Η γενετική πολυπλοκότητα του καρκίνου του παγκρέατος Δρ Αθανάσιος Αθανασιάδης
Αθανάσιος Αθανασιάδης Δεν έχω αντικρουόμενα συμφέροντα προς γνωστοποίηση
Καρκίνος παγκρέατος Θνητότης Επίπτωση Καθυστερημένη διάγνωση Σχετική ανθεκτικότης στην ΧΘ και ΑΘ Επιθετική βιολογική συμπεριφορά NabPaclitaxel - Gem FOLFIRINOX, FIRGEM δε: 8,5 11,1 μήνες 35% Ε μονοετής και 9% διετής
Ποικίλη θεραπευτική ανταπόκριση Ετερογενής νόσος Sangar V, ASCO GI 2013
Φυσιολογικός πόρος PanIN-1 PanIN-2 Hruban RH, et al: Int J Clin Exp Pathol. 2008,1(4):306-16. PanIN-3
Kanda M, et al: Gastroenterology. 2012, 142(4): 730 733
ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΔΠ Γονιδιωματική πολυπλοκότης Διαδοχική συσσώρευση μεταλλαγών σε βασικά ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια (KRAS, CDKN2A, TP53, DPC4) 2 κυτταρικά «διαμερίσματα» Ώριμα διαφοροποιημένα κύτταρα Καρκινικά «βλαστοκύτταρα» (cancer stem cells)
ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΔΠ Μικροπεριβάλλον του όγκου Μεταβολική προσαρμογή των καρκινικών κυττάρων σε υποξεικό περιβάλλον
Κύριες γενετικές μεταλλάξεις 90%: ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του KRAS2 ογκογονιδίου 95%: αδρανοποίηση του CDKN2A γονιδίου απώλεια της p16 50%-70%: μετάλλαξη του TP53 50%: απώλεια του DPC4 (SMAD4/MADH4)
Γονιδιωματική ανάλυση 24 καρκίνων του παγκρέατος Καθορισμός αλληλουχίας 23.219 αντιγράφων, αντιστοιχούντων σε 20.661 κωδικοποιητικά πρωτεϊνών γονίδια Αναζήτηση ομοζυγωτικών ελλείψεων και επεκτάσεων σε ογκικό DNA μέσω μικροσυστοιχιών με ανιχνευτές για 10 6 μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs)
ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
Το τοπίο της γονιδιωματικής ετερογένειας Μέσος όρος γενετικών μεταβολών κυρίως σημειακών μεταλλάξεων: 63 Εκάστη γενετική αλλαγή παρούσα σε 67-100% όγκων Αντιστοιχούν σε έναν βασικό πυρήνα 12 ενδοκυτταρίων ατραπών μεταγωγής σήματος Jones S, et al.: Science,321, 2008
Regulatory process or pathway N genetically altered genes detected % tumors with genetic alteration of at least one of the genes Representative altered genes Apoptosis 9 100% CASP10, VCP, CAD, HIP1 DNA damage control 9 83% ERCC4, ERCC6, EP300, RANBP2, TP53 Regulation of G 1 /S phase transition 19 100% CDKN2A, FBXW7, CHD1, APC2 Hedgehog signaling 19 100% TBX5, SOX3, LRP2, GLI1, GLI3, BOC, BMPR2, CREBBP Homophilic cell adhesion 30 79% CDH1, CDH10, CDH2, CDH7, FAT, PCDH15, PCDH17, PCDH18, PCDH9, PCDHB16, PCDHB2, PCDHGA1, PCDHGA11, PCDHGC4 Integrin signaling 24 67% ITGA4, ITGA9, ITGA11, LAMA1, LAMA4, LAMA5, FN1, ILK c-jun N-terminal kinase signaling 9 96% MAP4K3, TNF, ATF2, NFATC3 KRAS signaling 5 100% KRAS, MAP2K4, RASGRP3 Regulation of invasion 46 92% ADAM11, ADAM12, ADAM19, ADAM5220, PRSS23 Small GTPase dependent signaling (other than KRAS) 33 79% AGHGEF7, ARHGEF9, CDC42BPA, DEPDC2, PLCB3, PLCB4, RP1, PLXNB1, PRKCG TGF-β signaling 37 100% TGFBR2, BMPR2, SMAD4, SMAD3 Wnt/Notch signaling 29 100% MYC, PPP2R3A, WNT9A, MAP2,TSC2, GATA6, TCF4 Jones S, et al.: Science,321, 2008
Ατραποί σηματοδότησης και γενετική ετερογένεια Jones S, et al. Science 2008;321:1801-1806
Yachida S, et al: Nature. 2010,28, 467(7319): 1114 1117
Yachida S, et al: Nature. 2010,28, 467(7319): 1114 1117
ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Hidalgo M, Von Hoff D D Clin Cancer Res 2012;18:4249-4256
Υποαγγείωση του ΠΑΔΠ VEGF FGF IL8 Angiostatin Endostatin TP-1
Παγκρεατικά Αστεροειδή κύτταρα (Stellate cells) 1998: Bachem και Apte: απομόνωση και καλλιέργεια ΠΑΚ Μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά και γονιδιακή έκφραση παρόμοια με τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα (HSC) (Κοινή προέλευση;) Κύτταρα δίκην μυοϊνοβλαστών στους περιλοβιδιακούς, περιαγγειακούς και περιπορικούς χώρους με μακρές κυτταροπλασματικές προσεκβολές Σε αδρανή μορφή, 4% των παγκρεατικών κυττάρων
