ως γνωστόν εκφράζει την πιθανότητας ενός ατόμου με θετικό το τεστ να πάσχει από την νόσο. Από την άλλη μεριά, Odds είναι η αναλογία δύο συμπληρωματικών πιθανοτήτων (λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων). Όταν ένα φαινόμενο εξελίσσεται και καταλήγει σε δύο πιθανές καταστάσεις που η μία αμοιβαία αποκλείει την άλλη τότε λέμε ότι οι πιθανότητες των δύο αυτών εκβάσεων είναι συμπληρωματικές. Πχ. μία έγκυος περιμένει παιδί. Αν το φύλο του παιδιού έχει πιθανότητα p να είναι αγόρι έχει ακριβώς 1 p πιθανότητες να είναι κορίτσι. Δηλαδή το άθροισμα των δύο συμπληρωματικών πιθανοτήτων είναι ίσο με 1. Ο λόγος πιθανοφανείας, που από τώρα και μετά θα καλούμε odds, είναι ακριβώς η λόγος των δύο συμπληρωματικών πιθανοτήτων: Όπως παρατηρούμε οι πιθανότητες και ο Odds περιλαμβάνουν ταυτόσημες έννοιες αναφέρονται δηλ. σε πιθανότητες αλλά τις εκφράζουν με διαφορετικό τρόπο. Μπορεί η μία έννοια να μετατραπεί στην άλλη με απλό υπολογισμό. Λύνοντας λοιπόν την εξίσωση του Odds που φαίνεται παραπάνω ως προς p (probability) παίρνουμε: Πχ. Συνεχίζοντας το προηγούμενο παράδειγμα, αν η έγκυος γυναίκα έχει odds να γεννήσει αγόρι (δηλαδή κάθε 10 γεννήσεις παιδιών τα 6 είναι αγόρια) ποια η πιθανότητα να γεννήσει αγόρι και ποια κορίτσι; Εφόσον 1 6 4 1 6 0.60 60% 4 Άρα έχει 60% πιθανότητες να γεννήσει αγόρι και 100 60=40% να γεννήσει κορίτσι. Οι έννοιες αυτές είναι πολύ οικείες στην καθημερινή ζωή. Χρησιμοποιούνται από όλους μας. Πχ. Σε γραφείο στοιχημάτων δίνετε μια σειρά προγνωστικών σε 3 αγώνες ποδοσφαίρου με την αντιστοιχία Γηπεδούχος ομάδα/φιλοξενούμενη, ως εξής. Αγώνας Α=4:1, Β:3/4, Γ:5/4. Αυτά τα προγνωστικά μπορούν να μετατραπούν εύκολα σε πιθανότητες με την βοήθεια της εξίσωσης παραπάνω, ως εξής: Α=80%, Β=43%, Γ:56% για την γηπεδούχο και Α=20%, Β=57% και Γ=44% για την φιλοξενούμενη ομάδα. Ορισμοί Κάθε διαγνωστική εξέταση ή τεστ ανίχνευσης (screening) έχει τον δικό του λόγο πιθανοφανείας που κωδικοποιεί την πληροφορία, πόσες φορές ένα άτομο που πάσχει έχει την πιθανότητα θετικού τεστ σε σχέση με ένα άτομο που δεν έχει την νόσο. Σε περίπτωση που το τεστ δίνει θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα τότε υπάρχουν 2 λόγοι πιθανοφανείας. Ο ορισμός που αναφέραμε ήδη λέγεται Λόγος πιθανοφάνειας θετικού τεστ, Positive Likelihood Ratio (βλ εικόνα 5). Αντίθετα, Λόγος πιθανοφάνειας αρνητικού τεστ, Negative Likelihood Ratio αντίθετα καλείται ο λόγος πιθανότητας των ατόμων που πάσχουν να έχουν αρνητικό το τεστ προς αυτούς που δεν πάσχουν και έχουν επίσης αρνητικό το τεστ. Οι μαθηματικοί ορισμοί του λόγου πιθανοφάνειας υπολογίζονται από τον γνωστό μας τετράπτυχο πίνακα και φαίνονται στην εικόνα 5 (βλ εικόνα 5). Μπορούν όμως να υπολογιστούν και με τους κατάλληλους μετασχηματισμούς απευθείας από την Ευαισθησία και την Ειδικότητα ως εξής:

26 ή 1 ή 1 Από το παράδειγμα της εικόνας 6 και τον μετασχηματισμό του στην εικόνα 11 παρουσιάστηκε ανάγλυφα η απόλυτη εξάρτηση της PPV από τον επιπολασμό. Αυτό άλλωστε δημιουργεί και το μεγαλύτερο πρόβλημα μεταφοράς των δεδομένων της PPV στην κλινική πράξη. Παρατηρώντας όμως το παράδειγμα της εικόνας 11 βλέπουμε ότι οι LR δεν επηρεάζονται από τον επιπολασμό και αυτό αμέσως δίνει την δυνατότητα εφαρμογής τους στην κλινική πράξη που όπως είπαμε διαφέρει ριζικά σε σχέση με τις ερευνητικές εργασίες. Αξιολόγηση του LR+ Ας δούμε όμως τι σημαίνει όμως και πως αξιολογείται ο λόγος πιθανοφανείας θετικού τεστ, που από τώρα και στο εξής θα τον αναφέρουμε σαν LR+. Αν εφαρμόσουμε το παράδειγμα της εικόνα 6 και υπολογίσουμε τον LR+ με τον εναλλακτικό τρόπο (μέσω της Se & Sp) θα πάρουμε:. 