ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ. Αθηροσκλήρωσησ

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ ISSN 1792-4944 Τόμος 2 Τεύχος 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011 Volume 2 No 2 APRIL-JUNE 2011 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Τόμος 2 Τεύχος 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011 Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη και δυσλιπιδαιμία Μονοκύτταρα και αθηροσκλήρωση Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptors) και η αθηροσκλήρωση Αθλητική καρδιά vs YMK Διατροφικές συνήθειες και καρδιαγγειακή νόσος Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου Ciprofloxacin plus simvastatin associated rhabdomyolysis Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055 ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055 PUBLISHER Tselepis Alexandros ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ EXECUTIVE COMMITTEE Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος Chairman Athyros Vassilios Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios Treasurer Bilianou Eleni Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος EDITORIAL BOARD Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χρυσοχόου Χριστίνα MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pistavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340 3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340 www.atherosclerosis-gr.org info@atherosclerosis-gr.org

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ANΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. H αναβίωση του παλαιότερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ... 87 Ο ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας... 95 Οι υποδοχείς τύπου Τoll (Toll Like Receptors) και η σχέση τους με την αθηροσκλήρωση E. Μουτζούρη, Κ. Τέλλης, Μ. Ελισάφ, Α.Δ. Τσελέπης...102 Διάκριση της αθλητικής καρδιάς από την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Ε.Δ. Παγκουρέλιας, Ε. Κουϊδή, Χ. Κουμαράς, Γ.Δ. Γιαννόγλου, Γ.Κ. Ευθυμιάδης, Π.Γ. Ζώρου, Β.Γ. Άθυρος, Α. Καραγιάννης, Α. Δεληγιάννης, Π. Γκελερής...112 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Σχεδιασμός μελέτης ασθενών-μαρτύρων για την αποτίμηση του ρόλου της διατροφής στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου Χ.Μ. Καστορίνη, Χ. Μηλιώνης, Ι. Γουδέβενος, Δ.Β. Παναγιωτάκος...121 Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση αντιυπερλιπιδαιμικών μορίων που συνδυάζουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση Α.Ν. Ματραλής, Α.Π. Κουρουνάκη...130 ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣEΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου Σ. Βασιλοπούλου, Χρ. Γκόγκας, Κ. Σπέγγος...139 Ενδιαφέρουσα περίπτωση ραβδομυόλυσης οφειλόμενη πιθανώς σε αλληλεπίδραση σιπροφλοξασίνης με σιμβαστατίνη Ν. Φουντουλάκης, L. Khafizova, Μ. Λογοθέτης, Γ. Φάντη, Ι.Α. Παπαδάκης...144 CONTENTS REVIEWS Nicotinic acid/laropiprant. An overview of its clinical use Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf... 87 The role of monocytes in atherosclerosis M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas... 95 Toll Like Receptors and atherosclerosis E. Moutzouri, K. Tellis, M. Elisaf, A.D. Tselepis...102 Discriminating athlete s heart from hypertrophic cardiomyopathy E.D. Pagourelias, E. Kouidi, H. Koumaras, G.D. Giannoglou, G.K. Efthimiadis, P.G. Zorou, V.G. Athyros, A. Karagiannis, A. Deligiannis, P. Geleris...112 ORIGINAL PAPERS Design of a case-control study for the evaluation of the role of dietary habits on the development of cardiovascular disease Chr.M. Kastorini, H.J. Milionis, J.A. Goudevenos, D.B. Panagiotakos...121 Design, synthesis and evaluation of antihyperlipidemic agents combining antioxidant and anti-inflammatory activity A.N. Matralis, A.P. Kourounakis...130 CASE REPORTS Combined medical and interventional treatment of acute atherothrombotic stroke S. Vassilopoulou, Chr. Gogas, K. Spengos...139 Case report of rhabdomyolysis possibly associated to the interaction of ciprofloxacin with simvastatin N. Fountoulakis, L. Khafizova, M. Logothetis, G. Fanti J.A. Papadakis...144

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):87 94 Νικοτινικό οξύ/ Λαροπιπράντη H αναβίωση του παλαιότερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):87 94 Nicotinic acid/laropiprant An overview of its clinical use Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το νικοτινικό οξύ είναι το παλαιότερο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955. Μέχρι σήμερα είναι το μόνο διαθέσιμο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Επιπρόσθετα, το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Ωστόσο, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών και κυρίως λόγω των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της προσταγλανδίνης D2, που μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ. ΑΒSTRACT: Nicotinic acid is the oldest hy polipidemic agent in use, since 1955. It possesses broad-spectrum lipid-modifying properties in cluding reduction of total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol and triglycerides. In addition, nicotinic acid is the most potent available hypolipidemic agent for increasing high density lipoprotein (HDL) cholesterol and decreasing lipoprotein (a) levels. Clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular disease and total mortality. However, nicotinic acid is underused in the clinical setting due to its high rate of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of nicotinic acid with laropiprant that reduces flushing frequency and severity, thereby improving compliance. Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin, nicotinic acid. 1. Εισαγωγή Μελέτες έδειξαν ότι η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, που επιτυγχάνεται με τη χορήγηση στατινών, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία. Ωστόσο, η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης δεν εξαλείφει πλήρως αυτόν τον κίνδυνο. Συγκεκριμένα, οι περισσότερες μελέτες έδειξαν μία μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25 35%, ένα εύρημα που υποσημαίνει ότι η πλειοψηφία των συμβαμάτων δεν αποτρέπεται με τη μείωση των επιπέδων της LDL Μωϋσής Ελισάφ Τομέας Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα e-mail: egepi@cc.uoi.gr Moses S. Elisaf Department of Internal Medicine, University of Ioannina 45 110 Ioannina, Greece e-mail: egepi@cc.uoi.gr

88 A. Κεή και συν χοληστερόλης. 1,2 Πολλά πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, τα μειωμένα επίπεδα της HDL χοληστερόλης, καθώς και τα αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α) αποτελούν, όχι μόνο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αθηροσκληρωτικής νόσου, αλλά και πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για την αποτελεσματική πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. 3 5 Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955. 6 Αποτελεί το μόνο διαθέσιμο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Επιπρόσθετα, το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. 7 Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών του. Η πιο συχνή και σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η έξαψη που οφείλεται στην αυξημένη απελευθέρωση προσταγλανδίνης D2 (PGD2) στο δέρμα. 8 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της PGD2, που μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι η συγχορήγηση λαροπιπράντης με νικοτινικό οξύ βελτιώνει σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα. 9 2. Η επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος και η κλινική της σημασία Η επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου, καθώς και από την υποκείμενη δυσλιπιδαιμία. Κλινικά σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων παρατηρούνται με τη χορήγηση ενός δισκίου του 1 g/ημέρα, ενώ για την επίτευξη της μέγιστης επίδρασης του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ του ασθενούς είναι απαραίτητη η χορήγηση τουλάχιστον δύο δισκίων του 1 g/ημέρα. Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις στα λιπίδια του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 5 25%, των τριγλυκεριδίων κατά 20 50% και της λιποπρωτεΐνης (α) κατά 28 40%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 15 35%. 7,8 Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή του με στατίνες (πίνακας 1). 10 13 Στη μελέτη HATS 14 (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) 160 ασθενείς με στεφανιαία νόσο, χαμηλά επίπεδα HDL ( 35 mg/dl για τους άνδρες και 40 mg/dl για τις γυναίκες) και επίπεδα LDL χοληστερόλης 145 mg/dl, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με (α) συνδυασμό σιμβαστατίνης (10 20 mg/ημέρα) με νικοτινικό οξύ (2 4 g/ημέρα), (β) αντιοξειδωτικές βιταμίνες, (γ) συνδυασμό σιμβαστατίνης με νικοτινικό οξύ και αντιοξειδωτικές βιταμίνες ή (δ) εικονικό φάρμακο, για 3 χρόνια. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων με τη χρήση αρτηριογραφίας και η εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επαναγγείωση). Στην ομάδα των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο, η στένωση των στεφανιαίων αγγείων επιδεινώθηκε κατά 3,9%, στους ασθενείς που έλαβαν μόνο αντιοξειδωτικές βιταμίνες επιδεινώθηκε κατά 1,8% (p=0,16 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), στους ασθενείς που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών βιταμινών επιδεινώθηκε μόνο κατά 0,7% (p=0,004 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), ενώ αντίθετα στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος-σιμβαστατίνης παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων κατά 0,4% (p=0,004). Καρδιαγγειακά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 24% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, στο 3% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη-νικοτινικό οξύ, στο 21% των ασθενών που έλαβαν αντιοξειδωτικές βιταμίνες και στο 14% των ασθενών που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών βιταμινών (p=0,04 για όλες τις ομάδες των ασθενών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Επομένως, παρατηρήθηκε μείωση κατά 90% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με εικονικό φάρμακο (p=0,03). Συμπερασματικά, η μελέτη HATS έδειξε ότι ο συνδυασμός σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος βελτιώνει σημαντικά τόσο την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου των στεφανιαίων αγγείων όσο και την κλινική εικόνα των ασθενών με στεφανιαία νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, ενώ η προσθήκη αντιοξειδωτικών βιταμινών φαίνεται ότι μειώνει τις ευεργετικές επιδράσεις του νικοτινικού οξέος. Στη μελέτη ARBITER 2 15 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2) 167 ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης ( 45 mg/dl) που βρίσκονταν σε αγωγή με στατίνη τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νικοτινικό οξύ (1 g/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο για 1 χρόνο. Το πρωτογενές κατα-

