ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 6 Αιμολυτική νόσος νεογνού οφειλόμενη σε ασυνήθη ασυμβατότητα στο ερυθροκυτταρικό αντιγόνο Ε: περιγραφή περίπτωσης Κοντού Αντωνία Τσάτρα Ιωάννα Εισαγωγή Η αιμολυτική νόσος του νεογνού περιγράφηκε για πρώτη φορά από μια Γαλλίδα μαία το 1609 σ ένα ζεύγος διδύμων νέογνών (1). Οφείλεται στη διαπλακουντιακή μεταφορά μητρικών αντισωμάτων που κατευθύνονται κατά των εμβρυϊκών ερυθρών και προκαλούν την καταστροφή τους. Στις περισσότερες περιπτώσεις πρόκειται για ασυμβατότητα που αφορά στα αντιγόνα D του συστήματος Rhesus, ωστόσο, αν και σπανιότερα, αντιγόνα άλλων συστημάτων (Kell, Duffy, Kidd, MNSs) μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή αιμολυτική νόσο. Η σοβαρότητα της αιμολυτικής νόσου του νεογνού ποικίλλει τόσο σε βαρύτητα και όσο και σε διάρκεια (2, 3). Περιγραφή περίπτωσης Περιγράφεται περίπτωση θήλεως νεογνού το οποίο γεννήθηκε σε περιφερικό νοσοκομείο και εκδήλωσε ίκτερο κατά το 1ο24ωρο της ζωής. Πρόκειται για το τρίτο παιδί φαινοτυπικά υγειών γονέων. Το νεογνό γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω προηγηθείσας, με φυσιολογικό βάρος γέννησης. Από τον εργαστηριακό έλεγχο ο οποίος διενεργήθηκε στα πλαίσια των δυνατοτήτων ενός περιφερικού νοσοκομείου, διαπιστώθηκε υπερχολερυθριναιμία (ολική χολερυθρίνη: 12 mg/dl - έμμεση χολερυθρίνη: 8,9 mg/dl >70% ολικής), αναιμία (Hb: 15,3 g/dl, Ηt: 44%), αυξημένος αριθμός ΔΕΚ: 9,3% και θετική άμεση αντίδραση Coombs: ++. Τόσο η μητέρα όσο και το νεογνό ήταν ομάδας Ο Rh (+). Το νεογνό αντιμετωπίστηκε με φωτοθεραπεία για δύο ημέρες και εξήλθε τελικά του νο-
ΚΟΝΤΟΥ ΑΝΤΩΝΙΑ, ΤΣΑΤΡΑ ΙΩΑΝΝΑ σοκομείου την 6η ημέρα ζωής με τιμή ολικής χολερυθρίνης 8,8 gr/dl και οδηγίες για επανεξέταση. Κατά την επανεξέταση μια εβδομάδα αργότερα, κλινικά διαπιστώθηκε ωχρότητα ενώ από τον εργαστηριακό έλεγχο παρατηρήθηκεαναιμία με Hb: 6,4gr/dl, Ht: 21,6%,MCV: 108,7, MCH: 33,2, ΔΕΚ: 21%, Άμεση Coombs: ++, ενώ η χολερυθρίνη και η LDH ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Βάσει αυτών των ευρημάτων αποφασίστηκε η διακομιδή του νεογνού σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο για περαιτέρω διερεύνηση και θεραπεία. Κατά την εισαγωγή στην πανεπιστημιακή κλινική, από την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκε ωχρότητα ενώ από τα άλλα συστήματα δεν υπήρχαν παθολογικά ευρήματα. Από τον εργαστηριακό έλεγχο, η γενική αίματος έδειξε αναιμία με Hb: 6,1gr/dl και Ht: 21,2% με φυσιολογικούς ερυθροκυτταρικούς δείκτες (MCV: 109, MCHC: 33), δικτυοερυθροκυττάρωση με ΔΕΚ: 33%. Η εξέταση του επιχρίσματος περιφερικού αίματος ανέδειξε παθολογική μορφολογία ερυθρών (ανισοποικιλοκυττάρωση, μακροκυττάρωση, υποχρωμία και παρουσία στοχοκυττάρων και σφαιροκυττάρων) ενώ διαπιστώθηκε άμεση Coombs θετική (+++) καθώς και έμμεση Coombs θετική (++)με ανίχνευση αντισώματος έναντι του ερυθροκυτταρικού αντιγόνου Ε (anti-e).