320 Α. Τσιρογιαννη ΔΙΑΛΕΞΗ LECTURE... Η σημασία και η αξιολόγηση της ανεύρεσης αυτοαντισωμάτων σε ασυμπτωματικά (υγιή) άτομα και συγγενείς πασχόντων ËÝîåéò åõñåôçñßïõ Αυτοαντισώματα, ασυμπτωματικά άτομα, υγιή άτομα συγγενείς πασχόντων xxxxxxxxxxx ÁÑ ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2007, 24(1):320-327 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2007, 24(1):320-327... Α. Τσιρογιάννη... Αν. Δ/ντρια, Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Α «Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ» Significance and evaluation of autoantibodies presence in healthy individuals and patients relatives Abstract at the end of the article Το ανοσιακό σύστημα εξελίχθηκε στη σημερινή του μορφή με σκοπό την προστασία του οργανισμού από μια δυνητικά ατέρμονη ποικιλία παραγόντων πρόκλησης νόσου, αποφεύγοντας ταυτόχρονα επιβλαβείς επιδράσεις στο «ίδιο». Επειδή η ανάπτυξη ανοσιακών μηχανισμών μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο σε καταστροφή των παθογόνων παραγόντων, μέσω ισχυρών φλεγμονωδών μορίων, αντισωμάτων και κυτταροκτόνων κυττάρων, αλλά και σε βλάβη των φυσιολογικών κυττάρων, το ανοσιακό σύστημα πρέπει να ρυθμίζεται επαρκώς και καταλλήλως. Η ανοσορρύθμιση αυτή συμπεριλαμβάνει όλους εκείνους τους εγγενείς και εξωγενείς μηχανισμούς που σκοπό έχουν, με την κινητοποίησή τους, την εξουδετέρωση των παθογόνων και την επίτευξη της ομοιόστασης. Έτσι, μέσω της ανοσορρύθμισης, προλαμβάνονται κυτταρικές μεταβολές (ιστική βλάβη, νεοπλασίες) και παρεμποδίζεται η εξέλιξη της ανοσιακής απόκρισης προς αυτοανοσία. Σήμερα, οι σύγχρονες απόψεις θεωρούν την αυτοανοσία, ως μία απαραίτητη, βασική φυσιολογική λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος που παίζει κεντρικό ρόλο στην ανοσιακή απάντηση. Διαταραχή της φυσιολογικής αυτής ανοσολογικής απόκρισης έχει ως αποτέλεσμα αυτοάνοσο νόσημα, το οποίο ορίζεται ως μια κλινικο-παθολογική κατάσταση όπου ο οργανισμός αντιδρά βλαπτικά έναντι του «ιδίου». Η αιτιολογία αυτής της διαταραχής είναι πολυπαραγοντική και οδηγεί στην απώλεια της «ίδιο-ανοχής» σε ένα όργανο ή σε σύνολο οργάνων. Γενετικοί, περιβαλλοντικοί, ορμονικοί, ανοσολογικοί παράγοντες, πιθανά και άλλοι που δεν γνωρίζουμε ακόμα, θεωρείται ότι συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη αυτοάνοσου νοσήματος. 1 Για να χαρακτηριστεί ένα νόσημα ως αυτοάνοσο απαιτούνται άμεσες, έμμεσες ή / και περιστασιακές ενδείξεις όπως παρουσία αυτοαντισωμάτων, αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων, ταυτοποίηση αυτοαντιγόνου, αναπαραγωγή νόσου με ανοσοποίηση ή με παθητική μεταφορά αυτοαντισωμάτων ή αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων, συσχέτιση με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή HLA αντιγόνα, απάντηση σε ανοσοκατασταλτική αγωγή. 2 Ένα από τα χαρακτηριστικά ευρήματα της αυτοανοσίας είναι η παρουσία αυτοαντισωμάτων, η παραγωγή των οποίων είναι αντιγονικά καθορισμένη. Ανάλογα με το είδος του αυτοαντιγόνου που προσανατολίζει τη χυμική ανοσιακή απόκριση, τα αυτοαντισώματα διακρίνονται σε οργανοειδικά και μη οργανοειδικά ή συστηματικά. Στην πρώτη περίπτωση τα αυτοαντισώματα στρέφονται κατά εξειδικευμένων ιστών και μόνο, οπότε παρουσιάζουν ειδικότητα όσον αφορά στη δράση τους, αλλά και στην ιστική βλάβη που πιθανά να προκαλέσουν. Τυπικό παράδειγμα αποτελεί η παρουσία αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (αντι-tpo, αντι- Tg) στην αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Στην δεύτερη περίπτωση τα αυτοαντισώματα στρέφονται κατά αυτοαντιγόνων που υπάρχουν σχεδόν σε όλους τους ιστούς του ανθρώπινου οργανισμού και εκφράζουν την παθογενετική τους δράση μέσω ανοσοσυμπλεγμάτων. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα αντι-dsdna αντισώματα που, συνδεόμενα με το αντίστοιχο αυτοαντιγόνο, σχηματίζουν ανοσοσυμπλέγματα που καθιζάνουν στα τριχοειδή του σπειράματος, ενεργοποιούν το συμπλήρωμα και κινητοποιούν φλεγμονώδη αντίδραση με αποτέλεσμα τη νεφρίτιδα του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ). 3 Σε πολλές περιπτώσεις ωστόσω, τα αυτοαντισώματα δεν φαίνεται να εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου, αποτελούν ίσως ένα επιφαινόμενο της διαδικασίας της αυτοάνοσης νόσου, εμφανίζονται σε υγιή πληθυσμό, σε υγιείς συγγενείς ασθενών με τη νόσο ή ανήκουν στο ρεπερτόριο των φυσικών αυτοαντισωμάτων.
