Πρόκληση εφηβείας. οσολογικό σχήµα και οδός χορήγησης οιστρογόνων στο σύνδροµο Turner 1

Πρόκληση εφηβείας. οσολογικό σχήµα και οδός χορήγησης οιστρογόνων στο σύνδροµο Turner 1 ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΞΕΚΟΥΚΗ 10 2 ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΤΟΛΗΣ, MD, PHD, FRCP, CSPQ 1 Ειδικευόμενη Ενδοκρινολογίας- Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο», Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Καθηγητής, Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο» Εισαγωγή Ένα από τα κυριότερα χαρακτηριστικά του συνδρόµου Turner είναι η ωοθηκική ανεπάρκεια συνεπεία της ανεπαρκούς διάπλασής τους, γεγονός που σηµαίνει την ανάγκη χορήγησης ορµονικής υποκατάστασης για την είσοδο των ασθενών αυτών στην εφηβεία, την περαιτέρω ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου και την εµφάνιση εµµήνου ρύσεως. Όµως ακόµα και για το 20-30% των ασθενών µε το σύνδροµο αυτό που τελικά θα εµφανίσουν αυτό- µατη ήβη, είτε η ποσότητα των οιστρογόνων δεν είναι τις περισσότερες φορές επαρκής για τη διατήρηση ενός φυσιολογικού καταµήνιου κύκλου, είτε εµφανίζεται πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. Εποµένως η χορήγηση των οιστρογόνων σε αυτές τις ασθενείς είναι σχεδόν αναπόφευκτη. Η ορµονική υποκατάσταση στο σύνδροµο Turner γίνεται όπως και σε κάθε άλλη περίπτωση υπογοναδισµού (πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς), δηλ. µε τη χορήγηση οιστρογόνων και προγεστερόνης, λαµβάνοντας όµως υπόψη, όπως θα δούµε παρακάτω, τις συνοσηρότητες που συνοδεύουν συχνά το σύνδροµο. Η ορµονική υποκατάσταση στο σύνδροµο Τurner, αφορά δύο χρονολογικές περιόδους. Τη χρονολογική εκείνη περίοδο που αντιστοιχεί στην ηλικία που το κορίτσι υπό κανονικές συνθήκες θα εµφάνιζε ήβη (περί τα 12-13 έτη) και την ενήλικο ζωή. Α) Η θεραπεία µε οιστρογόνα σε έφηβες µε σύνδροµο Turner Σκοπός της θεραπείας ορµονικής υποκατάστασης είναι: α) η ανάπτυξη εφηβείας µε τρόπο που δεν θα διαφέρει από αυτόν των συνοµίληκων κοριτσιών β) η -155-

εξασφάλιση της συνεισφοράς των οιστρογόνων στην κατά µήκος αύξηση γ) η αποτροπή αύξησης του κινδύνου σοβαρής οστεοπόρωσης στην ενήλικο ζωή. Η συνήθης πρακτική µέχρι και πριν 2 δεκαετίες περίπου, ήταν η per.os (p.o) χορήγηση του συνθετικού οιστρογόνου αιθινυλ-οιστραδιόλη ή συζευγµένων οιστρογόνων σε σταδιακά αυξανόµενες δόσεις και προσθήκη προγεσταγόνου 1-2 έτη αργότερα (1). Ωστόσο, οι χορηγούµενες δόσεις των οιστρογόνων (π.χ 0,625 mg συζευγµένων οιστρογόνων ή 2 mg οιστραδιόλης) επηρέαζαν την κατά µήκος αύξηση, γεγονός που επέβαλε την έναρξη χορήγησης των οιστρογόνων σε σχετικά µεγάλη ηλικία (2-4). Η καθυστέρηση αυτή επιδρούσε αρνητικά µεταξύ άλλων στην κορυφαία οστική πυκνότητα (5,6), αλλά και στην ψυχολογία των νεαρών κοριτσιών (7,8). Ηλικία έναρξης αυξητικής ορµόνης (hgh) και οιστρογόνων Την τελευταία δεκαετία πραγµατοποιήθηκαν αρκετές µελέτες για τον προσδιορισµό της καταλληλότερης ηλικίας έναρξης των γενετικών(αντικατάσταση) ορ- µονών του φύλου, της οδού χορήγησης και του καταλληλότερου δοσολογικού σχήµατος (9-16). Σε αυτές τις µελέτες παρατηρείται µεγαλύτερο κέρδος σε ύψος στις οµάδες ασθενών που ξεκίνησαν τη χορήγηση hgh σε µικρότερες ηλικίες (και εποµένως το χρονικό διάστηµα χορήγησης hgh ελεύθερο οιστρογόνων ήταν µεγαλύτερο (Σχήµα 1). Σχήμα1: Μεταβολή του SDS ύψους κοριτσιών με σύνδρομο Τurner σε σχέση με τα έτη χορήγησης hgh ανευ χορήγησης οιστρογόνων. Τα κορίτσια που έλαβαν hgh για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ελεύθερο οιστρογόνων εμφάνισαν τη μεγαλύτερη μεταβολή στο SDS οιστρογόνων, αυτόματη ήβη) (Προσαρμοσμένο από αναφορά 15) -156-

