Παιδική Οξεία Λευχαιµία : Ιάσιµη Νόσος? ΙΩΑΝΝΗΣ Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ- ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙ ΩΝ «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ» ΝΑΙ Σε σηµαντικό ποσοστό παιδιατρικών ασθενών και µε προοπτική περαιτέρω βελτίωσης ιαχρονική Επιβίωση Της Ο.Λ.Λ. (Από Την Οµάδα CCG Των ΗΠΑ) 100 80? 60 40 20 0 '68-'70 '70-'72 '72-'75 '75-'78 '78-'83 '83-'89 '89-'93 '93-'95 '95-'97 2000+
ιαχρονική 5ετης Επιβίωση Στην Ο.Μ.Λ. (Blood 1998, 90:4243) 100 80 60? 40 20 0 '50-60 '70 '80 '90 '00 '10 Λευχαιµογένεση Στα Παιδιά Φυσιολογικός Μυελός Οστών παθολογικός µυελός οστών λεµφοκύτταρα Λευχαιµική Εκτροπή λεµφοβλάστες µυελοκύτταρα µυελοβλάστες Οξεία Λευχαιµία (Ο.Λ.) Στα Παιδιά Η οξεία λευχαιµία της παιδικής ηλικίας είναι ετερογενής οµάδα νοσηµάτων και διακρίνεται σε δύο µείζονες κατηγορίες την : Οξεία λεµφοβλαστική λευχαιµία (Ο.Λ.Λ.) 75% Β-κυτταρικής προέλευσης Τ-κυτταρικής προέλευσης Οξεία µυελογενή λευχαιµία (Ο.Μ.Λ.) 25% Μ 0 Μ 7
ιάγνωση Της Ο.Λ. Μορφολογική Ιστοχηµική Ανοσολογική Κυτταρογενετική Μοριακή υσµενείς Προγνωστικοί είκτες Της Ο.Λ. Ο.Λ.Λ. 1. Άρρεν φύλο 2. Ηλικία <2 και >10 ετών 3. Αριθµός λευκών>50.000/mm 3 4. Μεταθέσεις t(9;22) και t(4;11) 5. Τ-Ο.Λ.Λ. 6. Μεγάλο λευχαιµικό φορτίο 7. Παρουσία εξωµυελικής νόσου? 8. Κακή ανταπόκριση στην ΧΜΘ Ο.Μ.Λ 1. Αριθµός λευκών>100.000/mm 3 2. Νόσος στο ΚΝΣ 3. Μετάθεση t(9;22), µονοσωµία 7, ανωµαλίες στη περιοχή 11q23 4. Παρουσία ή µεταλλάξεις γονιδίων σχετιζοµένων µε τον πολλαπλασιασµό και τον αποπτωτικό θάνατο του λευχαιµικού κυττάρου 5. Κακή ανταπόκριση στην ΧΜΘ 6. ευτεροπαθής νόσος Φάσεις Θεραπείας Στην Ο.Λ. Φάση θεραπείας Έφοδος Επίτευξη ύφεσης Θεραπεία σταθεροποίησης Θεραπεία συντήρησης Στόχος Ύφεση της νόσου στο µυελό των οστών και τις εξωµυελικές εστίες (Βλάστες<10 10 ) Ο.Λ.Λ. = 95% Ο.Μ.Λ. = 70-90% Κατά το δυνατόν µεγαλύτερη µείωση της λευχαιµικής µάζας Συντήρηση του επιτεύγµατος των προηγηθέντων φάσεων και περαιτέρω µείωση της λευχαιµικής µάζας