Η σημασια και η αξιολογηση της ανευρεσης αυτοαντισωματων σε ασυμπτωματικα (υγιη) ατομα και συγγενεις πασχοντων 321 Όσον αφορά τα φυσικά αυτοαντισώματα, (homunculus-immunculus), από πολλών ετών έχει γίνει σαφές ότι υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός φυσικών αυτοαντισωμάτων σε υγιείς ανθρώπους και ζώα που φαίνεται να αντιδρούν με διάφορα αυτόλογα στοιχεία των ιστών, του πλάσματος ή των κυκλοφορούντων συστατικών του αίματος του ιδίου οργανισμού, χωρίς προηγούμενη παθητική ανοσοποίηση με το αντιγόνο-στόχο. Η δημιουργία των φυσικών αυτοαντισωμάτων καθορίζεται κυρίως κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ζωής, αποτελούν τμήμα των πρωτεϊνών του πλάσματος και δεν αντιπροσωπεύουν ούτε σηματοδοτούν κάποια ενδογενή νόσο ή διαταραχή. Μία από τις πρώτες αναφορές που τεκμηριώνουν την παρουσία τους υπήρξε αυτή των Kidd και Friedwald, προ 50ετίας περίπου, ενώ έχουν μελετηθεί και τεκμηριωθεί εκτενώς κατά τις τελευταίες 10ετίες από διάφορους ερευνητές και κυρίως από την ομάδα του καθηγητή Αβραμέα στο Ινστιτούτο Pasteur στο Παρίσι. 4,5 Τα κύρια χαρακτηριστικά των φυσικών αυτοαντισωμάτων είναι ότι κατά κύριο λόγο ανήκουν στην τάξη IgM ανοσοσφαιρίνη, σπάνια είναι IgG στους ενήλικες ή IgA, παρουσιάζουν χαμηλή χημική συγγένεια (δεσμευτική ικανότητα) ως προς το αυτοαντιγόνο, καθώς επίσης εμφανίζουν υψηλή απληστία (avidity) και πολυδραστικότητα. Η κύρια πηγή παραγωγής τους είναι τα CD5 + Β λεμφοκύτταρα, ενώ υπάρχουν αναφορές και για CD5 - Β λεμφοκύτταρα που παράγουν πολυδραστικά φυσικά αυτοαντισώματα η ωρίμανση των οποίων, σε υψηλής χημικής συγγένειας αντισώματα ως προς το ξένο αντιγόνο ή σε παθογόνα αντισώματα ως προς το ίδιο, είναι ανεξάρτητη από την έκφραση του μορίου CD5. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες τα φυσικά αυτοαντισώματα συνδέουν τον παθογόνο παράγοντα ως αποτέλεσμα της πολυδραστικότητας ή της διασταυρούμενης αντίδρασης μεταξύ του ιδίου και του ξένου και δρουν ως οψωνίνες και για το λόγο αυτό αποτελούν μέρος της φυσικής, μή ειδικής άμυνας του ξενιστή. Συνδέουν επίσης τα αυτόλογα συστατικά που προκύπτουν από τη διαδικασία της γήρανσης των κυττάρων ή των ιστών και συμμετέχουν στην κάθαρση των προϊόντων καταβολισμού καθώς και των διαλυτών ανοσοσυμπλεγμάτων. Επίσης, η αντιφλεγμονώδης δράση, η αντικαρκινική ανοσοεπιτήρηση, η ρύθμιση της αυτοάνοσης απόκρισης και η συμμετοχή τους στη διατήρηση της ομοιόστασης, είναι μερικές από τις μέχρι σήμερα τεκμηριωμένες λειτουργίες των φυσικών αυτοαντισωμάτων. Τα σαφή όμως όρια μεταξύ της φυσιολογικής αυτοδραστικότητας και της παθολογικής αυτοανοσίας δεν έχουν ακόμα πλήρως καθοριστεί. Έτσι, παθογόνα αυτοαντισώματα, που είναι κυρίως ανοσοσφαιρίνες τάξης IgG, εκφράζουν υψηλή χημική συγγένεια ως προς το αυτοαντιγόνο και μονο/ολιγοδραστικότητα, σε αρκετές αυτοάνοσες νόσους εκδηλώνουν χαρακτηριστικά όμοια των φυσικών αυτοαντισωμάτων. Επιπλέον, τα φυσικά αυτοαντισώματα είναι δυνατόν να εκφράσουν, κάτω από ιδιαίτερες συνθήκες, παθογόνο δράση όπως επαγωγή πειραματικού ΣΕΛ κατόπιν ανοσοποίησης με τον ιδιότυπο 16.6 αντι-dna αντίσωμα (η παρουσία του οποίου σχετίζεται με την ενεργότητα της νόσου σε ασθενείς με ΣΕΛ) ή αντι-φωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS) με τη χορήγηση φυσικού αντι-καρδιολιπινικού αντισώματος. Απόψεις που έχουν εκφραστεί τα τελευταία χρόνια, υποστηρίζουν την επαγωγή της αυτοάνοσης νόσου μέσω δύο διαφορετικών οδών: 1) κάτω από ιδιαίτερες συνθήκες, τα παθογόνα αυτοαντισώματα εμφανίζουν ανοσιακή απάντηση κατά ιδίου αντιγόνου το οποίο έχει ήδη υποστεί φυσικοχημικές αλλαγές ή έχει κατά μη φυσιολογικό τρόπο παρουσιαστεί σε αυτοαντιδρώντα Τ λεμφοκύτταρα που δίνουν γένεση σε παθογόνα αυτοαντισώματα; 2) πρωτοπαθής (γενετική) ή δευτεροπαθής (φλεγμονή) μεταβολή της δομής ή της λειτουργίας του ανοσιακού δικτύου, που υποστηρίζει την ομοιόσταση, έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση και ανάπτυξη των αυτοαντιδρώντων κλώνων με επακόλουθο την παραγωγή παθογόνων αυτοαντισωμάτων. 6 Η παραγωγή των αντισωμάτων αντανακλά την παρουσία, τη φύση και την ένταση της ανοσιακής απάντησης, διαταραχή της οποίας, είναι δυνατόν να οδηγήσει στην εμφάνιση αυτοάνοσης νόσου. Έτσι η ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων προσφέρει πολλαπλές κλινικές πληροφορίες καθώς η παρουσία τους χρησιμοποιείται ως: 1. Δείκτης διάγνωσης και κατάταξης της νόσου: πολλά αυτοαντισώματα εμφανίζουν υψηλή ειδικότητα για τη νόσο και ως εκ τούτου η θετικότητά τους έχει διαγνωστική αξία (αντι-dsdna και ΣΕΛ, αντι-gad και Ινσουλινοεξαρτώμενος Διαβήτης τύπου Ι). 2. Δείκτης κλινικής έκφρασης της νόσου: πολλά αυτοαντισώματα συνοδεύουν την εμφάνιση συγκεκριμένων κλινικών συμπτωμάτων (αντι-scl-70 και Διάχυτο Σκληρόδερμα, αντι- Jo-1 και Μυοσίτιδα με διάμεση πνευμονική ίνωση). 3. Δείκτης δραστηριότητας της νόσου: μερικά αυτοαντισώματα συσχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου (αντισώματα έναντι νουκλεοσώματος και νεφρίτιδα του ΣΕΛ, αντι-c-anca και κοκκιωμάτωση Wegener). 4. Δείκτης πρόγνωσης της νόσου: αρκετά αυτοαντισώματα είναι δυνατόν να προβλέψουν την εμφάνιση ή την βαρύτητα της νόσου (αντι-ccp και Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, έναντι ενδομυΐου και Κοιλιοκάκη). 7 Τα αυτοαντισώματα σε ασυμπτωματικά (υγιή) άτομα και στους συγγενείς ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα
322 Α. Τσιρογιαννη Παρά το γεγονός ότι η επίπτωση και ο επιπολασμός κάθε αυτοάνοσου νοσήματος ξεχωριστά δεν είναι ιδιαίτερα υψηλός, ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού, που συνήθως υποεκτιμάται, εμφανίζει αυτοάνοσες διαταραχές. Έτσι, ένας μεγάλος κατάλογος από αυτοάνοσα νοσήματα έχει καταγραφεί μέχρι σήμερα, ο προσδιορισμός δε, ειδικών για κάθε νόσημα, αυτοαντισωμάτων αποτελεί καθημερινή πρακτική στο Ανοσολογικό Εργαστήριο. Η αναζήτηση των αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ), με την τεχνική του εμμέσου ανοσοφθορισμού, αποτελεί δοκιμασία ελέγχου (screening test) στην διαγνωστική προσέγγιση των συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων (ΣΕΛ, ΜΝΣΙ, ΡΑ, Συστηματικό/ Περιορισμένο Σκληρόδερμα). Θετικά όμως ΑΝΑ παρατηρούνται, σε άλλοτε άλλη συχνότητα, τίτλο και τύπο φθορισμού, σε αρκετά οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα (αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, αυτοάνοση χρόνια ενεργός ηπατίτιδα), καθώς και άλλα μη αυτοάνοσα νοσήματα (λοιμώξεις, ιώσεις, κακοήθειες). Το αρνητικό αποτέλεσμα για ΑΝΑ απομακρύνει από τη διάγνωση των συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων (εκτός από το νεογνικό, υποξύ δερματικό λύκο και τη δερματομυοσίτιδα / πολυμυοσίτιδα), το θετικό όμως αποτέλεσμα χρήζει περαιτέρω διερεύνησης ως προς την ειδικότητά τους. Έτσι, η αναζήτηση των αντι-dsdna, αντι-ενα (Sm, RNP, Ro, La), αντι-scl-70, αντι-jo-1, αντι-κεντρομεριδιακών αντισωμάτων, επιβάλλεται, καθώς η ανίχνευσή τους έχει ιδιαίτερη σημασία στη διάγνωση, κατάταξη, πρόγνωση και κλινική πορεία της νόσου. 8 Άλλα αυτοαντισώματα που συνήθως αναζητούνται στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα είναι, τα αντιφωσφολιπιδικά στα πλαίσια διάγνωσης του πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, τα έναντι νουκλεοσώματος και ιστονικών πρωτεϊνών, στη διάγνωση της νεφρίτιδας του λύκου και του φαρμακευτικού λύκου αντίστοιχα, τα έναντι ριβοσωμιακού P στο ΣΕΛ με προσβολή του ΚΝΣ και τα ANCA στην κατάταξη των αγγειιτίδων. Τα δεδομένα που υπάρχουν μέχρι σήμερα αποδεικνύουν ότι πριν την κλινική εκδήλωση της αυτοάνοσης νόσου προηγείται μια μακρά ασυμπτωματική φάση που καθορίζεται από την παρουσία χαρακτηριστικών αυτοαντισωμάτων. Παρά το γεγονός ότι, από τα υγιή άτομα που είναι οροθετικά για αυτοαντισώματα, δεν θα εκδηλώσουν όλα αυτοάνοσο νόσημα, πολλά όμως από αυτά τελικά θα νοσήσουν, ειδικότερα δε εκείνα που εμφανίζουν και άλλους παράγοντες κινδύνου πλην των αντισωμάτων, όπως γονίδια (π.χ HLA) που συσχετίζονται με αυτοάνοσα νοσήματα, ανοσολογικές διαταραχές (ανεπάρκεια παραγόντων του συμπληρώματος και IgA ανοσοανεπάρκεια), συνήθειες που συσχετίζονται με νόσο (π.χ κάπνισμα, έκθεση στον ήλιο, stress, διατρο- φικές συνήθειες) και περιβαλλοντικές συνθήκες. Έτσι, τα άτομα αυτά, ειδικά αν πρόκειται για μέλη οικογενειών με ασθενείς που πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα και επομένως παρουσιάζουν και οι ίδιοι αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυτοάνοσων διαταραχών, πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδική ιατρική παρακολούθηση. Η πρώιμη εντόπιση των ατόμων αυτών μπορεί να οδηγήσει σε πρωιμότερη αντιμετώπιση, καλύτερη ποιότητα ζωής, πρόληψη και βελτιωμένη πρόγνωση της νόσου. 15 Τελευταία μελετάται το φαινόμενο της κοινής (shared) αυτοανοσίας που περιλαμβάνει διαφορετικές μορφές της νόσου: εμφάνιση της ίδιας αυτοάνοσης νόσου σε αρκετά μέλη της ίδιας οικογένειας, διαφορετικά αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα σε μέλη μιάς οικογένειας, συνύπαρξη συστηματικών και οργανοειδικών αυτοάνοσων νοσημάτων σε συγγενικά άτομα, παρουσία αυτοαντισωμάτων σε υγιείς συγγενείς ασθενών με αυτοάνοσο νόσημα, κλινικές εκδηλώσεις διαφορετικών αυτοάνοσων νοσημάτων στον ίδιο ασθενή, πλήρη ανάπτυξη δύο ή/και περισσοτέρων αυτοάνοσων νόσων ταυτόχρονα ή κατά ακολουθία (επικαλυπτόμενο σύνδρομο). Περιβαλλοντικοί αλλά και γενετικοί παράγοντες (πολυμορφισμοί και μεταλλάξεις γονιδίων) φαίνεται ότι προάγουν τα διαφορετικά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των ασθενών αυτών, η μελέτη και η ανάλυση των οποίων βοηθά στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας αυτών των νοσημάτων. 