Αναφορικά µε την ηλικία έναρξης των οιστρογόνων, τα αποτελέσµατα αρκετών σχετικά πρόσφατων µελετών υποστηρίζουν την έναρξη χορήγησης σε µικρότερη ηλικία (~12 ετών) µε µικρές δόσεις (π.χ 5 µg 17β-οιστραδιόλης/kgr/ηµ) µε σταδιακή αύξηση (9,10,11,13,14,15). Βέβαια, υπάρχει και ο αντίλογος µελετών ότι η χορήγηση οιστρογόνων, ακόµα και σε µικρές δόσεις, πριν την ηλικία των 15 ετών, επηρεάζει το συνολικό κέρδος σε ύψος (2,3,12). Ωστόσο, στη µία µελέτη χρησιµοποιήθηκαν p.o. συζευγµένα οιστρογόνα (2) ενώ στην άλλη (12) η έναρξή τους έγινε σε µικρή ηλικία (9 ετών). Υπάρχουν δεδοµένα τα οποία υποστηρίζουν ότι τα p.o χορηγούµενα οιστρογόνα, µε την µετατροπή που υφίστανται κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ (first-pass effect), ενδεχοµένως να επηρεάζουν την έκφραση του υποδοχέα της GH ή την παραγωγή IGF-1, λειτουργώντας ουσιαστικά ως ανταγωνιστές της GH (10,17). Την άποψη αυτή φαίνεται να επιβεβαιώνουν τα δεδοµένα της µελέτης των Rosenfield et al. (10), όπου το κέρδος σε ύψος µε τη χορήγηση συζευγµένων οιστρογόνων ήταν µικρότερο σε σχέση µε την ενδοµυϊκή χορήγηση depot οιστραδιόλης, ανεξάρτητα αν γινόταν νωρίτερα (12 ετών) ή αργότερα (4 ετών) (Σχήµα 2). Σχήμα 2: Ολικό κέρδος σε ύψος για τις ομάδες κοριτσιών με σύνδρομο Turner που ξεκίνησαν αγωγή με οιστρογόνα ενωρίς (12-12,9 ετών) και αργά (14-14,9 ετών) παράλληλα με τη χορήγηση hgh (DE2: οιστραδιόλη depot, NCGS: συζευγμένα οιστρογόνα) (Προσαρμοσμένο από αναφορά 10) Τα παραπάνω στοιχεία έχουν οδηγήσει πολλά κέντρα του εξωτερικού που ασχολούνται µε την παρακολούθηση παιδιών µε σύνδροµο Turner, να προτιµούν τη διαδερµική χορήγηση 17-β-οιστραδιόλης µε τη µορφή επιθεµάτων (patches). Με αυτόν τον τρόπο ενδεχοµένως αποφεύγεται η διακύµανση της βιοδιαθεσιµότητας των οιστρογόνων λόγω του µεταβολισµού που υφίστανται κατά την πρώτη διέλευση από το έντερο και το ήπαρ, η οποία επίσης ενδέ- -157-