11. Αυτό. σημαίνει ότι γυναίκα με Ca μαστού έχει 11 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσει θετικό το τεστ μαστογραφίας από μία γυναίκα που δεν πάσχει. LR+ μεγαλύτερος από την μονάδα σημαίνει ότι ένα θετικό τεστ (παθολογικό) έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιαστεί σε άτομα πάσχοντα παρά σε υγιή. LR+ μικρότερος από την μονάδα σημαίνει ότι το τεστ είναι θετικό πιο συχνά σε υγιείς από ότι σε νοσούντες, ενώ ίσο με την μονάδα σημαίνει ότι πιθανότητες είναι ίδιες. Σε γενικές γραμμές ένα θετικό τεστ που διαθέτει ένα LR+ πάνω από 10 είναι μια ισχυρή ένδειξη διάγνωσης (rule in), ενώ αν είναι μικρότερος από 0.1 ισχυρή ένδειξη απόρριψης (rule out) μιας διάγνωσης στις περισσότερες των περιπτώσεων(11). Οι ενδιάμεσες τιμές (μεταξύ 0.1 έως 10) είναι αμφίβολες και δεν βοηθούν στην διάγνωση και ο ασθενής χρήζει περαιτέρω διερεύνησης(11). Αξιολόγηση του LR Ας δούμε όμως τι σημαίνει όμως και πως αξιολογείται ο λόγος πιθανοφανείας αρνητικού τεστ. Ας εφαρμόσουμε το παράδειγμα της εικόνας 6 και ας υπολογίσουμε τον LR, με βάση την εναλλακτική εξίσωση:. 0.16.. Αυτό σημαίνει ότι η πιθανότητα μιας γυναίκας με καρκίνο του μαστού να έχει αρνητική την εξέταση είναι 0,16 φορές (περίπου 1/6 φορές μικρότερη) από μια γυναίκα που δεν πάσχει από την νόσο. Αν το αναστρέψουμε για να γίνει πιο κατανοητό θα πούμε το ίδιο πράγμα ως εξής: Μια γυναίκα χωρίς Ca μαστού έχει 6 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να έχει αρνητική μαστογραφία από μια πάσχουσα γυναίκα. Από το παράδειγμα είναι εμφανές ότι σε έναν ασθενή όταν ένα τεστ είναι αρνητικό και διαθέτει ένα LR μεγαλύτερο από 10 αυτό είναι ισχυρή ένδειξη διάγνωσης. Ενώ αν είναι αρνητικό και κάτω του 0.1 αυτό είναι ισχυρή ένδειξη μη νόσου. Οι ενδιάμεσες τιμές (μεταξύ 0.1 έως 10) είναι αμφίβολες και δεν βοηθούν στην διάγνωση(11), ο ασθενής χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Το μεγάλο πλεονέκτημα του LR είναι ότι δεν επηρεάζεται από τον επιπολασμό του νοσήματος άρα οι κλινικοί γιατροί μπορούνε να τον χρησιμοποιήσουνε στην παραπάνω εξίσωση αδιαφορώντας για το αν το κλινικό περιβάλλον της μελέτης από

27 την οποία αντλήθηκαν οι λόγοι πιθανοφανείας (LR) μοιάζει με το δικό τους καθημερινό κλινικό περιβάλλον ως προς τον επιπολασμό (13). Ένα επίσης σημαντικό πλεονέκτημα της αξιολόγησης και χρήσης ενός τεστ μέσω του LR είναι ότι έχουμε να κάνουμε με έναν αριθμό αντί για δύο, προκειμένου για την Ευαισθησία & Ειδικότητα. Επίσης δεν χρειάζεται κάθε φορά να σκεφτόμαστε με βάση την Ευαισθησία και την Ειδικότητα που έννοιες που απλώς διαχωρίζουν (διχοτομούν) απλά τους φυσιολογικούς από τους παθολογικούς με βάση έναν cutoff value κάθε φορά. Μπορούμε να υπολογίσουμε την LR σε διάφορα cutoffs και έτσι να αντλήσουμε πολύτιμες κλινικές πληροφορίες συγκρίνοντας τις διάφορες τιμές LR. Αυτό γίνεται επειδή μπορούμε με τον LR να εκμεταλλευτούμε κάθε φορά την κλινική πληροφορία που παρέχει το αριθμητικό επίπεδο βαρύτητας μιας παθολογικής εξέτασης και όχι ταξινομώντας την