16 Η παρουσία θετικών ΑΝΑ σε ασυμπτωματικά άτομα κυμαίνεται σε ποσοστό 5-20%, η μεγάλη απόκλιση του οποίου οφείλεται στο φύλο και την ηλικία των ατόμων, τον τίτλο και τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για την ανίχνευσή τους. Μελέτες σε υγιή παιδιά ανέδειξαν χαμηλούς τίτλους αλλά υψηλή συχνότητα ΑΝΑ, γεγονός που αποδίδεται στην αυξημένη δραστηριότητα της κυτταρικής και χυμικής ανοσιακής απόκρισης, αλλά και στις συχνές λοιμώξεις και ιώσεις της παιδικής ηλικίας 17. Υψηλό ποσοστό θετικών ΑΝΑ εμφανίζεται επίσης και στους υγιείς ηλικιωμένους, ως αποτέλεσμα της γήρανσης του ανοσιακού συστήματος (ανοσογήρανση) που εκδηλώνεται με διαταραχή της ομοιόστασης, με υπεραπαντητικότητα σε ενδογενή αντιγόνα, ανάπτυξη νεοπλασιών και αυτοανοσίας. Αρκετοί υποστηρίζουν ότι τα ΑΝΑ της γεροντκής ηλικίας αποτελούν μέρος του ρεπερτορίου των φυσικών αυτοαντισωμάτων και συμμετέχουν έτσι στην αντικαρκινική ανοσοεπιτήρηση. Πράγματι, σε ποσοστό 30% ασθενών με καρκίνο, έχει δειχθεί η παρουσία ΑΝΑ που αναγνωρίζουν το εξωκυττάριο νουκλεόσωμα των αποπτωτικών καρκινικών κυττάρων. Έτσι η παραγωγή κυτταροτοξικών αυτοαντισωμάτων ειδικών για το νουκλεόσωμα θεωρείται ως προσπάθεια προστασίας του οργανισμού από τον καρκίνο, καθώς έχει περιγραφεί παράταση του χρόνου εξέλιξης της νόσου και αύξηση του ποσοστού επιβίωσης ασθενών με καρκίνο και ΑΝΑ θετικά. 18
Η σημασια και η αξιολογηση της ανευρεσης αυτοαντισωματων σε ασυμπτωματικα (υγιη) ατομα και συγγενεις πασχοντων 323 Η παρουσία των ΑΝΑ σε ασυμπτωματικά ενήλικα άτομα θα πρέπει πάντα να αξιολογείται με βάση την άτυπη συνήθως κλινική συμπτωματολογία που εμφανίζεται και να αναζητείται πάντα η ειδικότητά τους. Η ύπαρξη ειδικότητας των ΑΝΑ υποδηλώνει συνήθως νόσο ή προβλέπει την εμφάνιση νόσου. Αναδρομικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την παρουσία τουλάχιστον ενός αντισώματος από τις ειδικότητες των ΑΝΑ, 3.3 χρόνια, κατά μέσο όρο, πριν τη διάγνωση της νόσου. Συγκεκριμένα στο ΣΕΛ, τα αντι-dsdna, αντι-sm, αντι-ro και αντι-la αντισώματα, ανιχνεύονται 2.2, 1.2 και 3.4 κατά μέσο όρο χρόνια, αντίστοιχα, πριν την εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων της νόσου 19, 20. Έτσι, η ανίχνευση αυτών των αντισωμάτων σε ασυμπτωματικά άτομα μπορεί να δικαιολογήσει ένα πρόγραμμα ελέγχου και παρακολούθησης στο γενικό πληθυσμό ή στα άτομα με αυξημένο κίνδυνο νόσου, όπως π.χ συγγενείς ασθενών με συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα. Με ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να αξιολογείται η παρουσία των αντι-ro και αντι-la αντισωμάτων σε υγιείς έγκυες γυναίκες, καθώς εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο γέννησης νεογνού με νεογνικό λύκο και κολποκοιλιακό αποκλεισμό αλλά και ανάπτυξης κλινικού ΣΕΛ ή σ. Sjögren, στις γυναίκες αυτές, μετά τον τοκετό. Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ), η πιο συχνή συστηματική αυτοάνοση νόσος, φαίνεται να εμφανίζεται με μία, μακράς διάρκειας, προκλινική ή ασυμπτωματική περίοδο με ιστολογικές ενδείξεις υμενίτιδας. Ο ρευματοειδής παράγοντας (ΡΠ), που εμφανίζεται σε υψηλό ποσοστό 50-65% στους ασθενείς με ΡΑ, δεν αποτελεί ειδικό δείκτη της νόσου καθώς η παρουσία του είναι ιδιαίτερα υψηλή (10-48%) στους υγιείς ηλικιωμένους και συσχετίζεται με αυξημένη πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β κυττάρων. Παρ όλα αυτά αναδρομικές μελέτες σε ασθενείς με ΡΑ, που ήταν αιμοδότες πριν την εκδήλωση της νόσου, επιβεβαίωσαν την παρουσία των αντι-ccp αντισωμάτων και του ρευματοειδούς παράγοντα (IgM, IgG, αλλά κυρίως IgA) στο 50% περίπου των ασθενών, 4.5 χρόνια, κατά μέσο όρο, πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Έτσι, τα αντι-ccp αντισώματα είναι σήμερα ένας χρήσιμος ορολογικός δείκτης για τη διάγνωση της ΡΑ σε πρώιμη φάση, αλλά και για την πρόγνωση της νόσου καθώς έχουν συσχετιστεί με την βαρύτητα και τις διαβρωτικές βλάβες της νόσου. 21, 9 Τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ΑΚΑ), το εργαστηριακό κριτήριο για τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS), ανιχνεύονται επίσης αυξημένα σε λοιμώξεις, κακοήθειες και φαρμακευτικές διαταραχές καθώς και σε υγιείς ενήλικες που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων και πνευμονικής εμβολής, κίνδυνος που συσχετίζεται με τα επίπεδα των αντισωμάτων. Αυξημένες τιμές ΑΚΑ τάξης IgG, έχουν καταγραφεί στα υγιή παιδιά, πιθανά ως επιφαινόμενο των λοιμώξεων ή των εμβολιασμών που συχνά συμβαίνουν στον παιδιατρικό πληθυσμό, ενώ στους υγιείς ηλικιωμένους παρατηρείται αύξηση των ΑΚΑ τάξης IgA, που αποδίδεται στην αυξημένη παραγωγή της IgA ανοσοσφαιρίνης στη γεροντική ηλικία. Για το λόγο αυτό προτείνεται η προσαρμογή του εύρους των φυσιολογικών τιμών, για τα IgG και IgA αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, ανάλογα με την ηλικία. 