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 89 ληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του πάχους του έσωμέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας 1 χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας. Παρατηρήθηκε ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αυξήθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά 0,044±0,100 mm (p<0,01), ενώ παρέμεινε σταθερό στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό οξύ (αύξηση κατά 0,014±0,104 mm, p=0,23). Στη μελέτη Oxford Niaspan 16 71 ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη που είχαν επίπεδα HDL χοληστερόλης <40 mg/dl και (α) αθηροσκληρωτική νόσο των καρωτίδων ή (β) αθηροσκληρωτική νόσο των περιφερικών αγγείων ή (γ) σακχαρώδη διαβήτη και στεφανιαία νόσο, τυχαιοποιήθηκαν σε νικοτινικό οξύ (2 g/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) διαπιστώθηκε μεγαλύτερη υποστροφή των αθηρωματικών βλαβών του τοιχώματος της καρωτίδας στην ομάδα των ασθενών που έλαβε νικοτινικό οξύ σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [ 1,64 mm2 (95% ΔΕ: 3,12 έως 0,16, p=0,03)]. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση του όγκου των αθηρωματικών βλαβών στο τοίχωμα της καρωτίδας κατά 1,1±2,6 mm2 στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό οξύ, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε αύξηση του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας κατά 1,2±3,0 mm2. Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 23% και μείωσε τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 19%. Σημαντική μείωση παρατηρήθηκε και στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) μετά από 6 μήνες θεραπείας με νικοτινικό οξύ, ενώ το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης (p=0,03 και p<0,01, αντίστοιχα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο). Μελέτες έδειξαν ότι τόσο η μείωση των επιπέδων της CRP όσο και η αύξηση των επιπέδων της αδιπονεκτίνης, βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου. 17,18 Πρόσφατα, στη μελέτη ARBITER 6-HALTS 19 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) 315 ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου με επίπεδα LDL<100 mg/dl και HDL<50 mg/dl για τους άνδρες και <55 mg/dl για τις γυναίκες που λάμβαναν στατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα) ή σε νικοτινικό οξύ (2 mg/ημέρα) για 14 μήνες. Το νικοτινικό οξύ συσχετίσθηκε με μείωση τόσο του μέσης τιμής του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας ( 0,0102±0,0026 mm, p<0,001) όσο και του μέγιστου πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας ( 0,0124±0,0036 mm, p=0,001). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε μεταβολή του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας στους ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη. 19 Συνολικά, φαίνεται ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη μειώνει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Η μελέτη AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with Low HDL-C/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes), που βρίσκεται σε εξέλιξη, θα εξετάσει την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με νικοτινικό οξύ και σιμβαστατίνη για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη καρδιαγγειακή νόσο και δυσλιπιδαιμία, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. 20 Παράλληλα, η μελέτη HPS2-THRIVE έχει στρατολογήσει ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο στους οποίους χορηγείται σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς εζετιμίμπη (10 mg) για την επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <100 mg/dl. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν σε νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη ή εικονικό φάρμακο. Σκοπός της μελέτης είναι να αξιολογήσει το όφελος από την αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης, όσον αφορά στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. 21 3. Ο μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος Το νικοτινικό οξύ επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών διαμέσου της αναστολής της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων. Το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A, ο οποίος εκφράζεται στα κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού όσο και της επιδερμίδας. 22 Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον υποδοχέα GPR109A αναστέλλει τη λιπόλυση στον λιπώδη ιστό, προκαλώντας μία δοσοεξαρτώμενη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα. Το ήπαρ προσλαμβάνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα χρησιμοποιεί ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Επομένως, η μείωση των διαθέσιμων ελεύθερων λιπαρών οξέων οδηγεί στη μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αναστέλλει το ένζυμο ακυλοτρανσφεράση της διακυλογλυκερόλης 2 (DGAT2), που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ. 23 Τα ηπατικά τριγλυκερίδια αποτελούν υπόστρωμα για τη σύνθεση των VLDL σωματιδίων και έτσι σε περίπτωση μείωσής τους, μειώνεται και η ηπατική παραγωγή VLDL. Η μείωση των επιπέδων των VLDL σωματιδίων συνεπάγεται και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα τελευταία σωματίδια αποτελούν προϊόν μεταβολισμού των VLDL. 24 Πρέπει να αναφερθεί ότι το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τον αριθμό των μικρών πυκνών LDL

90 A. Κεή και συν σωματιδίων (small-dense LDL) 25 που είναι τα πιο αθηρογόνα σωματίδια 26 και αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου 27 (πίνακας 1) (σχήμα 1). Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το νικοτινικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης δεν είναι γνωστός. Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι το νικοτινικό οξύ δεν αυξάνει την ηπατική σύνθεση της HDL ή της απολιποπρωτεΐνης Α1, η οποία είναι το κύριο συστατικό των HDL σωματιδίων. Αντίθετα, το νικοτινικό οξύ φαίνεται ότι αναστέλλει τον καταβολισμό της HDL με πολλαπλούς μηχανισμούς. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης καθορίζονται από τον ρυθμό του καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α1 28 και ότι το νικοτινικό οξύ μειώνει τον ρυθμό καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α1, μειώνοντας τη μεταφορά της στο ήπαρ. 29 Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης μεταφορέα ABCA1, η οποία εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων και διαμέσου της οποίας γίνεται η απαραίτητη για τη σύσταση και τη λειτουργία των HDL σωματιδίων μεταφορά της χοληστερόλης 30 (σχήμα 1). Τέλος, άγνωστος παραμένει ο μηχανισμός με τον οποίο το νικοτινικό οξύ μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Πίνακας 1. Επίδραση της χορήγησης συνδυασμού νικοτινικού οξέος με στατίνες στο λιπιδαιμικό προφίλ. Μελέτη LDL-C HDL-C TRG Lp(a) Hunninghake et al 11 Νικοτινικό οξύ (2 g)+λοβαστατίνη (40 mg) 42% 30% 43% Νικοτινικό οξύ (1 g)+λοβαστατίνη (20 mg) 28% 21% 26% Compell 10 Νικοτινικό οξύ (2 g)+ατορβαστατίνη (40 mg) 56% 22% 47% Νικοτινικό οξύ (1 g)+ροσουβαστατίνη (20 mg) 51% 24% 40% Σιμβαστατίνη (40 mg)+εζετιμίμπη 57% 10% 33% Ροσουβαστατίνη (40 mg) 53% 7% 25% Oceans 13 Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 56% 25% 50% Seacoast II 12 Σιμβαστατίνη (80 mg) 10,7% 1% 0,3% 0% Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 11,6% 21,9% 31,8% 21% Νικοτινικό οξύ (1 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 8,6% 14,8% 22,8% 16,7% LDL-C: LDL χοληστερόλη, HDL-C: HDL χοληστερόλη, TRG: τριγλυκερίδια, Lp(a): λιποπρωτεΐνη (α) Νικοτινικό οξύ Δέρμα GPR109A Λιπώδης ιστός PGD2 Λιπόλυσης Λαροπιπράντη Ελεύθερων λιπαρών οξέων Ήπαρ DGAT-2 PGD2-υποδοχέας-1 Αγγειοδιαστολή Έξαψη TRG VLDL LDL HDL της ηπατικής πρόσληψης της ApoA1 του καταβολισμού της HDL της ABCA1 DGAT-2: ακυλοτρανσφεράση της διακυλογλυκερόλης 2, PGD2: προσταγλανδίνη D2 Σχήμα 1. Μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος.

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 91 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες του νικοτινικού οξέος 4.1. Εξάψεις Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η έξαψη. Η έξαψη ξεκινά πάντα από το πρόσωπο, συνοδεύεται από έντονη ερυθρότητα, αίσθημα κνησμού και θερμότητας, και μπορεί να επεκταθεί στα χέρια, στο στήθος ή ακόμα και στα κάτω άκρα. Διαρκεί περίπου 1 ώρα και πολύ σπάνια μπορεί να συνοδεύεται από μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης. Συνήθως οι εξάψεις υποχωρούν μετά από διάστημα 1 εβδομάδας (ταχυφυλαξία), αλλά μπορεί να επανεμφανισθούν σε ασθενείς που διέκοψαν την αγωγή τους για διάστημα περίπου 48 ωρών. 31 Η έξαψη οφείλεται στην αγγειοδιαστολή του δέρματος, η οποία προκαλείται από την απελευθέρωση της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). 32 Όπως στον λιπώδη ιστό, έτσι και στο δέρμα το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A. Ενώ όμως στον λιπώδη ιστό η ενεργοποίηση του GPR109A υποδοχέα προκαλεί αναστολή της λιπόλυσης, στα κύτταρα του Langerhans στην επιδερμίδα επάγει τη σύνθεση PGD2. Η PGD2 στη συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 που βρίσκεται στα αγγεία του δέρματος, του λεπτού εντέρου, του εγκεφάλου και του πνεύμονα. Η ενεργοποίηση του PGD2-υποδοχέα-1 προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος και έξαψη 33 (σχήμα 1). Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που είναι υπεύθυνος για την ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση των εξάψεων. Έχει παρατηρηθεί ότι η χορήγηση ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μειώνει τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ, διαμέσου της αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών. 34 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του PGD2- υποδοχέα-1 που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων. Η αναστολή του PGD2-υποδοχέα-1 παρεμποδίζει την αγγειοδιαστολή του δέρματος, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στην αναστολή της λιπόλυσης. 35 Παρά το γεγονός ότι η λαροπιπράντη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του PGD2-υποδοχέα-1, δεν αποτρέπει τις εξάψεις σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι η επίπτωση μετρίων/έντονων εξάψεων μπορεί να μειωθεί από 50% σε 24% με την προσθήκη λαροπιπράντης στο νικοτινικό οξύ. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι εκτός από τη συχνότητα, η λαροπιπράντη μειώνει και τη σοβαρότητα των εξάψεων. 36 Συνολικά, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψε την αγωγή με νικοτινικό οξύ μειώθηκε από 16,6% σε 7,2% με την προσθήκη λαροπιπράντης. 37 Σε μία μελέτη παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που έπαιρναν λαροπιπράντη μαζί με νικοτινικό οξύ για διάστημα τριών μηνών είχαν παρόμοια συχνότητα εμφάνισης εξάψεων με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ οι εξάψεις συνεχίζονταν στους ασθενείς που ελάμβαναν μόνο νικοτινικό οξύ. 38 Η λαροπιπράντη δεν επηρεάζει την επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια. Σε μία μελέτη με 1.300 ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία, το νικοτινικό οξύ με ή χωρίς λαροπιπράντη προκάλεσε μείωση της LDL κατά 18,4%, των τριγλυκεριδίων κατά 25,8% και αύξηση της HDL κατά 20%. Για καμία από τις παραπάνω παραμέτρους δεν παρατηρήθηκε μεταβολή με την προσθήκη της λαροπιπράντης. 38 Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι η αύξηση της δόσης της λαροπιπράντης ή η σύγχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών ή ασπιρίνης με τη λαροπιπράντη, δεν μπορεί να περιορίσει τις εξάψεις στους ασθενείς που συνεχίζουν να τις εκδηλώνουν παρά τη χορήγηση λαροπιπράντης. 39,40 Πιθανά, για τις εξάψεις αυτών των ασθενών να ευθύνονται άλλες ουσίες, όπως η σεροτονίνη και η προσταγλανδίνη Ε2. 22,41 4.2. Υπερουριχαιμία Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσμα. Οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ όσον αφορά στη νεφρική σωληναριακή απέκκρισή του και έτσι αυξάνει τα επίπεδά του στο πλάσμα κατά 5 15%. 42 Η αύξηση αυτή αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και για αυτό τον λόγο η χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος. Η υπερουριχαιμία αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με τη χορήγηση αλλοπουρινόλης (100 300 mg/ημέρα). 24 4.3. Διαταραχές της ομοιοστασίας της γλυκόζης Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα γλυκόζης νηστείας 100 125 mg/dl ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος. 43 Μελέτες που έγιναν σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας κατά 4 5% και της γλυκοζυλιω-