Πλανο Θεραπειας Της Οµαδος BFM ΕΦΟ ΟΣ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ Ο.Λ.Λ. PDN, VCR, DNM, L-ASP, L MTX ερ HDMTX, HDARAC, Κορτικοειδή, VCR, DNM, ADM, IFO, CP, κ.ά. + MTX ερ 6MP, MTX, VCR, DOXO, ±XRT ΚΝΣ Ο.Μ.Λ. ARAC, DNM, VP16 HDARAC, VP16, MITOXANDRONE, ±XRT ΚΝΣ 6TG, ARAC Υποτροπη Ο.Λ.Λ. ΟΜΑ Α ΚΙΝ ΥΝΟΥ Υψηλή (25%) Ενδιαµέσου (65%) Χαµηλού (10%) ΤΥΠΟΣ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Πρώιµη ΜΟ ή ΜΟ+ Πρώιµη ΚΝΣ Πρώιµη όρχεων? Όψιµη ΜΟ (2-4 έτη) Συνδυασµένη Πολύ όψιµη ΜΟ Όψιµη εξωµυελική EFS 5 15% 20-25% 25% 40-60% 40-60% 60-70%? 60-80% ΠΙΘΑΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ o Εντατική ΧΜΘ o Νέοι παράγοντες o Άλλο-ΜΜΟ o Τροποποίηση του προ-μμο σχήµατος o ΜΜΟ µε αδελφό- δότη o Ανάλογα µε τη πορεία της MRD o Εντατική ΧΜΘ o Εντατική ΧΜΘ o Τοπική ακτινοβολία Θεραπεία Υποτροπη Ο.Μ.Λ. (Περίπου 50% Των Σθενών) Μειονεκτήµατα Πλεονεκτήµατα Αποτελέσµατα ΧΜΘ (HDARAC +) ΜΜΟ Συµβατή o Μειωµένη ανταπόκριση o Τοξικότητα o Ανεύρεση δότη o Τοξικότητα o Ευχερής χορήγηση o Αντίδραση µοσχεύµατος κατά «Λ» - GVL o CCR2 70% o DFS < 30% o DFS = 30-50% Μη συµβατή Αυτόλογη o Αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα o Βαρύ GVHD o Απόρριψη µοσχεύµατος o Έλλειψη GVL o Έγχυση βλαστών o Αντίδραση µοσχεύµατος κατά «Λ» - GVL o Μικρή τοξικότητα o Ευχερής χορήγηση o DFS (M 3 ) 70%?
Νεωτερες Θεραπευτικες Προσεγγισεις Στόχος η βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσµάτων Αναποτελεσµατική δράση των φαρµάκων Επίκτητη ή ενδογενής αντίσταση των κακοηθών κυττάρων στα φάρµακα Ενδογενής Και Επίκτητη Φαρµακοαντοχή Βλαστών ιαµεµβρανική µεταφορά MDR-1 MRP,LRP Ενδοκυττάρια παγίδευση Λευχαιµικό κύτταρο Μεταβολή στην απόπτωση p-53,bcl-2 GS Τοποϊσοµεράση ΙΙ Αλλαγή του πυρηνικού στόχου Εξουδετέρωση φαρµάκου Υπάρχουν Νέες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Των Οξείων Λευχαιµιών? Ναι
Αλλες Νεωτερες Θεραπειες Γονίδιο πολυαντοχής (MDR 1) o Κυκλοσπορίνη o PSC 833 o VX-710 710κ.ά. Απόπτωση o Παράγοντες κατά bcl-2 o Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης Kινάση της τυροσίνης o STI 571. Μονοκλωνικα Αντισωµατα Στην Ολ (I) Ασύζευκτα (πχ CD10, CD5, CD25, CD33) Λεµφοβλάστες Συζευγµένα µε : Χηµειοθεραπευτικά Ανοσοτοξίνες Pαδιοϊσότοπα Μυελοβλάστες Μονοκλωνικά Αντισώµατα Στην ΟΛ (IΙ) Κυτταροτοξικός Κυτταροτοξικός παράγοντας παράγοντας Υποδοχέας κυττάρου Μονοκλωνικό Μονοκλωνικό αντίσωµα αντίσωµα Προβλήµατα Προβλήµατα µεθόδου µεθόδου Ειδικότητα Ειδικότητα αντισωµάτων αντισωµάτων Επαρκής Επαρκής ποσότητα ποσότητα χορήγησης χορήγησης Κακόηθες κύτταρο