22 Αν λάβουμε υπ όψιν το γεγονός ότι ο αριθμός των ηλικιωμένων ατόμων αυξάνεται ραγδαία και ότι η γηριατρική παθολογία γίνεται ένα σημαντικό κομμάτι της κλινικής πράξης, μια ανασκόπηση των αυτοάνοσων χαρακτηριστικών στους ηλικιωμένους είναι σκόπιμη. Κλινικά η ελαττωμένη ανοσιακή λειτουργικότητα στους ηλικιωμένους έχει ως συνέπεια επιρρέπεια σε λοιμώξεις ή νεοπλασίες καθώς και σε αυτοάνοσα νοσήματα. Πράγματι τα αυτοάνοσα νοσήματα αρχίζουν να αναπτύσσονται σε νεαρότερες ηλικίες, οι συνέπειές τους όμως επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ηλικιωμένων. Επιπλεέον η γήρανση έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων πράγμα που έρχεται σε αντίθεση με την γνωστή ηλικιοεξαρτώμενη έκπτωση της ανοσιακής απάντησης. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν μια υπεροχή των μη οργανοειδικών αντισωμάτων με πιό συχνά τα αντιφωσφολιπιδικά, τα ΑΝΑ και το ΡΠ. Οφείλουμε να γνωρίζουμε ορισμένα δεδομένα για την εκτίμηση των αυτοάνοσων νοσημάτων στους ηλικιωμένους. Καταρχάς τα αυτοάνοσα νοσήματα που πλήττουν τις νεαρές προς μέσες ηλικίες (κυρίως ΣΕΛ, ΡΑ και σ.s) έχουν άτυπη εκδήλωση στις μεγαλύτερες ηλικίες. Επιπλέον κάποιες συστηματικές αγγειΐτιδες όπως η οζώδης παναρτηρίτιδα (PAN) και η κοκκιωμάτωση Wegener (WG) μπορεί να εμφανίζουν ανάλογη κλινική εικόνα στους μεσήλικες και στους ηλικιωμένους ασθενείς, έχουν όμως μεγαλύτερη θνητότητα και νοσηρότητα στους υπερήλικες. Τέλος, η διάγνωση κάποιων συγκεκριμένων αυτοάνοσων νοσημάτων στους ηλικιωμένους πχ αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) και φλεγμονώδεις μυοπάθειες, πρέπει να κατευθύνει σε έλεγχο για υποκείμενη νεοπλασματική νόσο. Έτσι η χρησιμοποίηση ειδικών ανοσολογικών βιολογικών δεικτών μπορεί ενδεχομένως να βοηθήσει τον κλινικό γιατρό να αναγνωρίσει υποομάδες ηλικιωμένων ασθενών που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων, νεοπλασιών και αυτοάνοσων νοσημάτων. 23 Τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα, έναντι θυρεοσφαιρίνης, θυρεοϋπεροξειδάσης και υποδοχέα της TSH (αντι-tpo, αντι-tg, αντι-tshr) που χαρακτηρίζουν τις αυτοάνοσες θυρεοειδίτιδες 10 (Hashimoto s, Grave s) και συσχετίζονται με την θυρεοειδική βλάβη και με αυξημένα επίπεδα της TSH, εμφανίζονται θετικά και σε φυσιολογικά ευθυρεοειδικά άτο-
324 Α. Τσιρογιαννη μα σε ποσοστό 12-26%. Αν και η συχνότητα των αντι-tpo αντισωμάτων είναι ιδιαίτερα χαμηλή σε νεαρά άτομα (<20 ετών), αυξάνει με την ηλικία και είναι ενδιαφέρουσα η παρατήρηση ότι τελικά η συχνότητά τους μειώνεται στο 5.8% στα υπεραιωνόβια άτομα. 24,25 Μελέτες σε ευθυρεοειδικές, με θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα, έγκυες γυναίκες και άτομα με αυξημένο κίνδυνο υποθυρεοειδισμού (γυναίκες άνω τον 60 ετών, συγγενείς ασθενών με θυρεοειδική νόσο, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή άλλη αυτοάνοση νόσο), κατέδειξαν έναν κίνδυνο εκδήλωσης υποθυρεοειδισμού σε ποσοστό 4-53% συσχετιζόμενο με τον τίτλο των αντι-tpo αντισωμάτων, γεγονός που δεν συσχετίστηκε με υπερθυρεοειδισμό σε 20ετή παρακολούθηση. Συνιστάται λοιπόν ο πληθυσμός αυτός να ελέγχεται για αντι TPO αντισώματα και επίπεδα TSH σε τακτά χρονικά διαστήματα. 26 Τα αντινησιδιακά (ICA) και τα αντισώματα κατά της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος, κατά της φωσφατάσης της τυροσίνης και κατά της εδογενούς ινσουλίνης (αντι-gad65, αντι IA2 και αντι-iaa) 11, χαρακτηρίζουν το Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 (IDDM), μία αυτοάνοση νόσος με επίπτωση περίπου 1/300 στο γενικό πληθυσμό. Η συχνότητα ανίχνευσης των αντισωμάτων αυτών είναι 57-90% στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και 1-9% σε πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με την νόσο. Η παρουσία τους προηγείται της εκδήλωσης της νόσου μήνες ή και χρόνια και για το λόγο αυτό είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικός δείκτης, ιδιαίτερα σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο νόσου. Αναδρομικές μελέτες, αναφορικά με την προγνωστική αξία αυτών των αντισωμάτων, έχουν καταδείξει ότι η παρουσία δύο ή περισσοτέρων αυτοαντισωμάτων συσχετίζεται στενά με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (ταυτόχρονη παρουσία αντι-gad65 και αντι IA2 αντισωμάτων εμφανίζει 50% κίνδυνο ανάπτυξης IDDM σε διάστημα 5 ετών). Πολλαπλές μελέτες τα τελευταία χρόνια, σε υγιή άτομα, αδέλφια και άλλου βαθμού συγγενείς ατόμων με νόσο, έχουν καταγράψει γενετική επιδεκτικότητα (2,5-15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από τον γενικό πληθυσμό) σε αυτούς που φέρουν HLA-DQB1*02/*0302 και *0302/X γονότυπο. Έτσι, ο συνδυασμός των αντιγόνων HLA και των αυτοαντισωμάτων αυξάνει την ειδικότητα και την ευαισθησία στην πρώιμη διάγνωση της νόσου. Παρόλα αυτά, το υψηλό κόστος διεξαγωγής των εξετάσεων αυτών περιορίζει αναγκαστικά την χρήση των HLA, ως δοκιμασία ελέγχου, επιβάλλει όμως την αναζήτηση των αυτοαντισωμάτων, τουλάχιστον στα άτομα υψηλού κινδύνου, στα πλαίσια της πρώιμης διάγνωσης και ίσως μελλοντικά της θεραπευτικής αντιμετώπισης. 