Παγκρεατικά Αστεροειδή κύτταρα Φυσιολογικό πάγκρεας Οξεία παγκρεατίτις Εμμένουσα χρονία φλεγμονή ΠΑΔΠ Αδρανής μορφή Ενεργοποιημένη (μυοϊνοβλαστική) κατάσταση Έκφραση α-sma Αυξημένη συσταλτικότητα, άφθονη εναπόθεση εξωκυτταρίου θεμελίου πρωτείνης M. Erkan, et al: Exp Oncol 2010,32:3, 128 131
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ καρκινικών κυττάρων και παγκρεατικων αστεροειδών κυττάρων GNL Vonlaufen A et al. Cancer Res 2008;68:7707-7710
Καρκινικά βλαστικά κύτταρα (KBK) H πρώτη απομόνωση επιθηλιακών KBK συμπαγούς οργάνου σε καρκίνο του μαστού (Al- Hajj, et al, 2003) (CD44+CD24-/low ESΑ+) Fluorescence-activated cell sorting (FACS) ανθρώπεια ογκικά αλλομοσχεύματα σε NOD- SCID επίμυες ΠΑΚΠ: CD44+CD24+ESA+ 0,2% - 0,8% των παγκρετικών καρκινικών κυττάρων, μέγιστο ογκογενετικό δυναμικό Lee C J et al. JCO 2008;26:2806-2812
Δείκτης Καρκινικά βλαστικά κύτταρα Αρ. κυττάρων 10.000 1.000 500 100 Αταξινόμητα 4/6 0/6 0/3 0/3 CD24+ESA+ 6/8 5/8 5/8 2/8 CD24 ESA 2/8 1/8 0/8 0/8 CD44+/CD24+/ESA+ 10/12 10/12 7/12 6/12 CD44 /CD24 /ESA 1/12 0/12 0/12 0/12 Lee C J et al. JCO 2008;26:2806-2812
NCOLOGY DEPT Αυξορρύθμιση εξελεγκτικών σηματοδοτικών μορίων στα παγκρεατικά ΚΒΚ mrna του SHH Notch Wnt PTEN BMI-1 SHH Lee C J et al. JCO 2008;26:2806-2812
Hedgehog σηματοδότηση SMO Ανταγωνιστές Cyclopamine GDC-0449 IPI-926 Hh Hh αποκλειστές Anti-Hh Abs Anti-Ptch1 Abs Διαλυτή HIP Smoothened Patched Gli Αυξορρύθμιση της cyclin D Αυξορρύθμιση των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών Παραγωγή του VEGF Επαγωγή της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μεταστροφής Pasca Di Magliano M, et al. Nat Rev Cancer. 2003;3:903-911.
Cyclopamine: Hedgehog αναστολέας HN H O H H H HO Cyclopamine H Veratrum californicum
Hh αναστολέας IPI-926 Vehicle Gem IPI-926 Olive KP, et al. Science. 2009;324:1457-1461. IPI-926/Gem
Η καταστολή του smoothened της ατραπού του Hedgehog με IPI-926 Olive KP, et al: Science 2009, 324(5933): 1457-1461
DPC4 (SMAD4)
Επιβίωση και μεταλλαγή SMAD4 Blackford A et al. Clin Cancer Res 2009;15:4674-4679
SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, aka osteonectin ή BM-40) Γλυκοπρωτείνη 43 kda δεσμεύουσα Ca 2+ και λευκωματίνη Υπερεκφράζεται σε αρκετούς όγκους Μεγίστη έκκριση κατά την διάρκεια επιδιόρθωσης και αναδόμησης ιστών Θετικώς ανατροφοδοτουμένη αγκύλη με VEGF και TFG-β1 Διαμεσολαβεί την Επιθηλιο-μεσεγχυματική μεταστροφή (ΕΜΤ) Εμπλέκεται στην κυτταρική μετανάστευση
Προγνωστικός ρόλος του SPARC Infante J R et al. JCO 2007;25:319-325
61 ετών άνδρας, ΠΑΔΠ BRCA1 WT Άπω παγκρεατεκτομή και σπληνεκτομή, pt3n1(8+/26)m0, G3, PN+, R1 2 μήνες μετεγχειρητικώς: υπερκλείδιος λεμφαδένας, CA19-9= 10.132 U/mL Επιδείνωση μετά 4 μήνες gemcitabine: υπεζωκοτική συλλογή και τοπικοπεριοχική επιδείνωση, CA19-9 = 98.405 U/mL
Η θεραπεία με MMC και cisplatin κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε αλλομόσχευμα του όγκου σε nu/nu επίμυες Villarroel M C et al. Mol Cancer Ther 2011;10:3-8
CA 19-9 ανταπόκριση στην MMC Villarroel M C et al. Mol Cancer Ther 2011;10:3-8
Σωματική μετάλλαξη του γονιδίου PALB2 Villarroel M C et al. Mol Cancer Ther 2011;10:3-8
[TITLE]
Andrew Biankin, ASCO GI, 2013 [TITLE]
Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις A. Biankin, ASCO GI 2013 (Australian Pancreatic Genome Iniatitive)
[TITLE]
ΜΟΝΤΕΛΑ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΩΜΙΚΗΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗΣ
Andrew Biankin, ASCO GI, 2013 [TITLE]