αδρά σε παθολογική ή φυσιολογική. Έτσι παρατηρώντας τον πίνακα 1, [μελέτη του εργαστηρίου Ιατροδικαστικής της Ιατρικής Σχολής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Δ/ντής Καθηγητής Ε. Μιχαλοδημητράκης (Κρανιώτη Έλενα Ιατροδικαστής, PhD σε εξέλιξη), μετρήθηκε το μέγιστο μήκος του μηριαίου οστού σε 172 σκελετούς. Οι ερευνητές θέλησαν να υπολογίσουν το μήκος του μηριαίου οστού πάνω από το οποίο θα μπορούσε να διαγνωστεί το φύλο του νεκρού], θα δούμε ότι υπάρχει ένα βέλτιστο cutoff (428 mm) που δίνει την βέλτιστη Ευαισθησία & Ειδικότητα. Όμως θα μπορούσαμε και να συνοψίσουμε τον πίνακα 1 με βάση μόνο τις τιμές LR ως εξής (βλ πίνακα 2): Παρατηρούμε δηλαδή ότι δεν χρειάζεται να σκεφτούμε με την ευαισθησία και ειδικότητα διχοτομώντας απλώς πολύ αδρά στους σκελετούς που έχουν μήκος μεγαλύτερο ή μικρότερο των 428 mm. Μπορούμε παίρνοντας την μέτρηση του σκελετού που εξετάζουμε κάθε φορά να σκεφτούμε αν ανήκει σε άνδρα ή γυναίκα με βάση τον συγκεκριμένο LR. Πίνακας 2: LR του μήκους του μηριαίου οστού για την διάγνωση του φύλου σε σκελετούς Μήκος μηριαίου (mm) LR+ >370 1 >428 6,3 >439 11 >450 31 Πχ. Αν ο σκελετός παρουσιάζει μήκος >450 mm τότε έχει ένα LR=31. Έτσι απλά δεν λέμε ότι είναι πάνω από 428 και συνεπώς έχει LR=6,3. Εκμεταλλευόμαστε δηλ. με τον τρόπο αυτό όχι απλώς την θετικότητα μιας εξέτασης αλλά και το πόσο θετική είναι. Άλλωστε αυτή η προσέγγιση είναι πολύ οικεία στους κλινικούς γιατρούς που τείνουν να είναι πολύ πιο βέβαιοι για την διάγνωση τους όταν παίρνουν μια απάντηση που είναι εξαιρετικά παθολογική από όταν η εξέταση είναι οριακή (extremely abnormal versus marginal one). Έτσι λοιπόν η χρήση του LR φαίνεται πολύ πιο χρήσιμη σε πρακτικό κλινικό επίπεδο καθώς σε εξαιρετικά ψηλές ή χαμηλές τιμές προστίθεται μεγάλη βεβαιότητα διαγνωστική. Η χρήση του LR χρησιμεύει όμως και στον υπολογισμό της Posttest probability κάτι το οποίο είναι ζητούμενο μετά την λήψη των αποτελεσμάτων της εξέτασης. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω του θεωρήματος του Bayes, κάτι με το οποίο θα απασχοληθούμε αμέσως παρακάτω. Εκτίμηση της πιθανότητας νόσησης Χρήση του LR+ για τον υπολογισμό της Posttest probability Η αρχική πιθανότητα νόσησης Pretest probability που έχει ήδη αναφερθεί αντιπροσωπεύει τον επιπολασμό του νοσήματος, είναι το αρχικό σημείο

28 εκκίνησης της διαφορικής διάγνωσης. Αυτή η pretest probability μπορεί να βελτιωθεί και να προκύψει μια νέα πιθανότητα που λέγεται posttest probability χρησιμοποιώντας την παρακάτω εξίσωση που έλκει την καταγωγή και το όνομα της από τον περίφημο μαθηματικό του 18 ου αιώνα Thomas Bayes. Το θεώρημα του Bayes είναι πολύ σημαντικό γιατί αναθεωρεί την πιθανότητας μιας έκβασης μετά την γνώση μιας νέας πληροφορίας με σκοπό να δώσει μια καινούργια πιθανότητα περισσότερο έγκυρη και ανανεωμένη. Έτσι εφαρμόζοντας το θεώρημα στην περίπτωση των διαγνωστικών τεστ μπορούμε γνωρίζοντας τον επιπολασμό (Pretest) και την LR ενός τεστ που παραγγείλαμε να υπολογίσουμε τον λόγο πιθανοτήτων (Odds) της συγκεκριμένης διάγνωσης που επιτυγχάνεται μετά την λήψη του αποτελέσματος. Πχ. στο παράδειγμα του πίνακα 2 και υποθέτοντας ότι η πιθανότητα ενός σκελετού να ανήκει σε άνδρα ή γυναίκα είναι 50% [με τη βοήθεια την εξίσωση μετατροπής πιθανοτήτων σε odds (, 50% πιθανότητα σημαίνει odds=1, μπορούμε