Γονιδιακη Θεραπεια Εισαγωγή γενετικού υλικού σε σωµατικά κύτταρα Ενσωµάτωση στο γονιδίωµα του κυττάρου- ξενιστή ενός λειτουργικού γονιδίου ιόρθωση γενετικού ελλείµµατος Απόκτηση νέων ιδιοτήτων Νοσήµατα Στόχοι Γονιδιακής Θεραπείας Χρονία κοκκιωµατώδης νόσος Ινοκυστική νόσος Μυϊκή δυστροφία Εµφύσηµα Υπερχοληστεριναιµία Νόσος Gaucher Αιµορροφιλία Φαινυλκετονουρία.. ΟΞΕΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ? Κακόηθες κύτταρο µε µε µεταλλαγµένη p53 Εισαγωγή Ογκοκατασταλτικών Γονίδιων P21 Επιδιόρθωση Επιδιόρθωση DNA DNA στην στην G1 G1 φάση φάση p53 Επαγωγική δράση BAX Αποπτωτικός Αποπτωτικός θάνατος θάνατος µεταλλαγµένων µεταλλαγµένων κυττάρων κυττάρων Αναστροφή κακοήθους φαινοτύπου
Εισαγωγή Γονίδιων «Αυτοκτονίας» Γονίδιο κινάσης θυµιδίνης Γονίδιο κινάσης θυµιδίνης Γκανσικλοβίρη Φωσφορυλίωση Φωσφορυλίωση Τοξικό παράγωγο Τοξικό παράγωγο Γονιδίωµα κυττάρου Γονιδίωµα κυττάρου Κακόηθες κύτταρο Κακόηθες κύτταρο + Γκανσικλοβίρη ΘΑΝΑΤΟΣ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Αύξηση Αντιγονικότητας Κακοήθους Κύτταρου Μακροφάγο Κύτταρο µε IL2 NK NK CD8 LAK LAK CTL Κακόηθες κύτταρο Επίλογος Θεραπείας Παιδικής ΟΛ ιαχρονική εξέλιξη εκαετίες 60-70 εκαετίες 60-70 Συνδυασµένη ΧΜΘ Προφύλαξη ΚΝΣ εκαετίες 80-90 εκαετίες 80-90 Αναγνώριση επιπλοκών Εντατικοποίηση ΧΜΘ ΜΜΟ -GVL 21ος 21ος αιώνας αιώνας Ριζική Ριζική θεραπεία θεραπεία? Μοντέρνες θεραπείες Πολυκεντρικές µελέτες
ιαχρονική Εξέλιξη Θεραπείας Ο.Λ. Μονοθεραπεία Συνδυασµένη χηµειοθεραπεία (ΧΜΘ) Συστηµατική προφύλαξη του ΚΝΣ Εντατικοποίηση της χηµειοθεραπείας Αλλογενής και αυτόλογη µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων Αντίδραση µοσχεύµατος κατά λευχαιµικών κυττάρων Γονιδιακή θεραπεία Παράγοντες Βελτίωσης Στην Έκβαση Της Ο.Λ. Καλύτερη γνώση της αιτιοπαθογένειας του νοσήµατος Αναγνώριση των άµεσων και απώτερων επιπλοκών της ΧΜΘ Βελτίωση της υποστηρικτικής αγωγής Κατά το δυνατόν «εξατοµίκευση» της θεραπείας Κλινική Και Εργαστηριακή Προβολή Νόσου Πυρετός Ωχρότητα Αιµορραγικές εκδηλώσεις Καταβολή δυνάµεων Ανορεξία Οστικά άλγη ιόγκωση : o Ήπατος o Σπληνός o Λεµφαδένων Χαµηλή τιµή αιµοσφαιρίνης Χαµηλή τιµή αιµοπεταλίων ιακυµάνσεις στη τιµή των λευκών αιµοσφαιρίων Ανεύρεση αώρων κυττάρων στο αίµα ιαταραχές πήξης Υπερουριχαιµία Υπερτρανσαµιναιµία ιαταραχές νεφρικής λειτουργίας κ.ά.