στα πλαίσια του ελέγχου ζητήθηκε ο προσδιορισμός πλήρους γονότυπου της ομάδας αίματος τόσο του νεογνού όσο και της μητέρας όπου και διαπιστώθηκε ομάδα αίματος νεογνού 0 Rh(+) CcEekell(αρν) με ομάδα αίματος μητέρας 0 Rh(+) CCeekell(αρν). Βάσει των ανωτέρω ευρημάτων τέθηκε η διάγνωση της αιμολυτικής νόσου του νεογνού από ασυμβατότητα στο ερυθροκυτταρικό αντιγόνο Ε του συστήματος Rh. Λόγω της αναιμίας έγινε μετάγγιση με 40 ml συμπυκνωμένα ερυθρά ομάδας 0 Rh(+) με γονότυπο CCeekell(αρν). Η αιμοσφαιρίνη και ο αιματοκρίτης μετά την μετάγγιση ήταν Hb: 9,5mg/dl και Ηt: 30%, ενώ τα δικτυοερυθροκύτταρα μειώθηκαν σε 4,2%. Το βρέφος εξήλθε από το νοσοκομείο σε καλή γενική κατάσταση με Hb: 9,8gr/dl και Ht: 31,1% και παραπέμφθηκε στο παιδοαιματολογικό εξωτερικό ιατρείο για τακτική παρακολούθηση. Κατά την παρακολούθηση το βρέφος ήταν σε καλή γενική κατάσταση ενώ ο αιματοκρίτης και η αιμοσφαιρίνη διατηρούνταν σε σταθερά επίπεδα. Συγκεκριμένα σε ηλικία ενός μηνός,από τη γενική αίματος διαπιστώθηκε Hb: 8,9gr/dl, Ht: 26%, MCV: 89,4, MCH: 30,4, ΔΕΚ: 3,1%, άμεση Coombs: ++, έμμεση Coombs: ++. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης παρατηρήθηκε σταδιακή αύξηση της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη καθώς και σταδιακή πτώση των δικτυοερυθροκυττάρων. Η αντίδραση Coombs παρέμεινε θετική μέχρι την ηλικία των 4 μηνών με συνοδό ανίχνευση 48
ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΝΕΟΓΝΟΥ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ ΣΕ ΑΣΥΝΗΘΗ ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ... anti-e (Πίνακας 1). Καθόλο το διάστημα της παρακολούθησης το βρέφος ήταν σε καλή γενική κατάσταση, χωρίς παθολογικά ευρήματα από την αντικειμενική εξέταση, η ανάπτυξή του ήταν ικανοποιητική (βάρος, ύψος, περίμετρος κεφαλής) και δεν απαιτήθηκε καμία θεραπευτική παρέμβαση. Πίνακας 1. Παρακολούθηση του βρέφους στο Παιδοαιματολογικό ιατρείο Ηλικία Hb gr/dl Ht % ΔΕΚ % Coombs 30 ημερών 8,9 gr/dl 26% 3,1% (++) anti-e 45 ημερών 9,98 gr/dl 28% 1,3% (++) anti-e 2 ½ μήνες 12 gr/dl 35,9% 0,3% (+) anti-e 3 μήνες 12,8 gr/dl 38% 0,2% (+) anti-e 3 ½ μήνες 13 gr/dl 38,5% 0,3% (+) anti-e 4 μήνες 12,8 gr/dl 38,2% 0,1% Aρνητική Συζήτηση Η αιμολυτική νόσος του νεογνού οφείλεται κατά κύριο λόγο στη Rhesus ασυμβατότητα μεταξύ μητέρας και νεογνού, ωστόσο και αντιγόνα άλλων συστημάτων (Kell, Duffy, Kidd, MNSs) μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή αιμολυτική νόσο. Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα τα συχνότερα απαντώμενα αντισώματα σε νεογνά με αιμολυτική νόσο είναι τα anti-d, anti-k και anti-c ενώ αρκετά σπανιότερο είναι το anti-e (συχνότητα: 1,1/100 προσβεβλήμενα νεογνά) (4). Η κλινική εικόνα της αιμολυτικής νόσου του νεογνού είναι παρόμοια ανεξάρτητα από το υπεύθυνο αντίσωμα και συνίσταται σε αναιμία ποικίλης βαρύτητας και ίκτερο που κάνει την εμφάνισή του ήδη από το πρώτο εικοσιτετράωρο της ζωής, ενώ στις βαρύτερες καταστάσεις μπορεί να παρατηρηθούν ηπατοσπληνομεγαλία και πετέχειες (5). Όσον αφορά τον εργαστηριακό έλεγχο, παρατηρείται αναιμία ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική, δικτυοερυθροκυττάρωση, παθολογική μορφολογία ερυθρών (ανισοποικιλοκυττάρωση, μακροκυττάρωση, υποχρωμία και παρουσία στοχοκυττάρων και σφαιροκυττάρων) ενώ δευτεροπαθώς μπορεί να παρατηρηθεί θρομβοπενία ή/και ουδετεροπενία λόγω καταστολής της μυελοποίησης υπέρ της ερυθροποίησης. Από το βιοχημικό έλεγχο, προεξάρχει η έμμεση υπερχολερυθριναιμία ενώ συχνά μπορεί να συνυπάρχει και υπογλυκαιμία λόγω του συνοδού υπερινσουλινισμού που παρατηρείται σε αυτά τα νεογνά και ο οποίος πιθανόν είναι δευτεροπαθής και οφείλεται στην απελευθέρωση στην κυκλοφορία μεταβολικών προϊόντων κατά τη λύση των ερυθρών αιμοσφαιρίων (π.χ. γλουτα- 49
ΚΟΝΤΟΥ ΑΝΤΩΝΙΑ, ΤΣΑΤΡΑ ΙΩΑΝΝΑ θειόνη). Τέλος, από τον ανοσολογικό έλεγχο, τυπικό εύρημα είναι η θετική δοκιμασία Coombs, άμεση και έμμεση, ενώ δεν πρέπει να λησμονείται ότι πρόκειται για την εργαστηριακή εξέταση που θα θέσει τη διάγνωση με την ταυτοποίηση του υπεύθυνου αντισώματος (6). Η θεραπεία της αιμολυτικής νόσου του νεογνού εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου. Συγκεκριμένα, στα νεογνά με ήπια αιμολυτική νόσο, τα οποία δεν εμφανίζουν αναιμία και έχουν μικρή αιμόλυση (έμμεση χολερυθρίνη < 4mg/dl) δεν απαιτείται κάποια θεραπευτική παρέμβαση πέραν της φωτοθεραπείας. Ωστόσο τα νεογνά αυτά ενδέχεται να εμφανίσουν σοβαρή αναιμία όψιμα, ανάμεσα στην 3η-6η εβδομάδα ζωής και ως εκ τούτου επιβάλλεται η παρακολούθηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης τους τακτικά, μετά την έξοδο τους από το νοσοκομείο. Από την άλλη πλευρά, τα νεογνά με μέτρια αιμολυτική νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από αναιμία και σοβαρή αιμόλυση (έμμεση χολερυθρίνη > 5mg/dl), διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη επιπλοκών (πυρηνικός ίκτερος - εγκεφαλοπάθεια) και χρήζουν περαιτέρω αντιμετώπισης. Σε αυτές τις περιπτώσεις πέραν της φωτοθεραπείας απαιτούνται συνήθως μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών ή/και αφαιμαξομεταγγίσεις, η ομάδα αίματος και το Rh που χορηγείταιπρέπει να είναι συμβατό με το αίμα της μητέρας (7). Η χρήση ενδοφλέβιας γ- σφαιρίνης σε δόσεις 0,5-1mg/kg, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, μειώνει σημαντικά την ανάγκη και τον αριθμό των απαιτούμενων μεταγγίσεων (8). Σε αυτά τα νεογνά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη όψιμα αναιμίας, γι αυτό είναι