με βάση την γνωστή εξίσωση να υπολογίσουμε τον Posttest odds στις τρεις περιπτώσεις ως εξής και να μετατρέψουμε τον τελικό Posttest odds ξανά σε Posttest probability (βλ. πίνακα 3). Οι διαδικασίες αυτοί στον πίνακα 3 παρότι απλοί είναι αλήθεια ότι έχουν το μειονέκτημα των υπολογισμών. Γι αυτό το λόγο έχει επινοηθεί το νομόγραμμα του Fagan (14) που βλέπουμε στην εικόνα 14 με την χρήση του οποίου είναι πολύ εύκολη ή εύρεση της Posttest probability. Πίνακας 3: Υπολογισμός του Posttest odds των περιπτώσεων του πίνακα 2 [Pre Test probability, (Prevalence): 0,50 (50%)] Μήκος μηριαίου (mm) LR+ Posttest odds Posttest probability (%) >370 1 1 0,50 (50) >428 6,3 6,3 0,86 (86) >439 11 11 0,92 (92) >450 31 31 0,97 (97) Οι εφαρμογή γίνεται με βάση την Pretest probability και την LR της δεδομένης διαγνωστικής εξέτασης. Απλά πάνω στο νομόγραμμα σχεδιάζουμε την γραμμή που συνδέει το επίπεδο το επιπολασμού της νόσου που σκεφτόμαστε ότι έχει ο ασθενής μας (Pretest probability) με την LR που παρουσιάζει η εξέταση που παραγγείλαμε. Η προέκταση αυτής της ευθείας συναντά την κάθετο της Posttest probability στο αντίστοιχο επίπεδο της. Εφαρμογή των παραπάνω μπορούμε να δούμε στην εικόνα 15 όπου έχουμε υπολογίσει την Pretest Probability των δεδομένων του πίνακα 3. Παρατηρούμε λοιπόν ότι σε σκελετούς με μήκος του μηριαίου οστού 370 mm η Posttest probability δεν έχει βελτιώσει ουδόλως την Pretest αντίστοιχη. Η Posttest probability βελτιώνεται σταδιακά όσο πιο μεγάλες τιμές λαμβάνουμε η πιθανότητα δε αυτή προσεγγίζει σχεδόν την βεβαιότητα για μήκος μηριαίου πάνω από 450 mm (97%), βλέπε πίνακα 3 & εικόνα 15. Ίσως θα είχε σημασία να εργαστούμε σε ένα παράδειγμα χρησιμοποιώντας τον LR (λόγο πιθανοφανείας αρνητικού τεστ). Ας υποθέσουμε ότι σε μελέτη ενός νοσήματος με Επιπολασμό στον γενικό

29 πληθυσμό 0,10 (10%), δοκιμάστηκε ένα διαγνωστικό τεστ και βρέθηκε να έχει Ευαισθησία=0,80 και Ειδικότητα=0,90. Με βάση τους γνωστούς τύπους υπολογισμού των LR+ & LR, μέσω της Ευαισθησίας και Ειδικότητας, οι αντίστοιχες LR+, LR είναι 8 και 0,22 αντίστοιχα. Ας υποθέσουμε τώρα ότι παραγγέλνουμε σε ασθενή την εξέταση και παίρνουμε θετικό αποτέλεσμα. Το ερώτημα είναι πόσο σίγουροι είμαστε για την διάγνωση; Δηλαδή τι Posttest probability έχουμε; Καταφεύγοντας στο νομόγραμμα του Fagan βλέπουμε ότι η γραμμή που συνδέει την Pretest probability 10% με την LR 8 συναντά την Posttest probability στο 47%. Άρα η εξέταση που στείλαμε και που είναι θετική αύξησε την πιθανότητα διάγνωσης της νόσου από 10% (Pretest) στο 47% (Posttest). Παρότι το 47% είναι πολύ μεγαλύτερο από το 10% από το οποίο ξεκινήσαμε εντούτοις δεν είναι αρκετά επιβεβαιωτικό και πρέπει να σιγουρέψουμε (rule in) την διάγνωση με περαιτέρω εξετάσεις. Ας υποθέσουμε τώρα ότι η εξέταση που στείλαμε είναι αρνητική. Το ερώτημα είναι πόσο σίγουροι είμαστε για την απόρριψη της διάγνωσης; Δηλαδή τι Posttest probability έχουμε; Πάλι καταφεύγουμε στο νομόγραμμα του Fagan και για 10% επιπολασμό (Pretest), και LR= 0,22 παίρνουμε Posttest probability=2%. Δηλαδή ο ασθενής μας με το αρνητικό τεστ έχει 2% πιθανότητα να πάσχει, ποσοστό που είναι αρκετά μικρό για να υποθέσουμε ότι ενδεχομένως η διάγνωση μπορεί να απορριφθεί (rule out) και πρέπει να στραφούμε σε άλλες διαγνωστικές σκέψεις. Ας παρουσιάσουμε ένα ακόμη