92 A. Κεή και συν μένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) ( 0,3%), αν και απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων ή της ινσουλίνης. 16,44,45 Στο Coronary Drug Project, 1119 άντρες με ιστορικό οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν νικοτινικό οξύ και 2789 εικονικό φάρμακο για 6 χρόνια. 46 Το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, αλλά παράλληλα μείωσε τόσο τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη θνητότητα κατά τη διάρκεια της αγωγής όσο και τη συνολική θνητότητα για τα επόμενα 9 χρόνια παρακολούθησης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Έτσι, φάνηκε πως το νικοτινικό οξύ προσέφερε κλινικό όφελος παρά τη διαταραχή στην ομοιοστασία της γλυκόζης. 47 Αξίζει να σημειωθεί πως πρόσφατα παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνει το μέγεθος των λιποκυττάρων και αυξάνει τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης, ενώ παράλληλα βελτιώνει το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών. 48 Συνολικά, το νικοτινικό οξύ συσχετίζεται με μία μικρή άνοδο των επιπέδων της γλυκόζης και της HbA1c, που υποχωρεί με την αύξηση της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων και δε φαίνεται να αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για τους λόγους αυτούς, ο Αμερικάνικος Διαβητολογικός Σύνδεσμος (ADA, American Diabetes Association) συνιστά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος σε διαβητικούς ασθενείς ή άτομα με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, που έχουν υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης παρά τη λήψη στατίνης. 49 4.4. Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες Το 10 20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα γαστρίτιδας, καθώς το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού οξέος. 50 Σπάνια, υψηλές δόσεις νικοτινικού οξέος μπορεί να προκαλέσουν ναυτία ή έμετο. 51 4.5. Επίδραση στα μυϊκά και ηπατικά ένζυμα Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τις στατίνες και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δε συσχετίζεται με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (CK). Επιπλέον, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με στατίνες δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες. Ωστόσο, στην περίπτωση αυτή το νικοτινικό οξύ μπορεί να επηρεάσει την ηπατική λειτουργία και κατά συνέπεια τον μεταβολισμό των στατινών, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των στατινών στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. 51 5. Συμπεράσματα Ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς που είναι υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δε μεταβάλλει τις επιδράσεις του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος, ενώ επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού οξέος. Υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ είναι όσοι ασθενείς με μικτή ή πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία δεν επιτυγχάνουν τα επιθυμητά επίπεδα-στόχο της LDL ή της non-hdl (ολική χοληστερόλη-hdl) χοληστερόλης, όπως αυτά καθορίζονται από τη NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III: διεθνής επιτροπή για την αντιμετώπιση της χοληστερόλης σε ενήλικες). Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος-λαροπιπράντης αποτελεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς που ενώ λαμβάνουν στατίνη, συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Επιπρόσθετα, η χορήγηση νικοτινικού οξέος αποτελεί καλή θεραπευτική εκλογή τόσο για τους διαβητικούς ασθενείς όσο και για τους ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, καθώς και οι δύο αυτές κατηγορίες Πίνακας 2. Οι πλειοτροπικές δράσεις του νικοτινικού οξέος. Χυλομικρά Τριγλυκερίδια 20 50% VLDL LDL 5 25% IDL sdldl HDL 20 25% Lp(a) 28 40% Aδιπονεκτίνη 35% CRP Αρτηριακή πίεση Ευαισθησία στην ινσουλίνη Μέγεθος λιποκυττάρων VLDL: πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, LDL: χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, IDL: ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, sdldl: μικρά πυκνά LDL σωματίδια, HDL: υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, Lp(a): λιποπρωτεΐνη(α), CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 93 ασθενών χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης. 52,53 Τέλος, ως μονοθεραπεία το νικοτινικό οξύ συνιστάται μόνο στους ασθενείς με δυσλιπιδαιμία στους οποίους αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή η χορήγηση στατινών. 9 Επίσης, μένει να διευκρινισθεί εάν οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α) θα πρέπει οπωσδήποτε να θεραπεύονται με νικοτινικό οξύ. Ωστόσο, σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α), οι οποίοι εμφανίζουν υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά συμβάματα παρά την άριστη ρύθμιση των υπολοίπων παραγόντων κινδύνου, η χορήγηση νικοτινικού οξέος αποτελεί μία πιθανή θεραπευτική προσέγγιση. Συνοψίζοντας, το νικοτινικό οξύ αποτελεί ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με μοναδικές ευεργετικές δράσεις σε πολλαπλές λιπιδαιμικές παραμέτρους (πίνακας 2), αν και η χρήση του είναι περιορισμένη εξαιτίας των συχνών εξάψεων που προκαλεί. Η πρόσφατη κυκλοφορία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία και να διευρύνει τη χορήγηση του νικοτινικού οξέος. Βιβλιογραφία 1. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366:1267 1278 2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterollowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371:117 125 3. Robins SJ, Collins D, Nelson JJ et al. Cardiovascular events with increased lipoprotein-associated phospholipase A(2) and low high-density lipoprotein-cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1172 1178 4. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ. Simultaneous low-density lipoprotein-c lowering and high-density lipoprotein-c elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized lipid trials. Curr Opin Lipidol 2006, 6:631 636 5. Miller M, Cannon CP, Murphy SA et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2008, 51:724 730 6. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54:558 559 7. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol 1998, 82:74 81 8. Vogt A, Kassner U, Hostalek U et al. Evaluation of the safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22:417 425 9. Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: http:// www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tredaptive/ tredaptive.htm. Last assessed September 20, 2010 10. McKenney JM, Jones PH, Bays HE et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extendedrelease niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007, 192:432 437 11. Hunninghake DB, McGovern ME, Koren M et al. A dose-ranging study of a new, once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-release and lovastatin. Clin Cardiol 2003, 26:112 118 12. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-hdl cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008, 101:1428 1436 13. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8:69 81 14. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345:1583 1592 15. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004, 110:3512 3517 16. Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1787 1794 17. Hamer M, Chida Y, Stamatakis E. Association of very highly elevated C-reactive protein concentration with cardiovascular events and all-cause mortality. Clin Chem 2010, 56:132 135 18. Cao Y, Tao L, Yuan Y et al. Endothelial dysfunction in adiponectin deficiency and its mechanisms involved. J Mol Cell Cardiol 2009, 46:413 419 19. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010, 55:2721 2726 20. Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events. Available at: http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00120289?term=aim+hi GH+niacin&rank=2 Last assessed September 20, 2010 21. Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events HPS2-THRIVE. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/nct00461630?term=hps+thrive&rank=last assessed September 20, 2010 22. Benyo Z, Gille A, Kero J et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005, 115:3634 3640 23. Ganji SH, Tavintharan S, Zhu D et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res 2004, 45:1835 1845 24. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005, 258:94 114 25. Van JT, Pan J, Wasty T et al. Comparison of extended-release niacin and atorvastatin monotherapies and combination treatment of