χεται να επηρεάσει την ηπατική λειτουργία και την πηκτικότητα του αίµατος. Η διαδερµική χορήγηση των οιστρογόνων µε επιθέµατα δεν είναι βέβαια κάτι καινούριο, ωστόσο για τα παλαιότερα σκευάσµατα τύπου reservoir έχει βρεθεί ότι ο ρυθµός διάχυσης του περιεχόµενου οιστρογόνου παρουσιάζει µία σταθερή µείωση µετά την αρχική αύξηση, ενώ δεν είναι δυνατή η κατάτµησή τους για χορήγηση µικρότερης δόσης. Τα τελευταία 15 χρόνια έχουν κυκλοφορήσει νέα επιθέµατα τύπου matrix στα οποία τα επίπεδα της 17β-οιστραδιόλης παρουσιάζουν αύξηση το βράδυ και µείωση το πρωί (18) και τα οποία διατηρούν το 50% των µέγιστων επιπέδων οιστραδιόλης ακόµα και µετά από 4 ηµέρες από την εφαρµογή τους (Σχήµα 3). Σχήμα 3: Η διακύμανση των επιπέδων οιστραδιόλης ημέρες μετά την εφαρμογή των επιθεμάτων διαδερμικής χορήγησης τύπου reservoir και matrix Η νέα αυτή γενεά επιθεµάτων και η ανάπτυξη πολύ ευαίσθητων µεθόδων προσδιορισµού της οιστραδιόλης αίµατος, µας επιτρέπει να µιµηθούµε τον ηµερήσιο ρυθµό που παρουσιάζουν τα επίπεδα της οιστραδιόλης κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας σε φυσιολογικά κορίτσια (19). Επίσης, η επιφάνεια επικόλλησης του matrix patch αποτελείται από polymeric acrylate στο οποίο είναι κατανεµη- µένα τα µόρια οιστραδιόλης. Εποµένως, η χορηγούµενη ηµερήσια δόση εξαρτάται από το µέγεθος του επιθέµατος. Η ιδιότητα αυτή επιτρέπει την κατάτµησή του σε τεταρτηµόρια ή ακόµη και οκτηµόρια, ανάλογα µε την επιθυµητή δόση. Στο Σχήµα 4 παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα µιας µελέτης (11) στην οποία χορηγήθηκαν σταδιακά αυξανόµενες δόσεις οιστραδιόλης µε τη µορφή επιθε- µάτων τύπου matrix (συνήθης δόση έναρξης 6,2 µg/24h), τα οποία τοποθετούνταν την ώρα της βραδινής κατάκλισης και αφαιρούνταν την άλλη µέρα το πρωί. Η αύξηση της χορηγούµενης δόσης γινόταν µε τέτοιο τρόπο, ώστε τα επίπεδα -158-

οιστραδιόλης να αντιστοιχούν σε εκείνα φυσιολογικών κοριτσιών στo αρχικό ή µέσο στάδιο της εφηβείας και ανάλογα µε το στάδιο µαστού κατά Tanner. Η προσθήκη προγεσταγόνου γινόταν 2 έτη µετά την έναρξη της αγωγής. Τα επίπεδα οιστραδιόλης παρουσίασαν ηµερήσια διακύµανση ανάλογη των φυσιολογικών κοριτσιών (Σχήµα 4). Σχήμα 4: Επίπεδα 17β-οιστραδιόλης με τη χρήση επιθεμάτων οιστραδιόλης διαφόρων δόσεων: 3,1 μg ( ), 4,2μg ( ), 6,2μg ( ), 12,5μg ( ), 18,8μg ( ). Οι σκιασμένες περιοχές αντιστοιχούν στο κατά 95% διάστημα αξιοπιστίας των μέσων επιπέδων οιστραδιόλης υγειών κοριτσιών στο αρχικό (Α, κάτω περιοχή του Β) και μέσο (C, D και ένω περιοχή του Β) στάδιο εφηβείας. (Προσαρμοσμένο από.αναφορά 11) -159-