κλινικό παράδειγμα πολύ συνηθισμένο για να κατανοήσουμε την χρήση του λόγου πιθανοφάνειας στην διαγνωστική τακτική. Άνδρας 60 ετών, καπνιστής 70 πακέτα έτη προσέρχεται λόγω τυχαίου ευρήματος στην ακτινογραφία θώρακα όζου διαμέτρου 1,5 cm. Σε ακτινογραφία προ διετίας η σκίαση δεν υπήρχε. Με το ιστορικό αυτό και τα ευρήματα ο γιατρός εκτιμά ότι ο ασθενής έχει πιθανότητας 95% (επιπολασμός ή Pretest probability), δηλαδή έναν Pretest odds=19:1, να πάσχει από Ca πνεύμονα. Ο θεράπων ιατρός αποφασίζει να στείλει τον ασθενής για διαθωρακική βιοψία υπό την καθοδήγηση αξονικού τομογράφου. Η εξέταση αυτή με βάση την βιβλιογραφία και εφόσον γίνει τεχνικώς σωστά, έχει Ευαισθησία 0,92 και Ειδικότητα 0,96(15). [Στην διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει εκτενής βιβλιογραφία της Ευαισθησίας & Ειδικότητας διαφόρων κοινών και συνηθισμένων τεστ στην καθημερινή πράξη. Συστήνουμε στους αναγνώστες να λάβουν υπόψη τους την δημοσίευση των Halkin and colleagues(12), που περιέχει σχετικό πίνακα πολλών διαγνωστικών εξετάσεων]. Η εξέταση γίνεται και η απάντηση είναι αρνητική για καρκίνο. Ποια είναι η Posttest Probability και πως πρέπει να κινηθεί περαιτέρω ο γιατρός. Υπολογισμοί: Εκτελώντας τους απαραίτητους υπολογισμούς βρίσκουμε ότι ο LR (Negative Likelihood ratio) για ευαισθησία 0,92 και ειδικότητα 0,96 είναι,, 0,08. Χρησιμοποιώντας το διάγραμμα Fagan (εικόνα 14) για Pretest probability 95% και LR =0,08 η Posttest probability είναι ίση με 62%. Σχολιασμός: Παρά την αρνητική απάντηση και την μείωση της αρχικής πρόβλεψης από 95% σε 62%, η πιθανότητα καρκίνου είναι υψηλή. Δεδομένης της σοβαρότητας της νόσου και του δυνητικού ενδεχομένου πλήρους ίασης ο γιατρός αποφασίζει να στείλει τον ασθενή για θωρακοτομή και εξαίρεση της βλάβης.

30 Ας δούμε αυτό το παράδειγμα σε μια διαφορετική version. Έστω ότι η κλινική περίπτωση που παρουσιάστηκε είναι παρόμοια δηλ., ασυμπτωματικός όζος διαμέτρου 1,5 cm αλλά αυτή τη φορά πρόκειται για ασθενή 32 ετών μη καπνιστή. Ο ασθενής δεν έχει ποτέ στο παρελθόν υποβληθεί σε ακτινογραφία θώρακα και δεν είναι δυνατός ο έλεγχος προΰπαρξης της ακτινολογικής βλάβης. Με το ιστορικό αυτό και τα ευρήματα ο γιατρός εκτιμά ότι ο ασθενής έχει πιθανότητας 3% (επιπολασμός ή Pretest probability), δηλαδή έναν Pretest odds=1:34, να πάσχει από Ca πνεύμονα. Ο θεράπων ιατρός αποφασίζει να στείλει τον ασθενής για διαθωρακική βιοψία υπό την καθοδήγηση αξονικού τομογράφου. Η εξέταση αυτή με βάση την βιβλιογραφία και εφόσον γίνει τεχνικώς σωστά, έχει Ευαισθησία 0,92 και Ειδικότητα 0,96(15). Η εξέταση γίνεται και η απάντηση είναι αρνητική. Ποια είναι η Posttest Probability και πως πρέπει να κινηθεί περαιτέρω ο γιατρός. Υπολογισμοί: Εκτελώντας τους απαραίτητους υπολογισμούς βρίσκουμε ότι ο LR (Negative Likelihood ratio) για ευαισθησία 0,92 και ειδικότητα 0,96 είναι,, 0,08. Χρησιμοποιώντας το διάγραμμα Fagan (εικόνα 14) για Pretest probability 3% και LR =0,08 η Posttest probability είναι ίση με 0,3% (3 ). Σχολιασμός: Η αρνητική απάντηση είχε σαν αποτέλεσμα την μείωση της αρχικής πρόβλεψης από 3% σε 0,3% (odds 1:333), κάνοντας την πιθανότητα καρκίνου εξαιρετικά χαμηλή. Ο γιατρός αποφασίζει ότι πρέπει να απορριφθεί η διάγνωση του καρκίνου (rule out), να σταματήσει την περαιτέρω διερεύνηση, και να θέσει υπό παρακολούθηση την βλάβη