94 A. Κεή και συν the atherogenic lipid profile in diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002, 89:1306 1308 26. Dejager S, Bruckert E, Chapman MJ. Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance predominate in combined hyperlipidemia. J Lipid Res 1993, 34:295 308 27. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. Small, dense lowdensity lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997, 95:69 75 28. Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL. Human HDL cholesterol levels are determined by apoa-i fractional catabolic rate, which correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of gender, hepatic and lipoprotein lipases, triglyceride and insulin levels, and body fat distribution. Arterioscler Thromb 1994, 14:707 720 29. Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol ester by Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:2020 2028 30. Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol 2004, 67:411 419 31. Stern RH, Spence JD, Freeman DJ et al. Tolerance to nicotinic acid flushing. Clin Pharmacol Ther 1991, 50:66 70 32. Morrow JD, Awad JA, Oates JA et al. Identification of skin as a major site of prostaglandin D2 release following oral administration of niacin in humans. J Invest Dermatol 1992, 98:812 815 33. Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005, 280:24642 24648 34. Dunn RT, Ford MA, Rindone JP et al. Low-Dose Aspirin and Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin Administration. Am J Ther 1995, 2:478 480 35. Sturino CF, O Neill G, Lachance N et al. Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist [(3R)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy clopenta[b]indol-3-yl-acetic acid (MK-0524)]. J Med Chem 2007, 50:794 806 36. Kush D, Hu DY, Ye P et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic patients. Cardiology 2009, 114:192 198 37. McKenney J, Bays H, Koren M et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77 th Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis 2008, 9(Suppl):194 195 38. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008, 62:1959 1970 39. Dishy V, Liu F, Ebel DL et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacininduced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49:416 422 40. Lai E, Wenning LA, Crumley TM et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83:840 847 41. Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D et al. Niacin-induced flush involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327:665 672 42. Gershon SL and Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84:179 186 43. Libby A, Meier J, Lopez J et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010, 8:79 84 44. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002, 162:1568 1576 45. Goldberg RB and Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83:470 478 46. Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977, 82:52 75 47. Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986, 8:1245 1255 48. Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M et al. Effects of extendedrelease niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205:207 213 49. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabet Care 2010, 33:11 61 50. Andersson S, Carlson LA, Oro L et al. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971, 6:693 698 51. Guyton JR and Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007, 99:22C 31C 52. Deedwania PC and Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54:797 810 53. UK Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997, 20:1683 1687 Ημερομηνία Υποβολής 15/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):95 101 Ο ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):95 101 The role of monocytes in atherosclerosis M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση αποτελεί την κύρια αιτία των καρδιαγγειακών επεισοδίων και είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου στην Ελλάδα. Αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο στην οποία συμμετέχουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, τα μονοκύτταρα και άλλα κύτταρα του αίματος, καθώς και πλήθος κυτταροκινών. Στην παρούσα ανασκόπηση θα εστιάσουμε στον ρόλο των μονοκυττάρων στον σχηματισμό και τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, καθώς πρόσφατα δεδομένα προτείνουν ότι τα μονοκύτταρα αποτελούν πιθανό μελλοντικό θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης. Ειδικότερα, θα αναφερθούμε στην αλληλεπίδρασή τους με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα και τη συμμετοχή τους στη διαδικασία ρήξης της πλάκας. ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is the leading cause of cardiovascular disease and the second commonest cause of death in Greece. It is an inflammatory disease involving endothelial cells, smooth muscle cells, monocytes, different blood cells and cytokines. In the present review we focus on the role of monocytes in plaque formation and rupture. We discuss their interaction with the endothelial cells, the smooth muscle cells and their involvement in the process of plaque rupture. Λέξεις ευρετηρίου: Μονοκύτταρα, αθηροσκλήρωση, αθηρωματική πλάκα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα. Key words: Monocytes, atherosclerosis, atheromatic plaque, endothelial cells, smooth muscle cells. 1. Εισαγωγή Ο όρος αθηροσκλήρωση αναφέρεται στη σκλήρυνση των αγγείων. Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του μέσου και κυρίως του έσω χιτώνα του τοιχώματος (αθήρωμα), των μέσου και μεγάλου μεγέθους αρτηριών, περιορίζοντας ή και εμποδίζοντας τη ροή του αίματος. Η αθηροσκλήρωση απαντάται στον άνθρωπο για περισσότερα από 3500 χρόνια, καθώς εμφανίζεται με την ίδια παθολογία ακόμη και στις Αιγυπτιακές μούμιες. 1 Σήμερα, αποτελεί την κυριότερη αιτία καρδιαγγειακών βλαβών και μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως, προκαλώντας 19 εκατ. θανάτους ετησίως. 2 Στην Ελλάδα, τα καρδιαγγειακά επεισόδια αποτελούν τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου (www.who. org/2002) και η επίπτωσή τους είναι 11% στους άντρες και 6,1% στις γυναίκες. 3 Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια, ήπια φλεγμονώδης αντίδραση του τοιχώματος των αρτηριών. Πιστεύεται ότι η φλεγμονή παίζει κεντρικό ρόλο στην Κ. Παλέτας Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη e-mail: paletas@med.auth.gr K. Paletas Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, 49 Konstantinoupoleos street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece e-mail: paletas@med.auth.gr

96 Μ. Σαρηγιάννη και συν παθογένεια της νόσου, 4 στην οποία συμμετέχει το ενδοθήλιο των αρτηριών με την παραγωγή ποικίλων ουσιών που αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον του. 5 Επιπλέον, η αθηρωματική βλάβη αναπτύσσεται εντός του τοιχώματος της αρτηρίας και τα κλινικά συμπτώματα οφείλονται, συνήθως, στη ρήξη της πλάκας και στον σχηματισμό θρόμβου. Η διαδικασία της αθηρογένεσης ξεκινά με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Παράγοντες που συμβάλλουν στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου είναι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία (η υψηλή συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, LDL, η αυξημένη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων και η μειωμένη συγκέντρωση των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HDL), η αυξημένη συγκέντρωση ελεύθερων ριζών που προκαλείται από τον σακχαρώδη διαβήτη, την αρτηριακή υπέρταση και το κάπνισμα, η γενετική προδιάθεση, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, λοιμώξεις από ερπητοϊούς ή χλαμύδια και συνδυασμός όλων των παραπάνω παραγόντων. 6 Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου οδηγεί σε αλλαγή των φυσιολογικών ιδιοτήτων του, επιτρέποντας την προσκόλληση των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, ενώ παράλληλα μεγεθύνεται η διαπερατότητά του στην LDL-χοληστερόλη. Παράλληλα, προάγεται η παραγωγή κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και δραστικών μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο. Εάν η φλεγμονώδης απάντηση δεν εξουδετερωθεί αποτελεσματικά ή δεν απομακρυνθεί ο αιτιολογικός παράγοντας που την προκάλεσε, η φλεγμονώδης αυτή διαδικασία συνεχίζει επ αόριστον και η LDL-χοληστερόλη που μεταφέρθηκε υπενδοθηλιακά τροποποιείται προς την οξειδωμένη-ldl (ox-ldl). Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης απάντηση προσελκύει μονοκύτταρα από το περιφερικό αίμα που προσκολλώνται στο ενδοθήλιο. 4 Αξίζει να αναφερθεί ότι στη φλεγμονώδη απάντηση συμβάλλει ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (Platelet activating factor, PAF). Ο PAF παράγεται μετά από ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων, των αφρωδών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων 7 και προάγει την προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, θεωρείται ότι συμβάλλει στην αθηρογόνο δράση της ox-ldl ως μεσολαβητής της φλεγμονής. 7 Τα μονοκύτταρα μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά, όπου και διαφοροποιούνται σε μακροφάγα, παράγοντας υδρολυτικά ένζυμα, κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες. 8 Τα μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν τις ox- LDL και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. 9 Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης αντίδραση ενεργοποιεί τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από τον μέσο χιτώνα προς την περιοχή της βλάβης και τον πολλαπλασιασμό τους. Τα λεία μυϊκά κύτταρα με τη σειρά τους φαγοκυτταρώνουν τις ox-ldl και μετατρέπονται, και αυτά, σε αφρώδη κύτταρα. Επίσης, παράγουν εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, η οποία μαζί με το σύνολο των κυττάρων που έχει ήδη συναθροισθεί, υπεγείρουν την ενδοθηλιακή στιβάδα προς το πλέον ευένδοτο σημείο, τον αυλό. Στα αρχικά στάδια, η πάχυνση του τοιχώματος αντισταθμίζεται μέχρις ενός σημείου από τη διάταση του τοιχώματος. 10 Η διαρκής μετανάστευση των μονοκυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων και η παραγωγή ινώδους ιστού οδηγούν στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Η συνέχιση της βλάβης οδηγεί στην αναδιαμόρφωση της πλάκας και την παραγωγή μιας ινώδους κάψας. Η βλάβη στη φάση αυτή ονομάζεται επιπεπλεγμένη. Η αρτηρία δεν μπορεί πλέον να αντισταθμίσει τη βλάβη με διάταση, με αποτέλεσμα την προβολή της εντός του αυλού προκαλώντας στένωση του αγγείου και μειωμένη αιματική ροή. Είναι δυνατό να ακολουθήσει η ρήξη της ινώδους κάψας και ο σχηματισμός θρόμβου, προκαλώντας έντονα κλινικά συμπτώματα (από πόνο έως θάνατο). Επομένως, η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία πολύπλοκη διαδικασία που ξεκινά, όπως προαναφέρθηκε, με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, εδραιώνεται με τη μετανάστευση των μονοκυττάρων, τον σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων υπενδοθηλιακά, και καταλήγει στη ρήξη της πλάκας και στην απόφραξη της αρτηρίας. Στην παρούσα ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στον ρόλο των μονοκυττάρων κατά την πολύπλοκη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. 2. Ο ρόλος των μονοκυττάρων Το μονοκύτταρο αποτελεί το μεγαλύτερο κύτταρο του αίματος (10 18 μm) και η λειτουργία του συμμετέχει στη φαγοκυττάρωση και στην ενδοκυττάρια υδρόλυση ξένων ουσιών που δημιουργούνται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις. Όταν δημιουργούνται ιστικές φλεγμονές, ένας σημαντικός αριθμός μονοκυττάρων εξέρχεται από το αίμα προς τους ιστούς, όπου διαφοροποιούνται στα μακροφάγα των ιστών. Κατά τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, τα μονοκύτταρα προάγουν τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από το μέσο στον έσω χιτώνα και ο πολλαπλασιασμός τους σχηματίζει την ινώδη κάψα της αθηρωματικής πλάκας. 11 Επιπλέον, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στη σύνθεση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, 12 ενώ τα μονοκύτταρα οστεοβλαστικού τύπου προάγουν την

ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 97 επασβέστωση. Ο σημαντικός ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση ενισχύεται από την άποψη ότι τα μονοκύτταρα ευθύνονται για το μη αναστρέψιμο χαρακτήρα της αθηρωματικής βλάβης. Ειδικότερα, αναφέρεται βιβλιογραφικά ότι η αθηρωματική πλάκα δεν «επουλώνεται» λόγω της αδυναμίας των μονοκυττάρων που βρίσκονται στο σημείο της βλάβης να μεταναστεύσουν από τη βλάβη προς το λεμφικό σύστημα. Τελικά, τα παγιδευμένα μονοκύτταρα στο σημείο της πλάκας συντηρούν τη φλεγμονή και την εξέλιξή της. 13 Ειδικότερα, πρόδρομα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση της μετανάστευσης των μακροφάγων από την αθηρωματική πλάκα προς τη λεμφική κυκλοφορία θα μπορούσε να αποτελέσει ενδεχόμενο θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης. 14 Σε πειραματικά μοντέλα, διαπιστώθηκαν 2 κύριες υπο-κατηγορίες μονοκυττάρων (Ly-6C high και Ly-6C low ) με διαφορετικούς επιφανειακούς υποδοχείς και κυτταρικούς δείκτες, και οι οποίες εμφανίζονται σε διαφορετικές φάσεις της αθηροσκλήρωσης. 15 Ανάλογα δεδομένα δεν υπάρχουν για τον άνθρωπο, αλλά είναι ευρέως αποδεκτό ότι υπάρχουν υπο-κατηγορίες μονοκυττάρων με διαφορετική λειτουργία, χωρίς όμως την ύπαρξη ενιαίας ταξινόμησης (π.χ. επίκτητη ή φυσική ανοσία, καταστροφή ή αναδόμηση ιστού, κλασικής ή εναλλακτικής ενεργοποίησης, κλασικού, ρυθμιστικού ή επούλωσης πληγών φαινοτύπου). 16 18 Όσον αφορά στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, έχει βρεθεί ότι συμμετέχουν σ αυτή 2 κατηγορίες μονοκυττάρων. Η πλειοψηφία των μονοκυττάρων (CD14 + CD16 CCR2 + ) έχει αντι-φλεγμονώδη δράση, ενώ ο πληθυσμός των μικρότερων μονοκυττάρων, CD14 low CD16 + CX 3 CR1 +, έχει προ-φλεγμονώδη δράση και είναι αυξημένος σε καταστάσεις φλεγμονής, όπως είναι η αθηροσκλήρωση. 9 Φυσιολογικά, τα μονοκύτταρα προσελκύονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά και απομακρύνουν τα λιπίδια από τον έσω χιτώνα. 19 Η συσσώρευση της LDL υπενδοθηλιακά, και ιδιαίτερα της ox-ldl, προσελκύει τα μονοκύτταρα κυρίως μέσω παραγωγής κυτταροκινών, όπως η CCL2. 20,21 Αντίθετα, όταν υπάρχει δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αρχίζει η διαδικασία της αθηρωμάτωσης, τα μονοκύτταρα που έχουν μεταναστεύσει υπενδοθηλιακά μεσολαβούν στην επικοινωνία των ενδοθηλιακών κυττάρων με τα λεία μυϊκά κύτταρα μέσω των κυτταροκινών ιντερλευκίνη-6 (IL-6), ιντερλευκίνη-1 (IL-1), χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), παράγοντας νέκρωσης του όγκου α (TNFα) και μετατρεπτικός παράγοντας ανάπτυξης (transforming growth factor β, TGF-β). 22 28 2.1. Προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο Αρχικά, τα μονοκύτταρα προσκολλώνται χαλαρά στα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω των σελεκτινών. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα στα σημεία της αθηρωματικής πλάκας εκφράζουν τη Ρ-σελεκτίνη, η οποία μεσολαβεί στη χαλαρή προσκόλληση και την κύλιση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. 29 H P-σελεκτίνη συνδέεται με τον γλυκοπρωτεϊνικό σύνδεσμο-1 της Ρ-σελεκτίνης (P-selectin glycoprotein ligand-1, PSG-1) και άλλους γλυκοζυλιωμένους συνδέσμους των μονοκυττάρων. 30,31 Η PSG-1 είναι ο κύριος σύνδεσμος των σελεκτινών και είναι λειτουργική μόνο όταν είναι γλυκοζυλιωμένη. Στα μονοκύτταρα ανευρίσκονται η Ρ-σελεκτίνη και τα απαραίτητα για τη γλυκοζυλίωσή της ένζυμα. 29 Υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλη μία σελεκτίνη, η Ε-σελεκτίνη, εκφράζεται κυρίως στα σημεία της αθηρωματικής πλάκας αλλά είναι μικρότερης σημασίας από ό,τι η Ρ-σελεκτίνη. 29 Η ασθενής σύνδεση, μέσω της Ρ-σελεκτίνης και του PSG-1, μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των μονοκυττάρων, δεν είναι ικανή να τα συγκρατήσει προσκολλημένα στο ενδοθήλιο σε συνθήκες φυσιολογικής αιματικής ροής. Είναι πλέον γνωστό ότι οι σελεκτίνες μέσω της σύνδεσής τους με το PSG-1 ενεργοποιούν τις ιντεγκρίνες και προάγουν την ενεργοποίηση των μονοκυττάρων. 31,32 Η ενεργοποίηση των ιντεγκρινών προκαλεί χωροταξικές αλλαγές και αυξημένη συγγένεια με τον σύνδεσμό τους. 33 Στην αθηροσκλήρωση συμμετέχει η ιντεγκρίνη α 4 β 1, 34 η οποία συνδέεται με το μόριο προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). Η ιντεγκρίνη α 4 β 1 παράγεται στην ανενεργή μορφή της στα μονοκύτταρα, αποθηκεύεται στα κυτταροπλασματικά τους οργανίλλια 35 και μεταφέρεται στη μεμβράνη τους μετά από την ενεργοποίησή της από προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως TNFα, MCP-1. 36,37 To VCAM-1 ανήκει στην οικογένεια των μορίων προσκόλλησης, δεν εκφράζεται στο ενδοθήλιο κάτω από φυσιολογικές συνθήκες και για να εκφραστεί απαιτείται η ενεργοποίησή του από κυτταροκίνες. 29 Παρουσία του MCP-1, τα μονοκύτταρα μεταναστεύουν ανάμεσα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, με διαπίδυση, προς τον υπενδοθηλιακό χώρο. 36,38 Κατά την έναρξη της διαδικασίας της μετανάστευσης, τα μονοκύτταρα πολώνονται, δηλαδή εκβάλλουν ψευδοπόδια προς την κατεύθυνση που υπάρχει μεγαλύτερη συγκέντρωση της χημειοτακτικής ουσίας MCP-1. 39,40 Η MCP-1 αποτελείται από 76 αμινοξέα 41 και παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα μετά από επαγωγή από τις κυτταροκίνες IL-1, τον TNFα, 42 καθώς και τον PAF. 7 Όταν τα μονοκύτταρα μεταναστεύσουν υπεν-