ΛΕΥΧΑΙΜΟΓΟΝΟΣ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ (Ι) Α) ) ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΓΟΝΙ ΙΑΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ MYC IgH Χρ.8 Χρ.14 t(8;14) MYC IgH Β) ) ΣΥΝΤΗΞΗ ΓΟΝΙ ΙΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ PBX1 ΗD Χρ.1 E2A ΑD AD HLH Χρ.19 t(1;19) A D E2A - PBX1 AD H D ΛΕΥΧΑΙΜΟΓΟΝΟΣ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ (Ι) Α) ) ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΓΟΝΙ ΙΑΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ MYC IgH Χρ.8 Χρ.14 t(8;14) MYC IgH Β) ) ΣΥΝΤΗΞΗ ΓΟΝΙ ΙΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ PBX1 ΗD Χρ.1 E2A ΑD AD HLH Χρ.19 t(1;19) A D E2A - PBX1 AD H D Προγνωστική Άξια Των Καρυοτυπικών Ευρηµάτων Της Αρχικής ιάγνωσης Στην Παιδική ΌΛΛ Καρυοτυπικό εύρηµα Ανοσοφαινότυπος Κλινικά χαρακτηριστικά Υπερδιπλοειδία Κοινή ΟΛΛ 2-10χρ. 2 10χρ.-Καλή πρόγνωση Υποδιπλοειδία Προ-Β Β ΟΛΛ Φτωχή πρόγνωση t(4;11) t(1;19) t(12;21) t(9;22) t(8;14) Προ-προ προ-β ΟΛΛ Νεογνά-Αύξηση λευκών-κνσ ΚΝΣ- Πολύ φτωχή πρόγνωση Προ-Β Β ΟΛΛ Ενδιάµεση πρόγνωση Προ-Β Β ΟΛΛ Ηλικία 1-10χρ. 1 10χρ.-Καλή πρόγνωση Προ-προ προ-β Β ΟΛΛ Πολύ φτωχή πρόγνωση Β-ΟΛΛ Ενδοκοιλιακή + νόσος στο ΚΝΣ- Σύνδροµο λύσης όγκου- Καλή πρόγνωση
Προγνωστική Άξια Των Καρυοτυπικών Ευρηµάτων Της Παιδικής ΟΜΛ Στην Αρχική ιάγνωση Καρυοτυπικό εύρηµα t(8;21) FAB υπότυπος t(8;21) M 2 Μεγάλη ηλικία Κλινικά χαρακτηριστικά Μεγάλη ηλικία-άρρενα άτοµα- Εξωµυελική νόσος σος-ενδιάµεση πρόγνωση t(15;17) M 3 Μεγάλη ηλικία-θήλεα άτοµα- ιαταραχές πήξης-καλή πρόγνωση t(16;16) M 4 Eo Νόσος ΚΝΣ-Αύξηση λευκών-καλή πρόγνωση t(9;11) M 5 Μικρή ηλικία-ανταπόκριση στο VP16- Καλή πρόγνωση t(11q23) M 4 /M 5 Νεογνά-Νόσος Νόσος ΚΝΣ- ερµατικό εξάνθηµα- Απογοητευτική πορεία t(1;22) M 7 Νεογνά χωρίς τρισωµία 21- ιόγκωση ήπατος,σπληνός-φτωχή πρόγνωση del 7q ΟΜΛ Προηγείται Μ Σ-Ευαισθησία στις λοιµώξεις-φτωχή πρόγνωση t(8;16) M 4 /M 5 Νεογνά ή νεαροί ενήλικες- ιόγκωση ήπατος,σπληνός-φτωχή πρόγνωση ιαδικασία Απόπτωσης Κύτταρο σε συστολή Φυσιολογικό κύτταρο Αποπτωτικά σωµάτια Νέοι Θεραπευτικοί Στόχοι Στην ΟΛ Αντιγόνα επιφανείας Γονίδιο πολυαντοχής (MDR( 1) Αντι-αγγειογενετική θεραπεία? Ανασύσταση χρωµατίνης Απόπτωση Ένζυµο κινάση της τυροσίνης
Γονιδιακη Θεραπεια Γονιδιακή σήµανση Ενίσχυση απάντησης κατά κακοήθων κυττάρων Τροποποίηση νεοπλασµατικών κυττάρων Χηµειοπροφύλαξη φυσιολογικών ιστών