24,27 Η πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια είναι μια σπάνια κλινική οντότητα (1/ 10000 στο γενικό πληθυσμό). Τα αντιεπινεφριδιακά αντισώματα, κατά του κυτταροπλάσματος του φλοιού των επινεφριδίων, 12 που αναγνωρίζουν ως αντιγόνο το ένζυμο 21-υδροξυλάση, υπεύθυνο για τη σύνθεση των στεροειδών ορμονών, εμφανίζονται θετικά στο 91% των ασθενών και αποτελούν ένα χρήσιμο δείκτη κατάταξης της νόσου και παρακολούθησης της κλινικής πορείας της καθώς ο παθογενετικός τους ρόλους δεν έχει αποσαφηνιστεί. Η νόσος του Addison συχνά συνυπάρχει με άλλες αυτοάνοσες ενδοκρινοπάθειες στα πλαίσια των αυτοάνοσων πολυαδενικών συνδρόμων και για το λόγο αυτό ο προσδιορισμός των αντιεπινεφριδιακών αντισωμάτων είναι χρήσιμος για τη διάκριση της αυτοάνοσης ή όχι αιτιολογίας της νόσου. Επιπλέον, έχει αναφερθεί η παρουσία τους σε προκλινικό στάδιο με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε νόσο, που εξαρτάται από τον τίτλο των αντισωμάτων, την ηλικία και τον HLA απλότυπο (HLA-Α1-Β8-DR3). Η χαμηλή επίπτωση της νόσου στο γενικό πληθυσμό και η μικρή συχνότητα των αυτοαντισωμάτων στους υγιείς, επιτρέπει τη χρήση τους ως προγνωστικό δείκτη μόνο σε άτομα με άλλα αυτοάνοσα οργανοειδικά νοσήματα. Σε παιδιά με υποπαραθυρεοειδισμό ή τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη, η προγνωστική αξία των αντιεπινεφριδιακών αντισωμάτων για εκδήλωση της νόσου είναι 90% στα 4 χρόνια και 100% στη δεκαετία, ενώ στους ενήλικες είναι χαμηλότερη, περίπου 20%. 12,14,28 Η κοιλιοκάκη είναι μία αυτοάνοση διαταραχή πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, που οφείλεται σε δυσανεξία στη γλουτένη, σε άτομα με γενετική προδιάθεση. 14 Υπολογίζεται ότι το 90% των ασθενών με κοιλιοκάκη εκφράζουν HLA-DQ2 (DQA1 *0501 / DQB1*0201 ή DRB1*O301) / - DQ8 (DQA1*0301 / DQB1*0302 ή DRB1*0401), ενώ το 70% των μονοωγενών διδύμων και το 5-10% των συγγενών πρώτου βαθμού εκδηλώνουν τη νόσο, γεγονός που υποδηλώνει πολυγονιδιακή κληρονομικότητα. Η νόσος χαρακτηρίζεται από τη παρουσία αντισωμάτων κατά της γλιαδίνης (AGA) με ειδικότητα και ευαισθησία 70-90%, κατά του ενδομυΐου (EmA) και της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (ttg) με ειδικότητα και ευαισθησία 99.5-100%. Με βάση αυτά τα δεδομένα η παρουσία των αντι- EmA και αντι- ttg αντισωμάτων βοηθά στη διάγνωση της νόσου, αλλά και στην παρακολούθηση της πορείας της καθώς ο τίτλος τους μειώνεται και αρνητικοποιείται όταν ακολουθείται η σωστή δίαιτα (απομάκρυνση της γλουτένης) από τον ασθενή. Η γενετική προδιάθεση, η σημαντική επίπτωση στο γενικό πληθυσμό (1/300-2000) και η ποικιλία των συμπτωμάτων της νόσου, η διαγνωστική και η προγνωστική αξία των αντισωμάτων επιβάλλει τη χρήση τους ως δοκιμασία ελέγχου σε συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με κοιλιοκάκη, σε πληθυσμιακή μελέτη για υποκλινική, ασυμπτωματική ή λανθάνουσα μορφή, στον καθορισμό των ασθενών που χρήζουν βιοψί-
Η σημασια και η αξιολογηση της ανευρεσης αυτοαντισωματων σε ασυμπτωματικα (υγιη) ατομα και συγγενεις πασχοντων 325 ας, στην επιβεβαίωση της νόσου όταν τα αποτελέσματα της βιοψίας είναι ανακόλουθα των κλινικών ευρημάτων, στην παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου και της συμμόρφωσης των ασθενών στη δίαιτα. 24,28,29 Η πρωτοπαθής χολική κίρρωση (ΠΧΚ) είναι μια χρόνια, προοδευτική, χολοστατική ηπατική νόσος, χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων (ΑΜΑ), σε ποσοστό 85-95%, που στρέφονται κατά του Ε2 συστατικού του μιτοχονδριακού ενζύμου, τη πυρουβική δεϋδρογενάση, ενώ συχνή είναι και η παρουσία ΑΝΑ σε ποσοστό 10-40%. Η προγνωστική αξία είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς 80% περίπου των ασθενών με ΑΜΑ και φυσιολογική ηπατική βιοχημεία, εμφανίζουν ιστολογική εικόνα διαγνωστική της ΠΧΚ στη βιοψία ήπατος. Το μεγαλύτερο ποσοστό αυτών των ασθενών σε εύλογο χρονικό διάστημα θα εκδηλώσουν κλασική συμπτωματολογία της νόσου και χολοστατική ηπατική βιοχημεία. Τα δεδομένα αυτά δίνουν τη δυνατότητα της χορήγησης θεραπείας, ουρσοδεοξυχολικό οξύ, σε ασυμπτωματικά άτομα έτσι ώστε να προληφθεί ή να ανασταλλεί η μεταμόσχευση ήπατος ή και να βελτιωθεί η επιβίωση. Αν και η νόσος εμφανίζει υψηλή κληρονομικότητα, σε μονοζυγωτικούς διδύμους και μέλη της οικογένειας, σχετίζεται ασθενώς με HLA αλλήλια, επιβάλλεται όμως η αναζήτηση των ΑΜΑ κυρίως σε γυναίκες συγγενείς ασθενών με ΠΧΚ. 13,24 π.χ τα αντισώματα τα συσχετιζόμενα με τον IDDM εμφανίζονται μέχρι την ηλικία των 5 ετών ενώ τα αντιθυρεοειδικά σπάνια εμφανίζονται πριν την ηλικία των 20 ετών. - Για ποιά αντισώματα θα πρέπει να γίνεται o έλεγχος; Ποικίλα αυτοαντισώματα που χαρακτηρίζουν στην ίδια νόσο έχουν διαφορετική προγνωστική αξία όταν εμφανίζονται μόνα τους ή σε συνδυασμό. - Πως θα γίνεται ο έλεγχος; Θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν η διαφορετική ειδικότητα και ευαισθησία του κάθε εργαστηρίου, αντιδραστηρίου και μεθόδου ανίχνευσης. - Ποιός θα πρέπει να ενημερώνεται; Από την στιγμή που ανιχνεύονται αυτοαντισώματα τεκμηριώνεται η πιθανότητα νόσου ή μελλοντικής εκδήλωσης νόσου. Η πληροφορία αυτή μπορεί να επηρεάσει σημαντικά το μέλλον του ατόμου και για το λόγο αυτό θα πρέπει να διαχειρίζεται με προσοχή. - Θα πρέπει να ενημερώνονται τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας, ιδίως αν λάβουμε υπ όψιν ότι μπορεί να βρίσκονται και αυτά σε κίνδυνο; - Θα πρέπει αυτές οι πληροφορίες να είναι διαθέσιμες σε όλους τους θεράποντες ιατρούς; Τα ερωτήματα αυτά θα πρέπει να διευθετηθούν, από την Επιστημονική Ιατρική Κοινότητα και τις Υπηρεσίες Υγείας, πρό της εφαρμογής οποιασδήποτε οδηγίας. 