επαναλαμβάνοντας τον ακτινολογικό έλεγχο μετά εξάμηνο. Αρκεί μια εξέταση για διάγνωση Αναφερθήκαμε πολλές φορές ότι οι διαγνωστικές εξετάσεις δεν είναι ποτέ τέλειες (imperfect). Ιδιαιτέρως στην περίπτωση που δεν βάζουν με σχετική ασφάλεια την διάγνωση χρειάζεται προγραμματισμός και άλλων εξετάσεων(16). Ακόμη και στο προτελευταίο παράδειγμα, του ασθενή που παρά την αρνητική διαθωρακική βιοψία, είναι προφανές ότι θα πρέπει να συνεχιστεί ενδελεχής διαγνωστικός έλεγχος. Στην κλινική πράξη συνήθως προγραμματίζεται διαγνωστικός έλεγχος όχι με μία εξέταση αλλά προγραμματισμό πολλών εξετάσεων. Αυτός ο πολλαπλός προγραμματισμός (multiple testing) έχει δυσκολίες ερμηνείας ιδίως όταν άλλες εξετάσεις είναι παθολογικές και άλλες αρνητικές. Η χρήση των LR πλεονεκτεί και σε αυτήν την περίπτωση των πολλαπλών τεστ διότι είναι κατορθωτός ο υπολογισμός της συνολικής πιθανότητας μιας διάγνωσης. Τους κανόνες που διέπουν την ερμηνεία των πολλαπλών διαγνωστικών εξετάσεων θα αναλύσουμε παρακάτω. Πολλαπλά τεστ Όπως ήδη έχει αναφερθεί οι περισσότερες διαγνωστικές εξετάσεις δεν είναι ιδανικές, υπό την έννοια ότι η Ευαισθησία και Ειδικότητα τους είναι μικρότερη από 100%. Έτσι είναι σχετικώς ασύνηθες να τίθεται η διάγνωση με μία και μοναδική εξέταση. Έτσι λοιπόν οι γιατροί συνήθως παραγγέλνουν ταυτόχρονα πολλές εξετάσεις, δηλαδή εν παραλλήλω, ή την μία κατόπιν της άλλης δηλαδή εν σειρά. Η διαγνωστική προσέγγιση όπως είναι φυσικό επηρεάζει όλες τις γνωστές διαγνωστικές παραμέτρους που έχουμε μάθει ως τώρα.

31 Εικόνα 14: Fagan s Nomogram, εργαλείο εκτίμησης κατά πόσον μια διαγνωστική εξέταση αυξάνει η μειώνει την διαγνωστική πιθανότητα σε ένα ασθενή. Το παρόν είναι ελεύθερο για ατομική χρήση

32 Εικόνα 15: Fagan s Nomogram, εφαρμογή των δεδομένων του πίνακα 3. Με τον προγραμματισμό πολλαπλών εξετάσεων επηρεάζεται κυρίως η θετική διαγνωστική αξία και ο λόγος πιθανοφάνειας. Ο τρόπος μάλιστα Το παρόν είναι ελεύθερο για ατομική χρήση

33 προγραμματισμού των εξετάσεων επιδρά διαφορετικά στις ιδιότητες των τεστ. Ο παράλληλος προγραμματισμός σημαίνει ότι πολλές εξετάσεις στέλνονται ταυτόχρονα. Πχ στα επείγοντα στέλνονται πολλές αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις ταυτόχρονα στους προσερχόμενους επειδή επιβάλλεται να τεθεί η διάγνωση γρήγορα και να εκτιμηθεί η κατάσταση του ασθενούς. Θετική απάντηση, δηλαδή τίθεται η διάγνωση, υπάρχει εάν έστω και ένα τεστ είναι διαγνωστικό (rule in). Αντίθετα όταν δεν απαιτείται γρήγορη εκτίμηση ή ορισμένες εξετάσεις έχουν ψηλό κόστος, είναι επώδυνες, επεμβατικές και επικίνδυνες τότε προτιμάτε ο εν σειρά προγραμματισμός από το πιο απλό και φθηνό στο πιο ακριβό και επεμβατικό. Στην περίπτωση που η διάγνωση τεθεί με το πιο απλό τεστ τότε διακόπτεται η διαδικασία. Όλα τα τεστ που στέλνονται εν σειρά πρέπει να είναι θετικά, να συγκλίνουν προς την διάγνωση (rule in) για να τεθεί η διάγνωση. Στον παρακάτω πίνακα μπορούμε να δούμε ένα παράδειγμα για να κατανοήσουμε τις αλλαγές των διαγνωστικών ιδιοτήτων 2 εξετάσεων που προγραμματίζονται εν παραλλήλω ή εν σειρά. Έστω ότι 2 υποθετικές εξετάσεις Α & Β προγραμματίζονται σε μια ομάδα 200 ασθενών και μια άλλη ομάδα 200 υγιών ατόμων με σκοπό να μελετηθεί η συζευγμένη διαγνωστική δυνατότητα και των δύο μαζί. Ο προγραμματισμός πραγματοποιήθηκε και με τους 2 