98 Μ. Σαρηγιάννη και συν δοθηλιακά, μετατρέπονται πλέον σε μακροφάγα και παράγουν MCP-1, 43 προσελκύοντας περισσότερα μονοκύτταρα στην περιοχή της βλάβης. Η έκφραση του MCP-1 είναι χαρακτηριστικό των μακροφάγων της αθηρωματικής βλάβης, δεδομένου ότι τα μακροφάγα άλλων ιστών δεν την εκφράζουν. 42 Ποντίκια επιρρεπή σε αθηροσκλήρωση, που έχουν απενεργοποιημένους τους LDL υποδοχείς και δεν εκφράζουν την MCP-1, εμφάνισαν 83% λιγότερα μακροφάγα και λιγότερη εναπόθεση λιπιδίων στα τοιχώματα της αορτής σε σύγκριση με ποντίκια που την εξέφραζαν. 44 Σε παρόμοιο πείραμα, γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν εκφράζουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (apoe / ) και το γονίδιο CCR2, τον υποδοχέα της MCP-1, παρουσιάζουν μικρότερη βλάβη σε σύγκριση με ποντίκια που το εκφράζουν. 45 Η ox-ldl αποτελεί, επίσης, χημειοτακτική ουσία για τα μακροφάγα, ενεργοποιώντας τη φαγοκυττάρωσή της από αυτά. 46 Επιπλέον, τα μακροφάγα εκφράζουν τους εκκαθαριστές υποδοχείς Α, τύπου Ι και ΙΙ (scavenger receptors A type I and type II, SRA-I και -ΙΙ), 47 τους CD36 (cluster differentiation 36), 48,49 τους CD68, 50 τους τύπου λεκτίνης υποδοχείς-1 της οξειδωμένης LDL (lectin-like ox-ldl receptor-1), 51 τους εκκαθαριστές υποδοχείς για τη φωσφατιδυλοσερίνη και τις οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες (scavenger receptor for phosphatidylserine and oxidized lipoprotein, SR-PSOX) 52 με τη βοήθεια των οποίων φαγοκυτταρώνουν τις ox-ldl. Από το σύνολο των υποδοχέων που εκφράζονται στα μακροφάγα της αθηρωματικής πλάκας, οι υποδοχείς CD36, SRA-I και SRA-II είναι οι σημαντικότεροι, καθώς πειραματόζωα που δεν τους εκφράζουν εμφανίζουν επιβράδυνση στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. 53 Οι εκκαθαριστές υποδοχείς φαγοκυτταρώνουν τις ox-ldl και τις μεταφέρουν στα λυσοσωμάτια των μακροφάγων, όπου υδρολύονται σε ελεύθερη χοληστερόλη και λιπαρά οξέα. Η ελεύθερη χοληστερόλη μετατρέπεται σε χοληστερινικούς εστέρες. Οι τελευταίοι συσσωρεύονται στο κυτταρόπλασμα, μετατρέποντας τα μακροφάγα σε αφρώδη κύτταρα. Ταυτόχρονα, τα μακροφάγα πολλαπλασιάζονται και απελευθερώνουν διάφορους αυξητικούς παράγοντες και κυτταροκίνες, συντηρώντας με αυτό τον τρόπο την προ-φλεγμονώδη κατάσταση. 2.2. Πολλαπλασιασμός των μονοκυττάρων και σχηματισμός των αφρωδών κυττάρων Σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων παίζει ο διεγέρτης του σχηματισμού αποικιών των μονοκυττάρων (monocyte colony stimulating factor, Μ-CSF). Ο M-CSF υπερεκφράζεται στην αθηρωματική πλάκα τόσο του ανθρώπου όσο και των πειραματόζωων. 54 Ποντίκια επιρρεπή στην εμφάνιση αθηροσκλήρωσης, λόγω μειωμένης έκφρασης των υποδοχέων LDL ή του γονιδίου apoe και ταυτόχρονα απουσία έκφρασης του M-CSF, παρουσίασαν επιβράδυνση στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας και ελαττωμένη συσσώρευση μακροφάγων σε σύγκριση με ποντίκια που εκφράζουν φυσιολογικά τον M-CSF. 55,56 2.3. Επίδραση των μονοκυττάρων στα λεία μυϊκά κύτταρα Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα εκφράζουν ένα σύνολο από κυτταροκίνες που αποσκοπούν στην έναρξη της μετανάστευσης και στον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων. Αναλυτικότερα, τα μακροφάγα παράγουν την IL-1 η οποία δρα στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιώντας την έκφραση του platelet derived growth factor AA (PDGF-AA), οδηγώντας στον πολλαπλασιασμό τους. 57 Η IL-1 προάγει την παραγωγή της IL-6 από τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα. 58 Η IL-6 στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιεί τη σύνθεση του DNA ανεξάρτητα από τη δράση του PDGF. 59 Επίσης, η IL-1 προάγει τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησής τους στη σύνθεση της κολλαγενάσης. 57 Ο TNFα παράγεται από τα μακροφάγα και δρα στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιώντας τη σύνθεση και απελευθέρωση της IL-1. 60 Τα μακροφάγα παράγουν IL-6 που έχει άμεση μιτογόνο δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα. 22 Αντίθετα, η IL-6 ενεργοποιώντας την παραγωγή INF-γ από τα Τ-λεμφοκύτταρα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων. 24 Πέρα από τη ρύθμιση λειτουργιών των λείων μυϊκών κυττάρων από τα μονοκύτταρα, υπάρχουν ενδείξεις ότι και τα λεία μυϊκά κύτταρα ρυθμίζουν λειτουργίες των μονοκυττάρων. Ειδικότερα, τα λεία μυϊκά κύτταρα φαίνεται ότι προστατεύουν τα μονοκύτταρα από την απόπτωση 61 και προάγουν τη συσσώρευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο σε καταστάσεις υπερλιπιδαιμίας. 61 2.4. Ρήξη της αθηρωματικής πλάκας Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας μπορεί να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς λόγω της θρόμβωσης που συνήθως τη συνοδεύει. 62 Πιστεύεται ότι τα μονοκύτταρα συμμετέχουν στη φάση αυτή μέσω των εξωκυττάριων πρωτεασών που παράγουν (matrix metalloproteinases, MMP) και οι οποίες αποδομούν το κολλαγόνο της ινώδους κάψας της πλάκας. 11 Οι ΜΜΡ παράγονται από όλα τα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος, αλλά τα μονοκύτταρα/μακροφάγα είναι αυτά που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. 63 Η οικογένεια των ΜΜΡ αποτελείται από 23 πρωτεΐνες και αποδομούν τόσο το κολλαγόνο όσο

ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 99 και άλλα μόρια της εξωκυττάριας ουσίας. 64 Επιπλέον, ρυθμίζουν τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και τον θάνατο κυττάρων της αθηρωματικής πλάκας μέσω τροποποίησης κυτταροκινών και χημοκινών. 65 Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει συσχέτιση της αύξησης των ΜΜΡ και της εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. 63 Τέλος, η αύξηση της συγκέντρωσης των ΜΜΡ συνοδεύεται από ρήξη της αθηρωματικής πλάκας είτε άμεσα μέσω αποδόμησης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας είτε έμμεσα μέσω του κυτταρικού θανάτου των μακροφάγων και των λείων μυϊκών κυττάρων. 15,63,65 Ακόμη, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στη ρήξη της πλάκας και μέσω της παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου (reactive oxygen species), όπως οξείδιο του αζώτου, και πρωτεασών οι οποίες προκαλούν απόπτωση των λείων μυϊκών κυττάρων 66 και, τελικά, λέπτυνση της ινώδους κάψας. 67 Επιπλέον, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στην αύξηση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας μέσω του θανάτου των αφρωδών κυττάρων και την προσέλκυση των vasa vasorum στη βάση της πλάκας, με τον κίνδυνο της αιμορραγίας. 68,69 Η ρήξη της πλάκας δεν οδηγεί πάντα σε έμφρακτο, διότι ο θρόμβος μπορεί να οργανωθεί εξαιτίας της ινωδογενετικής δράσης των μακροφάγων. 70 3. Τα μονοκύτταρα αποτελούν θεραπευτικό στόχο στην αθηροσκλήρωση Πρόσφατες μελέτες της ερευνητικής μας ομάδας σε μονοκύτταρα, προτείνουν ότι μονοκύτταρα από άτομα με παχυσαρκία με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη εμφανίζουν μία ενδογενή «δυσλειτουργία» που προάγει τις προ-αθηρογόνες ιδιότητές τους (προσκόλληση, μετανάστευση και φαγοκυττάρωση των ox-ldl). Επιπλέον, τα μονοκύτταρα φαίνεται ότι επηρεάζονται από τις ορμόνες που είναι συχνά αυξημένες στην παχυσαρκία, στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στον σακχαρώδη διαβήτη (όπως είναι η ινσουλίνη, η λεπτίνη, η αδρεναλίνη), και από ουσίες όπως η γλυκόζη, προάγοντας την προ-αθηρωματική τους δράση. Τέλος, η αναστολή της μετάδοσης του σήματος των ουσιών αυτών στα μονοκύτταρα, αναστέλλει την προαγωγή των αθηρογόνων ιδιοτήτων των μονοκυττάρων, 71 73 ενισχύοντας την άποψη ότι τα μονοκύτταρα αποτελούν μελλοντικό θεραπευτικό στόχο στην αθηροσκλήρωση, όπως υποστηρίζεται και από πρόσφατες ανασκοπήσεις. 74,75 Μέχρι σήμερα, οι «τροποποιητές» της δράσης των μονοκυττάρων που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες δεν είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Δοκιμάστηκε η αναστολή μορίων προσκόλλησης, όπως ο αναστολέας των VCAM-1, AGI-1067, σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (n=6144), χωρίς όμως να αποδειχθεί κλινικό όφελος, ενώ εμφάνισε αρκετές παρενέργειες όπως αύξηση της αρτηριακής πίεσης, αναιμία, αιμορραγίες, αύξηση της LDL-χοληστερόλης, μείωση της HDL-χοληστερόλης και πτώση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. 76 Εξίσου αρνητικά αποτελέσματα είχε και η χορήγηση των ανταγωνιστών του υποδοχέα του MCP-1 (CCR2). 77 Οι αρνητικές αυτές μελέτες αποδεικνύουν μόνο ότι δεν είναι εντελώς γνωστή η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης και ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα στο πεδίο αυτό. Βιβλιογραφία 1. Insull WJr. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque responses to medical treatment. Am J Med 2009, 122: S3 S14 2. Myerburg RJ. Sudden cardiac death in persons with normal (or near normal) hearts. Am J Cardiol 1997, 79:3 9 3. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. Five year incidence of cardiovascular disease and its predictors in Greece: the ATTICA study. Vasc Med 2008, 13:113 121 4. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ et al. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Circ J 2010, 74:213 220 5. World CJ, Garin G, Berk B. Vascular shear stress and activation of inflammatory genes. Curr Atheroscler Rep 2006, 8:240 244 6. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999, 340:115 126 7. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor A molecular link between atherosclerosis theories. Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705 716 8. Raines EW Ferri N. Thematic review series: The immune system and atherogenesis. Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease. J Lipid Res 2005, 46:1081 1092 9. Jonasson L, Holm J, Skalli O et al. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986, 6:131 138 10. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987, 316:1371 1375 11. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev 2005, 85:1 31 12. Varcoe RL, Mikhail M, Guiffre AK et al. The role of the fibrocyte in intimal hyperplasia. J Thromb Haemost 2006, 4:1125 1133 13. Randolph GJ. Emigration of monocyte-derived cells to lymph nodes during resolution of inflammation and its failure in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2008, 19:462 468 14. Randolph GJ. The fate of monocytes in atherosclerosis. J Thromb Haemost 2009, 7(Suppl 1):28 30 15. Johnson JL, Sala-Newby GB, Ismail Y et al. Low tissue inhibitor of metalloproteinases 3 and high matrix metalloproteinase 14 levels defines a subpopulation of highly invasive foam-cell macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1647 1653 16. Gordon S, Taylor PR. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat Rev Immunol 2005, 5:953 964 17. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol 2008, 8:958 969 18. Johnson JL, Newby AC. Macrophage heterogeneity in atherosclerotic plaques. Curr Opin Lipidol 2009, 20:370 378