24 Αυτοαντισωματα - προγνωστικοι δεικτες - πρακτικα και ηθικα δειληματα Υπάρχει μια σαφής προοπτική ότι μέσω του ελέγχου του γενικού πληθυσμού μπορεί να αναγνωριστούν τα άτομα εκείνα που είναι υψηλού κινδύνου για κάποιες νόσους. Ο στόχος της αναγνώρισης αυτής θα ήταν είτε η πρόληψη της νόσου είτε η μείωση της κλινικής επίπτωσης. Παρόλα αυτά και ενώ το ερώτημα του «γιατί» φαίνεται να έχει απαντηθεί, πολλαπλά άλλα ερωτήματα μένουν να απαντηθούν ώστε να μπορέσουν να σχεδιαστούν οι κατάλληλες στρατηγικές, όπως: - Ποιά άτομα πρέπει να ελέγχονται; - Πρέπει ο έλεγχος να αφορά τον γενικό πληθυσμό ή τους πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών; - Να αφορά ομάδες με συγκεκριμένα HLA; Πράγματι, οι ομάδες αυτές μπορεί να ευνοηθούν περισσότερο από τον πρώιμο αυτό έλεγχο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και επιπλέον να διαφοροποιηθεί η θετική προγνωστική αξία αυτών των δεικτών. - Πότε θα πρέπει να ελέγχονται τα άτομα αυτά; Η καταλληλότερη ηλικία για τον έλεγχο ποικίλει ανάλογα με την νόσο Η προληψη ενος αυτοανοσου νοσηματος σε ενα επηρεπες ατομο Παρά την πολυπλοκότητά του η ανίχνευση και ταυτοποίηση ενός αυτοαντισώματος στον ορό ασυμπτωματικού ατόμου, μπορεί να επιτρέψει ανοσολογικού τύπου θεραπεία με αποτέλεσμα την αποτροπή της νόσου, όπως μελετάται π.χ για τον IDDM. Επιπλέον μπορεί να γίνει τροποποίηση του τρόπου ζωής του ατόμου ώστε να προληφθεί η κλινική εκδήλωση της νόσου ή να αποτραπεί μια έξαρση.τέτοιου είδους παρεμβάσεις αφορούν πχ την χορήγηση ουρσοδεσοξυ χολικού οξέος για την ΠΧΚ, εμπλουτισμό της δίαιτας με πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, αποφυγή της έκθεσης σε UV ακτινοβολία και της χρήσης αντισυλληπτικών δισκίων στον ΣΕΛ, χορήγηση ασπιρίνης στο APS. Υπό συζήτηση βρίσκεται ακόμα το θέμα της αποφυγής των εμβολιασμών, καθώς λαμβάνεται υπ όψιν συγκριτικά ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης ενός αυτοάνοσου νοσήματος σε σχέση με την εμφάνιση μίας βαριάς λοίμωξης. Το σύνολο των θεραπευτικών και προληπτικών αυτών δυνατοτήτων υπογραμμίζει την σημασία του ελέγχου των αυτοαντισωμάτων σε ασυμπτωματικά άτομα. Εναλλακτικά,
326 Α. Τσιρογιαννη ακόμα και εάν δεν είναι δυνατή η πρόληψη της νόσου με τον εντοπισμό των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο, είναι δυνατή η αποφυγή δυνητικά απειλητικών καταστάσεων για την ζωή τους όπως πχ μια κρίση Addison ή θυρεοτοξίκωσης. Εν κατακλείδι λοιπόν και παρά το γεγονός ότι πολλά θέματα ακόμα εκκρεμούν, η σημασία της ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων σε υγιή άτομα ή σε συγγενείς πασχόντων, πρέπει να αξιολογείται σύμφωνα με την ειδικότητα και την ευαισθησία των συγκεκριμένων αυτοαντισωμάτων για τη νόσο, την ηλικία, το φύλο, το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Επικουρικά, θα πρέπει να λαμβάνεται απαραίτητα υπ όψιν η κλινική συμπτωματολογία, αν αυτή συνυπάρχει. Η περιοδική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση των ατόμων αυτών, επιβάλλεται, καθώς είναι δυνατή μέσω του ελέγχου των αυτοαντισωμάτων, η αναγνώριση των αυτοάνοσων νοσημάτων στο προκλινικό τους στάδιο με απώτερο στόχο την πρώιμη θεραπευτική αντιμετώπιση ή/και πρόληψή τους. Παρόλα αυτά, χρειάζονται πολλές ακόμα προοπτικές μελέτες ώστε να εκτιμηθεί η προγνωστική αξία των αυτοαντισωμάτων και η εφαρμογή της στον κλινικό χειρισμό του υγιούς πληθυσμού και των ατόμων υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη νόσου. Abstract... Significance and evaluation of autoantibodies presence in healthy individuals and patients relatives A. Tsiroyianni Assoc. Director Immunology-Histocompatibility Dept. Evagelismos Hospital, Athens- Greece Archives of Hellenic Medicine 2007, 24(1):320-327 Autoantibodies are serologic markers present in a wide spectrum of autoimmune diseases. Nevertheless, autoantibodies are detected, to some degree, in healthy (asymptomatic) individuals and in patients relatives without disease. It has been published that antinuclear antibodies (ANAs) are detected positive in 5-20% of healthy individuals, anti-cardiolipin autoantibodies appear positive in healthy children and elderly people, while antithyroid autoantibodies are positive in 12-26% of euthyroid individuals. Anti-islet autoantibodies appear with a frequency of 1-9% in first-degree relatives of IDDM patients and autoantibodies for celiac