επιβεβλημένη η συχνή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων τουλάχιστον για τους δύο πρώτους μήνες ζωής. Τέλος η σοβαρή αιμολυτική νόσος οδηγεί είτε σε θνησιγενή νεογνά σε αντίθεση με την ήπια και μέτρια αιμολυτική νόσο οι οποίες έχουν συνήθως άριστη πρόγνωση (9). Τα αίτια της αιμολυτικής αναιμίας του νεογνού οφείλονται σε διάφορους παράγοντες όπως η καταστολή της εμβρυϊκής ερυθροποίησης καθώς και η συνεχής καταστροφή των νεογνικών ερυθροκυττάρων από τα κυκλοφορούντα μητρικά αντισώματα. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης συμβάλει στην ελαχιστοποίηση της ανάγκης για μετάγγιση σε αυτά τα νεογνά (10). Ο πυρηνικός ίκτερος (εγκεφαλοπάθεια) αν και παρατηρείται σπάνια είναι μια αρκετά σοβαρή επιπλοκή και αν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα οδηγεί σε μη αναστρέψιμες νευρολογικές διαταραχές και όχι σπάνια στο θάνατο. Ο μηχανισμός με τον οποίο η έμμεση χολερυθρίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό δεν έχει απόσαφηνιστεί πλήρως, ωστόσο έχουν τεκμηριωθεί διάφοροι μηχανισμοί μέσω των οποίων προκαλεί νευροτοξικότητα (αναστολή 50
ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΝΕΟΓΝΟΥ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ ΣΕ ΑΣΥΝΗΘΗ ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ... της νευροδιαβίβασης, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης) (11).Λόγω της έμμεσης χολερυθρίνης έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος νευροαισθητήριας βαρηκοΐας σε παιδιά τα οποία εμφάνισαν σοβαρή αιμολυτική νόσο κατά τη νεογνική περίοδο (12). Γενικότερα όμως, η πρόγνωση της αιμολυτικής νόσου του νεογνού είναι άριστη με γενική επιβίωση 85-90% όσο αφορά την ήπια και μέτρια αιμολυτική νόσο, αλλά αρκετά χαμηλότερη (60%) για τα υδρωπικά έμβρυα. Όσο αφορά στην ασθενή που περιγράφεται, δεν υπήρχαν διαφοροδιαγνωστικές δυσκολίες καθώς εμφάνιζε όλα εκείνα τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που έθεταν την υποψία της αιμολυτικής νόσου του νεογνού λόγω ασυμβατότητας σε κάποιο ερυθροκυτταρικό αντιγόνο. Η αντιμετώπιση του νεογνού έγινε με τον ενδεδειγμένο τρόπο, αρχικά με φωτοθεραπεία και στη συνέχεια λόγω σοβαρής αναιμίας με μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών. Η μετάγγιση δεν θα μπορούσε να είχε αποφευχθεί δεδομένου ότι το νεογνό είχε τιμή αιμοσφαιρίνης μόλις 6,4gr/dl και παρόλο που δεν εμφάνιζε κλινικά συμπτώματα, δεν διασφαλιζόταν οι συνθήκες οξυγόνωσης του ΚΝΣ. Η γ-σφαιρίνη, αν και αποτελεί- ένα χρήσιμο θεραπευτικό εργαλείο, δεν είχε θέση στην περιγραφόμενη περίπτωση καθώς αφενός μεν η τιμή της αιμοσσφαιρίνης (6,4gr/dl) δεν μας επέτρεπε να τη χρησιμοποιήσουμε ως μονοθεραπεία, αφετέρου μετά τη μετάγγιση η πορεία του βρέφους ήταν βελτιούμενη και δεν χρειάστηκε περαιτέρω θεραπευτική