100 Μ. Σαρηγιάννη και συν 19. Watanabe T, Hirata M, Yoshikawa Y et al. Role of macrophages in atherosclerosis. Sequential observations of cholesterol-induced rabbit aortic lesion by the immunoperoxidase technique using monoclonal antimacrophage antibody. Lab Invest 1985, 53:80 90 20. Swirski FK, Libby P, Aikawa E et al. Ly-6Chi monocytes dominate hypercholesterolemia-associated monocytosis and give rise to macrophages in atheromata. J Clin Invest 2007, 117:195 205 21. Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ et al. Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J Clin Invest 2007, 117:185 194 22. Nabata T, Morimoto S, Koh E et al. Interleukin-6 stimulates c-myc expression and proliferation of cultured vascular smooth muscle cells. Biochem Int 1990, 20:445 453 23. Sporn SA, Eierman DF, Johnson CE et al. Monocyte adherence results in selective induction of novel genes sharing homology with mediators of inflammation and tissue repair. J Immunol 1990, 144:4434 4441 24. Hollenberg SM, Cunnion RE, Parrillo JE. The effect of tumor necrosis factor on vascular smooth muscle. In vitro studies using rat aortic rings. Chest 1991, 100:1133 1137 25. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, Libby P. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1991, 11:1223 1230 26. Jaeger E, Rust S, Roessner A et al. Joint occurrence of collagen mrna containing cells and macrophages in human atherosclerotic vessels. Atherosclerosis 1991, 86:55 68 27. Ikeda U, Ikeda M, Oohara T et al. Mitogenic action of interleukin-1 alpha on vascular smooth muscle cells mediated by PDGF. Atherosclerosis 1990, 84:183 188 28. Ikeda U, Ikeda M, Oohara T et al. Interleukin 6 stimulates growth of vascular smooth muscle cells in a PDGF-dependent manner. Am J Physiol 1991, 260:H1713 H1717 29. Mestas J, Ley K. Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2008, 18:228 232 30. Elstad MR, La Pine TR, Cowley FS et al. P-selectin regulates platelet-activating factor synthesis and phagocytosis by monocytes. J Immunol 1995, 155:2109 2122 31. Weyrich AS, McIntyre TM, McEver RP et al. Monocyte tethering by P-selectin regulates monocyte chemotactic protein-1 and tumor necrosis factor-alpha secretion. Signal integration and NFkappa B translocation. J Clin Invest 1995, 95:2297 2303 32. Ma YQ, Plow EF, Geng JG. P-selectin binding to P-selectin glycoprotein ligand-1 induces an intermediate state of alphambeta2 activation and acts cooperatively with extracellular stimuli to support maximal adhesion of human neutrophils. Blood 2004, 104:2549 2556 33. Luo BH, Carman CV, Springer TA. Structural basis of integrin regulation and signaling. Annu Rev Immunol 2007, 25:619 647 34. Huo Y, Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis. Acta Physiol Scand 2001, 173:35 43 35. Larson RS, Springer TA. Structure and function of leukocyte integrins. Immunol Rev 1990, 114:181 217 36. Butcher EC. Leukocyte endothelial cell recognition: three (or more) steps to specificity and diversity. Cell 1991, 67:1033 1036 37. Hynes RO. Integrins: versatility, modulation, and signalling in cell adhesion. Cell 1992, 69:11 25 38. Bobryshev YV. Monocyte recruitment and foam cell formation in atherosclerosis. Micron 2006, 37:208 222 39. Keller HU, Niggli V, Zimmermann A. Diacylglycerols and PMA induce actin polymerization and distinct shape changes in lymphocytes: relation to fluid pinocytosis and locomotion. J Cell Sci 1989, 93:457 465 40. Choudhury RP, Lee JM, Greaves DR. Mechanisms of disease: macrophage-derived foam cells emerging as therapeutic targets in atherosclerosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005, 2:309 215 41. Robinson EA, Yoshimura T, Leonard EJ et al. Complete amino acid sequence of a human monocyte chemoattractant, a putative mediator of cellular immune reactions. Proc Natl Acad Sci USA 1989, 86:1850 1854 42. Yla-Herttuala S, Lipton BA, Rosenfeld ME et al. Expression of monocyte chemoattractant protein 1 in macrophage-rich areas of human and rabbit atherosclerotic lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1991, 88:5252 5256 43. Cushing SD, Fogelman AM. Monocytes may amplify their recruitment into inflammatory lesions by inducing monocyte chemotactic protein. Arterioscler Thromb 1992, 12:78 82 44. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986, 232:34 47 45. Boring L, Gosling J, Cleary M et al. Decreased lesion formation in CCR2 / mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature 1998, 394:894 897 46. Autio I, Jaakkola O, Solakivi T et al. Oxidized low-density lipoprotein is chemotactic for arterial smooth muscle cells in culture. FEBS Lett 1990, 277:247 249 47. Rensen PC, Gras JC, Lindfors EK et al. Selective targeting of liposomes to macrophages using a ligand with high affinity for the macrophage scavenger receptor class A. Curr Drug Discov Technol 2006, 3:135 144 48. Collot-Teixeira S, Martin J, McDermott-Roe C et al. CD36 and macrophages in atherosclerosis. Cardiovasc Res 2007, 75:468 477 49. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. A novel family of atherogenic oxidized phospholipids promotes macrophage foam cell formation via the scavenger receptor CD36 and is enriched in atherosclerotic lesions. J Biol Chem 2002, 277:38517 38523 50. Dhaliwal BS, Steinbrecher UP. Scavenger receptors and oxidized low density lipoproteins. Clin Chim Acta 1999, 286:191 205 51. Chen XP, Du GH. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1: protein, ligands, expression and pathophysiological significance. Chin Med J (Engl) 2007, 120:421 426 52. Wuttge DM, Zhou X, Sheikine Y, Wagsater D, Stemme V, Hedin U et al. CXCL16/SR PSOX is an interferon-gamma-regulated chemokine and scavenger receptor expressed in atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:750 755 53. Greaves DR, Gordon S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. J Lipid Res 2005, 46:11 20 54. Clinton SK, Underwood R, Hayes L et al. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis. Am J Pathol 1992, 140: 301 316 55. Smith JD, Trogan E, Ginsberg M et al. Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92:8264 8268 56. Rajavashisth T, Qiao JH, Tripathi S et al. Heterozygous osteopetrotic (op) mutation reduces atherosclerosis in LDL receptordeficient mice. J Clin Invest 1998, 101:2702 2710 57. Raines EW, Dower SK, Ross R. Interleukin-1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDGF-AA. Science 1989, 243:393 396

ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 101 58. Loppnow H, Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6. J Clin Invest 1990, 85:731 738 59. Morimoto S, Nabata T, Koh E et al. Interleukin-6 stimulates proliferation of cultured vascular smooth muscle cells inde pendently of interleukin-1 beta. J Cardiovasc Pharmacol 1991, 17:117 118 60. Sanders M. Molecular and cellular concepts in atherosclerosis. Pharmacol Ther 1994, 61:109 153 61. Doran AC, Meller N, McNamara CA. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:812 819 62. Barlic J, Zhang Y, Foley JF et al. Oxidized lipid-driven chemokine receptor switch, CCR2 to CX3CR1, mediates adhesion of human macrophages to coronary artery smooth muscle cells through a peroxisome proliferator-activated receptor gamma-dependent pathway. Circulation 2006, 114:807 819 63. Kume T, Okura H, Yamada R et al. Frequency and spatial distribution of thin-cap fibroatheroma assessed by 3-vessel intravascular ultrasound and optical coherence tomography: an ex vivo validation and an initial in vivo feasibility study. Circ J 2009, 73:1086 1091 64. Newby AC. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:2108 2114 65. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006, 69:562 573 66. Newby AC. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and death of vascular smooth muscle cells by degrading matrix and non-matrix substrates. Cardiovasc Res 2006, 69:614 624 67. Boyle JJ, Weissberg PL, Bennett MR. Human macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis requires NO enhancement of Fas/Fas-L interactions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:1624 1630 68. Clarke MC, Figg N, Maguire JJ et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induces features of plaque vulnerability in atherosclerosis. Nat Med 2006, 12:1075 1080 69. Virmani R, Burke AP, Farb A et al. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol 2006, 47:C13 C18 70. Gautier EL, Huby T, Witztum JL et al. Macrophage apoptosis exerts divergent effects on atherogenesis as a function of lesion stage. Circulation 2009, 119:1795 1804 71. Boyle JJ, Harrington HA, Piper E et al. Coronary intraplaque hemorrhage evokes a novel atheroprotective macrophage pheno type. Am J Pathol 2009, 174:1097 1108 72. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of epinephrine and insulin resistance on human monocytes obtained from lean and obese healthy participants: a pilot study. Angiology 2010, 62:38 45 73. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of leptin and insulin resistance on properties of human monocytes in lean and obese healthy participants. Angiology 2010, 61:768 774 74. Sarigianni M, Bekiari E, Tsapas A et al. Effect of glucose and insulin on oxidized low-density lipoprotein phagocytosis by human monocytes: a pilot study. Angiology 2011, 62:163 166 75. Wilson HM, Barker RN, Erwig LP. Macrophages: promising targets for the treatment of atherosclerosis. Curr Vasc Pharmacol 2009, 7:234 243 76. Saha P, Modarai B, Humphries J et al. The monocyte/macrophage as a therapeutic target in atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol 2009, 9:109 118 77. Tardif JC, McMurray JJ, Klug E et al. Effects of succinobucol (AGI 1067) after an acute coronary syndrome: a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:1761 1768 78. Kalinowska A, Losy J. Investigational C-C chemokine receptor 2 antagonists for the treatment of autoimmune diseases. Expert Opin Investig Drugs 2008, 17:1267 1279 Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 1/12/2010