τρόπους εν σειρά και εν παραλλήλω. Βάσει των ορισμών φαίνεται στον πίνακα 4 τα δεδομένα της μελέτης. Πίνακας 4: Αθροιστικά αποτελέσματα των εξετάσεων Α & Β αναλόγως του προγραμματισμού Προγραμματισμός Νόσος Εν σειρά Εν παραλλήλω Θετική Αρνητική Σύνολο Τ A +, T B Αρνητικό Θετικό 30 40 70 Τ A, T B + Αρνητικό Θετικό 40 30 35 Τ A +, T B + Θετικό Θετικό 120 10 65 Τ A, T B Αρνητικό Αρνητικό 10 120 65 Σύνολο 200 200 400 * Στην κλινική πράξη στον εν σειρά προγραμματισμό πολλές φορές με δεδομένη την θετική ή αρνητική απάντηση του πρώτου (περιπτώσεις Τ A +, T B & Τ A, T B ) το δεύτερο τεστ δεν στέλνεται γιατί πχ. είναι επεμβατικό. Α. Συζευγμένη διαγνωστική δυνατότητα Πίνακας 5: Εν σειρά προγραμματισμός με εν σειρά προγραμματισμό Στην εν σειρά περίπτωση θα πάρουμε Νόσος (+) Νόσος ( ) Σύνολο τον τετράπτυχο πίνακα 5 για να υπολογίσουμε τις διαγνωστικές παραμέτρους. Τα αποτελέσματα είναι: Ευαισθησίας: 0,60 (60) Ειδικότητα: 0,95 (95%) PPV: 0,92 (92%) NPV: 0,70 (70%) LR+: 12 LR : 0,42 B. Συζευγμένη διαγνωστική δυνατότητα με εν παραλλήλω προγραμματισμό Στον πίνακα 6 φαίνεται ο αντίστοιχος τετράπτυχος πίνακας, με την αθροιστική Τ Α + 120 10 130 Τ Β 80 190 170 Σύνολο 200 200 δυνατότητα των εξετάσεων Α & Β, προγραμματισμένων εν παραλλήλω. Τα αποτελέσματα είναι: Ευαισθησίας: 0,95 (95) Ειδικότητα: 0,60 (60%) PPV: 0,70 (70%) NPV: 0,92 (92%) LR+: 2,4 LR : 0,08

34 Πίνακας 6: Παράλληλος προγραμματισμός Νόσος (+) Νόσος ( ) Σύνολο Τ Α + 190 80 270 Τ Β 10 120 130 Σύνολο 200 200 Παρατηρούμε συνεπώς από τα αποτελέσματα των δύο διαφορετικών διαγνωστικών στρατηγικών ότι η εν σειρά περίπτωση έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένη Ευαισθησία, αυξημένη ειδικότητα, αυξημένο PPV & LRs, ενώ η εν παραλλήλω έχει αυξημένη ευαισθησία, αυξημένο NPV αλλά μειωμένη ειδικότητα, μειωμένο PPV και μειωμένους LRs. Κλινική σημασία των πολλαπλών εξετάσεων Πολλαπλός προγραμματισμός εν παραλλήλω όπως ήδη προαναφέρθηκε αυξάνει την Ευαισθησία και συνεπακόλουθα τον Αρνητικό προγνωστικό δείκτη (NPV) με δεδομένο τον επιπολασμό του νοσήματος. Από την άλλη μεριά όμως αυτό γίνεται σε βάρος της Ευαισθησίας και του θετικού διαγνωστικού PPV. Αυτός είναι ο λόγος που δευτεροβάθμια και τριτοβάθμια νοσοκομεία (referral centers) διαγιγνώσκουν πιο εύκολα τους ασθενείς εν συγκρίσει με τα πρωτοβάθμια κέντρα. Στα μεγάλα νοσοκομεία ο παράλληλος προγραμματισμός πολλών εξετάσεων είναι ο κανόνας. Έτσι σε αυτά δεν χάνεται η διάγνωση αλλά στον αντίποδα γίνεται συχνά υπερδιάγνωση. Ο βαθμός αύξησης της ευαισθησίας και του NPV εξαρτάται από την έκταση με την οποία το δεύτερο τεστ διαγιγνώσκει τις περιπτώσεις μου μένουν αδιάγνωστες από το πρώτο τεστ. Πχ. Αν τα 2 τεστ που χρησιμοποιήθηκαν παράλληλα έχουν ευαισθησία 70 & 90% αντίστοιχα τότε η ολική ευαισθησία τους είναι 90%. Αν και το ένα τεστ διαγιγνώσκει όλες τις περιπτώσεις που χάνει το άλλο, τότε η ολική ευαισθησία τους θα είναι φυσικά 100%. Ο παράλληλος προγραμματισμός είναι πολύ χρήσιμος στην περίπτωση που ο γιατρός χρειάζεται μεγάλη ευαισθησία αλλά έχει 2 ή 3 εξετάσεις που η κάθε μια έχει μικρή ευαισθησία μετρώντας διαφορετικές πλευρές της νόσου. Πολλαπλός προγραμματισμός εν σειρά χρησιμοποιείται συνήθως σε διαγνωστικές στρατηγικές που δεν χρειάζεται άμεση και γρήγορη διάγνωση. Επίσης σε περιπτώσεις όπου τα τεστ είναι υψηλού