παρέμβαση. Πρέπει να τονιστεί ότι η αιμολυτική νόσος του νεογνού, αν και συχνή, όταν δεν οφείλεται σε ασυμβατότητα στα συνήθη ερυθροκυτταρικά αντιγόνα συχνά διαφεύγει ως διάγνωση, με αποτέλεσμα την άσκοπη απώλεια χρόνου και την καθυστέρηση της θεραπείας. Όταν ένα νεογνό εμφανίζει ίκτερο πρέπει να έχουμε πάντα κατά νου ότι πέρα από την ασυμβατότητα στο αντιγόνο D του συστήματος Rhesus (που είναι και η συχνότερα παρατηρούμενη), υπάρχει πληθώρα ερυθροκυτταρικών αντιγόνων που μπορεί να ευθύνεται και ως εκ τούτου είναι σκόπιμη η παραπομπή σε ειδικά κέντρα με εμπειρία και υποδομήπροκειμένου να διασφαλιστεί τόσο η άμεσηδιάγνωση όσο και η ορθή αντιμετώπιση τέτοιων καταστάσεων. Βιβλιογραφία 1. Moise KJ. Hemolytic disease of the fetus and newborn. In: Creasy RK, Resnik R. Maternal-fetal Medicine: Principles and Practice. 6th edition. Philadelphia: WB Saunders; 2008:477-503. 2. Luchtman-Jones L, Schwartz AL, Wilson DB. The blood and hematopoietic system. In: Fanaroff AA, Martin RJ, eds. Neonatal- 51
ΚΟΝΤΟΥ ΑΝΤΩΝΙΑ, ΤΣΑΤΡΑ ΙΩΑΝΝΑ Perinatal Medicine-Diseases of the Fetus and Infant. Vol 2. 8th ed. St. Louis, Mo: Mosby; 2006:1287-1356. 3. Bowman JM. Hemolytic disease (erythroblastosis fetalis). In: Creasy RK, Resnik R. Maternal-fetal medicine. 4th edition. Philadelphia: WB Saunders; 1999:736-767. 4. Eder AF. Update on HDFN: new information on long-standing controversies. Immunohematol. 2006;22(4):188-95. 5. Mentzer, WC, Glader BE. Erythrocyte Disorders in Infancy. In: Taeusch HW, Ballard RA eds. Avery's Diseases of the Newborn. 8th Edition. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2005:1180-214. 6. Koenig JM. Evaluation and treatment of erythroblastosis fetalis in the neonate. In: Christensen R, ed. Hematologic Problems of the Neonate. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2000:185-207. 7. Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V, et al. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. Jul 2004;114(1):297-316 8. Gottstein R, Cooke RW. Systematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Jan;88(1):F6-10. 88(1);2003:F6-10. 9. Hudon L, Moise KJ, Hegemier SE, et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol. Oct 1998;179(4):858-63. 10. Ovali F, Samanci N, Dagoglu T. Management of late anemia in Rhesus hemolytic disease: use of recombinant human erythropoietin (a pilot study). Pediatr Res. May 1996;39(5):831-4. 11. Madan, A, MacMahon JR, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery's Diseases of The Newborn. 8th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2005:1226-56. 12. Martin CR, Cloherty JP. Neonatal Hyperbilirubinemia. In: Cloherty JP, Eichenwald EC, Stark AR. Manual of Neonatal Care. 5th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004:181-212. 52