102 E. Μουτζούρη και συν A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E W Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):102 111 Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptors) και η σχέση τους με την αθηροσκλήρωση Ε. Μουτζούρη, 1 Κ. Τέλλης, 2 Μ. Ελισάφ, 1 Α.Δ.Τσελέπης 2 1 Β Παθολογική Kλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, 2 Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):102 111 Toll Like Receptors and atherosclerosis E. Moutzouri, 1 K. Tellis, 2 M. Elisaf, 1 A.D. Tselepis 2 1 Department of Internal Medicine, Medical School, University Hospital of Ioannina, 2 Laboratory of Biochemistry, School of Chemistry, University of Ioannina, Ioannina, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση οξειδωτικά τροποποιημένων λιποπρωτεϊνών, μακροφάγων και αφρωδών κυττάρων στο τοίχωμα των αρτηριών. Η ενεργοποίηση του συστήματος μη ειδικής ανοσίας φαίνεται να διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptorsm, TLRs) αποτελούν τους κύριους «αισθητήρες» του συστήματος μη ειδικής ανοσίας. Πλήθος μελετών δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των TLRs, και κυρίως των τύπων TLR2 και TLR4, συμμετέχει σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου. Ο κύριος ρόλος των TLRs είναι η αναγνώριση παθογόνων μικροοργανισμών και η επαγωγή γονιδίων που οδηγούν σε φλεγμονώδη απάντηση. Ωστόσο, φαίνεται ότι οι TLRs ενεργοποιούνται και από διάφορα ενδογενή μόρια, όπως οι οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες. Ακόμα, ενδιαφέρον προκαλεί η παρατήρηση ότι η ενεργοποίηση των TLRs οδηγεί σε αναστολή του μηχανισμού ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν επαρκώς διευκρινισθεί. Οι στατίνες αποτελούν το κύριο θεραπευτικό μέτρο για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά έχουν «πλειοτροπικές δράσεις», ανεξάρτητες της επίδρασής τους στα επίπεδα της χοληστερόλης. Ανάμεσα σε αυτές είναι και η αναστολή της έκφρασης και της ενεργοποίησης του TLR4 και ίσως του TLR2. ΑΒSTRACT: It is now increasingly recognized that inflammation participates crucially in atherosclerotic disease. During the last decade, several studies in murine and human models have demonstrated that Toll Like Receptors (TLRs) and particularly TLR2 and TLR4 are key players in atherogenesis. The principal role of TLRs is the recognition and inflammatory response to microbial pathogens. However, there is abundant evidence indicating that they may also be activated by several endogenous molecules. Intriguingly, oxidatively modified lipoproteins as well as saturated free fatty acids have been reported to activate TLRs and induce proinflammatory pathways. This way, TLRs may in part explain the pathogenic role of circulating oxidized low density lipoprotein (oxldl) in atherogenesis as well as the link between free fatty acids and atherosclerosis. Apart from inducing proinflammatory pathways, TLRs may also interfere with cholesterol metabolism and block cholesterol reverse transport. In this review we focus on these pathophysiological processes and highlight remaining unanswered questions. HMG-CoA inhibitors are considered to be the principal measure for cardiovascular risk reduction. Several studies have suggested that this class of drugs exert actions beyond cholesterol lowering, so called pleiotropic actions. We analyze the existing evidence regarding the effects of statins on TLR expression and activation. Λέξεις ευρετηρίου: Υποδοχείς τύπου Toll, φλεγμονή, μη ειδική ανοσία, αθηροσκλήρωση. Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο, Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα e-mail: atselep@uoi.gr Key words: Toll like receptors, inflammation, innate immune system, atherosclerosis. Alexandros D. Tselepis Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece e-mail: atselep@uoi.gr

ΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL (TOLL LIKE RECEPTORS) ΚΑΙ Η ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 103 1. Εισαγωγή Η αθηροσκληρωτική νόσος συνιστά την κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. 1 Πλήθος δεδομένων την τελευταία δεκαετία δείχνουν ότι η χρόνια φλεγμονή διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης, χωρίς ωστόσο η σχέση αυτή να έχει διευκρινισθεί επαρκώς σε μοριακό επίπεδο. 2 4 Τόσο το σύστημα μη ειδικής όσο και το σύστημα ειδικής ανοσίας, εμπλέκονται αιτιοπαθογενετικά με την αθηροσκληρωτική νόσο. Κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, Τ-λεμφοκύτταρα) ανευρίσκονται σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής πλάκας. 5,6 Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίον τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούνται και πιθανώς προάγουν την αθηροσκλήρωση παραμένει άγνωστος. Μικροβιακά προϊόντα, οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες, καθώς και άλλα ενδογενή μόρια, φαίνεται να είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση των ανοσοποιητικών κυττάρων στις αθηροσκληρωτικές πλάκες. Το σύστημα μη ειδικής ανοσίας αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού ενάντια στα μικροβιακά παθογόνα. Βασικό ρόλο σε αυτό έχουν ειδικοί υποδοχείς (pattern recognition receptors, PRRs) που εντοπίζονται στην επιφάνεια των μονοκυττάρων. Οι υποδοχείς αυτοί αναγνωρίζουν ειδικά βακτηριδιακά πρωτεϊνικά μόρια (pathogen associated molecular patterns, PAMPs) και επάγουν την ανοσολογική απάντηση. 7 Οι Toll like υποδοχείς (Toll like receptors, TLRs) ανήκουν σε αυτούς τους υποδοχείς. Στα θηλαστικά ανευρίσκονται 13 τύποι, καθένας εξειδικευμένος στην αναγνώριση μοναδικών προσδεμάτων βακτηριδιακής ή ιικής προέλευσης. Οι TLRs είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες με ένα εξωκυττάριο τμήμα πλούσιο σε λευκίνες (Leucine-Rich Repeat, LRR) και μία κυτταροπλασματική περιοχή ομόλογη αυτής του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 1 (Toll/IL-1 homology domain). 8 Οι TLRs εκφράζονται σε διάφορα κύτταρα, όπως μονοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα καθώς και σε αιμοπετάλια 9,10 (σχήμα 1), ενώ εμπλέκονται σε όλα τα στάδια της αθηροσκληρωτικής νόσου από την ενεργοποίηση του ενδοθηλίου μέχρι τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας (σχήμα 2). Το κύριο ερώτημα που αναδύεται είναι ποια είναι τα προσδέματα που ενεργοποιούν τους υποδοχείς αυτούς και προάγουν την αθηροσκλήρωση. Είναι ευρέως γνωστό ότι ο λιποπολυσακχαρίτης (Lipopolysacharide, LPS) που βρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη των gram ( ) βακτηριδίων είναι ο κύριος προσδέτης και ενεργοποιητής του TLR4 (σχήμα 3). Ο TLR2 ενεργοποιείται από το λιποτειχοϊκό οξύ στη μεμβράνη των gram (+) βακτηριδίων (σχήμα Μακροφάγα Έκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών Λεία μυϊκά κύτταρα Εναπόθεση εξωκυττάριας ουσίας Mαστοκύτταρα Έκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών TLRs Δενδριτικά κύτταρα Ωρίμανση των δενδροκυττάρων Ενδοθηλιακά κύτταρα Έκφραση προσκολλητικών μορίων B λεμφοκύτταρα Ενεργοποίηση και επαγωγή της έκκρισης αντισωμάτων Αιμοπετάλια Συγκόλληση ουδετερόφιλων Σχήμα 1. Κύτταρα στα οποία εκφράζονται οι TLRs και οι κύριες δράσεις τους σε αυτά. 3). Ωστόσο, όπως θα αναλύσουμε, οι TLRs ενεργοποιούνται και από αμιγώς ενδογενή πρωτεϊνικά μόρια (danger associated molecular patterns, DAMPS). Στα πλαίσια της αθηροσκληρωτικής νόσου, οι τύποι TLR2 και TLR4 έχουν μελετηθεί εκτενώς και θα μας απασχολήσουν στην παρούσα ανασκόπηση. 2. Σηματοδοτικά μονοπάτια που επάγονται από την ενεργοποίηση των TLR Η σηματοδοτική πορεία που επάγεται από την ενεργοποίηση των TLRs είναι περίπλοκη και παραμένει ανεπαρκώς διευκρινισμένη. 11,12 Ωστόσο, όπως θα αναλύσουμε, δύο είναι οι κύριες σηματοδοτικές πορείες που επάγονται από τους TLRs, η μία εξαρτάται από την πρωτεΐνη 88 των διαφοροποιημένων μυελικών κυττάρων [myeloid differentiation primary response gene (88), MyD88] και η άλλη είναι ανεξάρτητη αυτής (σχήμα 3). Με την ενεργοποίησή τους, οι TLR2 και TLR4 προσδένονται αρχικώς με το σηματοδοτικό μόριο MyD88, το οποίο στη συνέχεια μέσω ενός αμινοτελικού άκρου στρατολογεί τις κινάσες IRAK 1 (IL-1R associated kinase 1) και IRAK4, καθώς και τον παράγοντα TRAF6 (TNF receptor associated factor 6). 8,13 Τελικά, ενεργοποιούνται οι μεταγραφικοί παράγοντες NF-kappaB (NF-kB) (p50/p65) και AP-1 (c-fos/c-jun), που επάγουν τη μετα-