κόστους ή ενέχουν σοβαρούς κινδύνους. Στην περίπτωση αυτή καλό είναι να πραγματοποιούνται οι δεύτερες επικίνδυνες ή δαπανηρές εξετάσεις μόνο εφόσον τα απλούστερα θέτουν την ένδειξη πιθανούς νόσου. Πχ. επεμβατικού τύπου διαγνωστικές τεχνικές όπως διαδερμικές βιοψίες σπλάχνων, αμνιοκέντηση, στεφανιογραφία ενδείκνυνται μόνο εφόσον άλλες απλούστερες εξετάσεις θέτουν σαφώς ενδείξεις νόσου(17, 18). Αυτός ο τρόπος προγραμματισμού οδηγεί σε μείωση του κόστους και λιγότερη επιβάρυνση στα εργαστηριακά τμήμα του νοσοκομείου. Εντούτοις στον αντίποδα αυτό έχει τα μειονεκτήματα του όπως πχ. χρειάζεται μεγαλύτερος χρόνος ως την διάγνωση. Αν ο γιατρός θα προγραμματίσει να στείλει εν σειρά 2 τεστ είναι προτιμότερο να στείλει πρώτη την εξέταση με την μεγαλύτερη ειδικότητα. Αυτό γιατί το τεστ με μεγάλη ειδικότητα θα διαγνώσει περισσότερα άτομα αφήνοντας λιγότερα άτομα να εξεταστούν με το δεύτερο τεστ. Αυτό θα είναι αφενός προς όφελος του ασθενούς αφετέρου οικονομικότερο. Χρήση των LRs στον εν σειρά προγραμματισμό εξετάσεων Υπό την προϋπόθεση ότι τα τεστ τα οποία προγραμματίζονται είναι ανεξάρτητα το ένα από το άλλο, γεγονός που είναι μάλλον δύσκολο να συμβαίνει στην πράξη, είναι δυνατόν από την συνολική απάντηση να υπολογιστεί η

35 αθροιστική διαγνωστική τους ακρίβεια μέσω μιας συνολικής τελικής Posttest probability. Αυτό είναι κατορθωτό μόνο στην εν σειρά στρατηγική και με την παραδοχή ότι τα χρησιμοποιούμενα τεστ είναι κατά κάποιο τρόπο ανεξάρτητα μεταξύ τους. [Αυτή η ανεξαρτησία (assumption of independence) των διαθεσίμων τεστ για μια νόσο είναι σημαντικό στοιχείο αξιολόγησης, γιατί αυτό τους δίνει την δυνατότητα αλληλοσυμπλήρωσης. Πχ. Το ΗΚΓ και τα καρδιακά ένζυμα δίνουν καλές αλλά και ανεξάρτητες μεταξύ τους πληροφορίες για το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Στην περίπτωση που τα τεστ δεν είναι απολύτως ανεξάρτητα τότε οι αθροιστική διαγνωστική τους αξία δυνατόν να υπερτιμηθεί]. Στην εικόνα 16 παρουσιάζεται ο τρόπος υπολογισμού της συνολικής πιθανότητας νόσου με την χρήση του λόγου πιθανοφανείας (LR). Στην εν σειρά στρατηγική η αρχική πιθανότητα ο επιπολασμός δηλαδή του νοσήματος (Pretest probability ή Prevalence) τροποποιείται κατά σειρά σε κάθε διαγνωστικό βήμα. Ο Posttest odds του προηγούμενου τεστ χρησιμεύει σαν Pretest odds του επόμενου. Με την ολοκλήρωση της διαδικασίας προκύπτει ο τελικός Posttest odds (Posttest odds Γ, στην εικόνα 16). Ο τελικός Posttest odds μετασχηματίζεται σε Posttest Probability μέσω της γνωστής σχέσης: Εικόνα 16: Η χρήση των LRs στην εν σειρά διαγνωστική στρατηγική ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η διαγνωστική αξιολόγηση μιας εξέτασης που χρησιμοποιείται είτε για να διαγνωστεί νόσος ενός ασθενούς που παρουσιάζει συμπτωματολογία είτε για να ανιχνευθεί νόσος σε προσυμπτωματικό στάδιο (screening) γίνεται μέσω της σύγκρισης των αποτελεσμάτων της σε ένα αριθμό ατόμων μερικοί από τους οποίους πάσχουν και μερικοί που δεν από την νόσο. Αυτό γίνεται στους γνωστούς τετράπτυχους πίνακες συνάφειας (contingency tables). Συνήθως η διαπίστωση το ποιοι έχουν την νόσο και ποιοι όχι ώστε οι συγκρίσεις να είναι απόλυτα σωστές απαιτούν μια αδιαμφισβήτητα ιδανική εξέταση που λέγεται Gold Standard. Ελλείψει μιας τέτοιας εξέτασης αυτόν τον ρόλο μπορεί να παίξει η επανεξέταση σε εύλογο