disease appear with increased frequency in patients monozygotic twins and first-degree relatives, and also in subjects with asymptomatic form of the disease. The importance of the autoantibodies detection in healthy individuals or patients relatives should be evaluated according to their sensitivity and specificity for the disease, in combination with the individual s sex, age, personal and family history. In this way autoantibodies detection could identify autoimmune diseases in preclinical stages and possibly help in decision to being taken upon early therapeutic intervention.... Key words:autoantibodies, healthy individuals, patients relatives Βιβλιογραφια 1. Mackay J, Rosen FS. The immune system Review. The New England Journal of Medicine 2000; 343(1): 37-49 2. Feltkamp TE. The Mystery of Autoimmune Diseases. The Decade of Autoimmunity. Elsevier Science BV. Amsterdam, 1 st edition, 1999; 1-5 3. Brickman CM, Shoenfeld Y. The mosaic of Autoimmunity. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2001; 61(sup. 235): 3-15 4. Avrameas S, Ternynck T. The natural autoantibodies system. Between hypotheses and facts. Mol. Immunol. 1993; 30: 1133-42 5. Williams RC, Malone JC, Silvestris F. Autoantibodies as Chameleons. Scand. J. Rheumatol. 1997; 26: 73-8 6. Sebastian Lacroix-Desmazes, Srini V.Kaveri, Luc Mouthon, Ahidjo Ayouba, Evelyne Malanchère, Antonio Coutinho, Michel D. Kazatchkine. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. Journal of immunological Methods. 1998; 216: 117-37 7. Tsuneyo Mimory. Autoantibodies in connective tissue diseases: Clinical significance and analysis of target autoantigens. Internal Medicine. 1999; 38: 523-32 8. Arthur Kavanaugh, Russell Tomar, John Reveille, Daniel H. Solomon, Henry A. Homburger. Guidelines for clinical use of the antinuclear antibody test and tests for specific autoantibodies to nuclear antigens. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 71-81
Η σημασια και η αξιολογηση της ανευρεσης αυτοαντισωματων σε ασυμπτωματικα (υγιη) ατομα και συγγενεις πασχοντων 327 9. Tsuneyo Mimory. Clinical Significance of Anti-CCP Antibodies in Rheumatoid Arthritis. Internal Medicine. 2005; 44(11):1122-26 10. Rapoport B, Maclachlan SM. Thyroid autoimmunity. J. Clin. Invest. 2001;108(9): 1253-9 11. Kukreja A, Meclaren N. Autoimmunity and Diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(12): 4371-78 12. Martorell PM, Roep BO, Smit JWA. Autoimmunity in Addison s Disease. The Netherlands Journal of Medicine. 2002; 60(7) 13. Bogdanos DP, Baum H, Vergani D. Antimitochondrial and other autoantibodies. Clin. Liver Dis. 2003; 7(4): 759-77 14. Rostom A, Catherine D, Cranney A et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: A systematic review. Gastroenterology. 2005; 128: S38-43 15. Shepshelovich D, Shoenfeld Y.Prediction and prevention of autoimmune diseases: additional aspects of the mosaic of autoimmunity. Lupus. 2006; 115:183-190 16. Rodriguez-Reyna TS, Alarcón-Segovia D. The different faces of shared autoimmunity. Autoimmunity Reviews. 2006; 5: 86-88 17. McGhee JL, Kickingbird LM, Jarvis JN. Clinical utility of antinuclear antibody test in children. BMC Pediatr. 2004; 4:13 18. Torchilin VP, Iakoubov LZ, Estrov Z. Antinuclear autoantibodies as potential antineoplastic agents. Trends in Immunology. 2001; 22(8): 424-27 19. Arbuckle MR, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus Erythematosus. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1526-33 20. Scofield RH, et al. Autoantibodies as predictors of disease. Lancet. 2004; 363: 1544-46 21. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845-51 22. Rapizzi E, Ruffati A, Tonello M, et al. Correction for Age of Anticardiolipin Antibodies Cut- off Points. Journal of Clinical Laboratory Analysis.2000; 14:87-90 23. Ranos-Casals M, Garcia Carrasco M, Brito MP. Autoimmunity and geriatrics: clinical significance of autoimmune manifestations in the elderly. Lupus. 2003; 12: 341-55 24. Harel M, Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity, myth or reality? Ann. N. Y. Acad.Sci. 2006; 1069: 322-345 25. Prummel MF, Wiersinga WM. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects. Best Practice& Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2005; 19(1): 1-15 26. Lazarus JH. Thyroid disorders associated wit pregnancy: etiology diagnosis and management Tret Endocrinol. 2005; 4(1): 31-41 27. Mrena S, Virtanen SM, Laippala P. Models for Predicting Type 1 Diabetes in Siblings of Affected Children. Diabetes Care. 2006; 29(3): 662-67 28. Leslie D, Lipsky P, Notkins AL. Autoantibodies as predictors of disease J Clin Invest. 2001; 108(10): 1417-22 29. Tsiroyianni A, Trigoni E, Kakkas I et al. Specificity, sensitivity and predictive value of specific autoantibodies in celiac disease. EFIS 2000, Spa Medimond Inc.: 127-32... xxxxxxxxxxxxx