Αξίζει να σηµειωθεί ότι οι κορυφαίες τιµές των επιπέδων οιστραδιόλης που επιτεύχθηκαν µε δόσεις 0,08-0,12 µg/kgr στο αρχικό στάδιο εφηβείας, ήταν 10-40 pmol/l. Το εύρος αυτό όχι µόνο προάγει την ανάπτυξη µαστών, αλλά αυξάνει και την ταχύτητα ανάπτυξης (20) στο αρχικό στάδιο εφηβείας υγειών κοριτσιών. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζεται το προτεινόµενο δοσολογικό σχήµα των συγγραφέων της µελέτης. Όπως τονίζεται στη µελέτη, η αρχική δόση θα πρέπει να διατηρείται τουλάχιστον για 9 µήνες και η δεύτερη τουλάχιστον για 6 µήνες πριν την χορήγηση της τρίτης δόσης. Σκοπός είναι η επίτευξη επιπέδων οιστραδιόλης αντίστοιχων µε του φυσιολογικού αρχικού σταδίου εφηβείας για τουλάχιστον 9 µήνες, και η επίτευξη του µέσου σταδίου εφηβείας σε διάστηµα όχι λιγότερο από 15 µήνες. Με αυτό τον τρόπο θα διασφαλιστεί η µέγιστη ταχύτητα ανάπτυξης και θα αποφευχθεί η γρήγορη ανάπτυξη των µαστών και η πιθανή µαστοδυνία. Εάν υπάρχει η δυνατότητα, τα επίπεδα οιστραδιόλης θα πρέπει να προσδιορίζονται µετά την έναρξη της θεραπείας και µετά από κάθε αλλαγή της δόσης. Σε κάθε περίπτωση βέβαια η δόση θα πρέπει να εξατοµικεύεται λαµβάνοντας επιπλέον υπόψη την ετερογένεια του συνδρόµου, την διαφορετική απορρόφηση της ορµόνης δια µέσου του λιπώδους ιστού ανάλογα µε το πάχος του, το µέγεθος του τµήµατος του επιθέµατος και τη θέση τοποθέτησης (προτιµάται ο γλουτός). Σε µια άλλη µελέτη (16), αντί επιθέµατος χρησιµοποιήθηκαν φακελίσκοι µε συγκεκριµένη δόση οιστραδιόλης (0,1 mg) σε µορφή γέλης που εφαρµοζόταν άπαξ ηµερησίως το βράδυ στον κορµό, ή τους µηρούς. Η δόση αυξανόταν σταδιακά έτσι ώστε τον πρώτο χρόνο η χορηγούµενη δόση ήταν 0,1 mg/ηµ, τον δεύτερο χρόνο 0,2 mg/ηµ, τον τρίτο 0,5 mg/ηµ, τον τέταρτο 1 mg/ηµ και τον πέµπτο χρόνο 1,5 mg/ηµ. Προγεσταγόνο (οξεική µεδροξυπρογεστερόνη 10 mg) προστίθετο περίπου τον τρίτο χρόνο για την εµφάνιση εµµήνου ρύσεως. Παρατηρήθηκε σταδιακή αύξηση των µέσων επιπέδων οιστραδιόλης από 22,2 pmol/l κατά την έναρξη στα 162,2 pmol/l 5 χρόνια µετά καθώς και του µέσου όγκου της µήτρας (από 5,5 ml τον πρώτο χρόνο της θεραπείας στα 31,5 ml στα 5 χρόνια) και του µέσου πάχους του ενδοµητρίου (3,9 και 2,8 mm στα 4 και 5 χρόνια θεραπείας, αντίστοιχα). Στο Σχήµα 5 παρουσιάζονται οι µέσες συγκεντρώσεις των γοναδοτροφινών µετά από διέγερση µε GnRH ανάλογα µε τα έτη θεραπείας και εποµένως τη χορηγούµενη δόση. Παρατηρείται πτώση των επιπέδων τους σε κάθε χρόνο θεραπείας, τα οποία διαφέρουν σηµαντικά µεταξύ τους (στα 60 λεπτά) µέχρι και τον 3ο χρόνο θεραπείας. -160-

Σχήμα 5: Μέσες συγκεντρώσεις των γοναδοτροφινών μετά από διέγερση με GnRH ανάλογα με τα έτη θεραπείας και επομένως τη χορηγούμενη δόση. (Προσαρμοσμένο από.αναφορά 16) Σύµφωνα µε τους συγγραφείς της µελέτης, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες και δεν παρατηρήθηκε δυσµενής επίδραση των οιστρογόνων στην κατά µήκος αύξηση και προτείνουν την µέτρηση των επιπέδων των γοναδοτροφινών και την υπερηχογραφική µέτρηση της αύξησης της µήτρας και του πάχους του ενδοµητρίου, ως δείκτες παρακολούθησης της οµαλής εξέλιξης της εφηβείας. Θεωρούν δε, ότι η προσθήκη κυκλικού προγεσταγόνου θα πρέπει να γίνεται όταν το πάχος του ενδοµητρίου φτάσει τα 3 mm. Σε µια προσπάθεια για µία κοινή θεραπευτική γραµµή και λαµβάνοντας υπόψη τη συνήθη κλινική πρακτική σε Ευρώπη και Αµερική, η Αµερικανική Ένωση -161-

Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας (21,22) δηµοσίευσε κατευθυντήριες οδηγίες για τον καλύτερο τρόπο πρόκλησης εφηβείας στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner, ενώ η Πανευρωπαϊκή Ένωση Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας έχει ήδη αποστείλει σε όλους τους Παιδο-ενδοκρινολόγους ερωτηµατολόγια σχετικά µε την πρακτική που εφαρµόζουν για την πρόκληση εφηβείας στην Ευρώπη και τα αποτελέσµατα θα συζητηθούν στο επερχόµενο Πανευρωπαϊκό Συνέδριο Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας στο Λονδίνο τον Ιούνιο 2008. Η µελέτη αυτή κρίθηκε απαραίτητη ύστερα από την διαφορετική κλινική πρακτική που φαίνεται να ακολουθείται στις χώρες της Ευρώπης. (23). Σύµφωνα µε την Αµερικανική Οµάδα Μελέτης για την Έκδοση Κατευθυντήριων Οδηγιών για το Σύνδροµο Τurner (The Turner Syndrome Consensus Study Group) (22) το είδος, η δοσολογία και ο χρόνος έναρξης χορήγησης των οιστρογόνων θα πρέπει να οµοιάζουν της φυσιολογικής διαδικασίας της ήβης. Εποµένως, η παλαιότερη καθυστερηµένη έναρξη χορήγησης οιστρογόνων µέχρι το 15ο έτος της ηλικίας για την πιθανότητα αρνητικής επίδρασης στην κατά µήκος αύξηση, υποεκτιµούσε τη σηµασία που έχει για την ψυχολογία της ασθενούς η σύµφωνη µε την ηλικία της σεξουαλική ωρίµανση, και δεν συνιστάται πλέον. Αναφορικά µε το είδος των οιστρογόνων, η χρήση των διαδερµικών επιθε- µάτων ή τα ενέσιµα οιστρογόνα σε µορφή depot προτιµώνται έναντι της p.o αγωγής, διότι µας επιτρέπουν τη χορήγηση µικρών δόσεων, ειδικά κατά την αρχική φάση έναρξης της αγωγής. Ως κατάλληλη ηλικία έναρξης θεωρείται το 12ο έτος µε δόση που αντιστοιχεί στο 1/10 εως το 1/8 της δόσης ενηλίκων και µε σταδιακή αύξηση µέσα σε ένα χρονικό διάστηµα 2-4 ετών. Oι ισοδύνα- µες δόσεις έναρξης για τις διάφορες µορφές οιστρογόνων που προτείνονται παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η προσθήκη προγεστερόνης συνιστάται να καθυστερεί για τουλάχιστον 2 έτη µετά την έναρξη των οιστρογόνων ή εως ότου εµφανιστεί αιµορραγία εκ διαφυγής, για την εξασφάλιση της φυσιολογικής ανάπτυξης των µαστών και της µήτρας. Η Αµερικανική Οµάδα Μελέτης για την Έκδοση Κατευθυντήριων Οδηγιών για το Σύνδροµο Τurner προτείνει τη χορήγηση micronized προγεστερόνης 200 mg/ηµ τις ηµέρες 20-30 του µήνα, ως την καλύτερη εναλλακτική λύση. Άλλα προγεστερινοειδή που χρησιµοποιούνται είναι είτε η µεδροξυπρογεστερόνη οξεική 10 mg τις ηµέρες 1-12, 15-21 ή 15-25, ή η νορεθιδρόνη σε δόση 0,7-1,0 mg τις ηµέρες 1-12, 15-21 ή 15-25, (24). Για την επίτευξη επιπέδων οιστραδιόλης παρόµοιων µε αυτών των νεαρών υγειών ενηλίκων γυναικών µπορούν να χρησιµοποιηθούν οι ακόλουθες ισοδύναµες δόσεις: 2 mg/ηµ αιθυνυλ-οιστραδιόλης από του στόµατος ή 0,1 mg/ηµ διαδερµικής οιστραδιόλης ή 2,5 mg/µηνιαίως ενέσιµης οιστραδιόλης cypionate. Η χρήση -162-

των από του στόµατος αντισυλληπτικών δισκίων για την επίτευξη εφηβείας καλύτερα να αποφεύγεται, λόγω του ότι οι δόσεις των συνθετικών οιστρογόνων που περιλαµβάνονται στα περισσότερα σκευάσµατα είναι αρκετά υψηλές και το περιεχόµενο συνθετικό προγεσταγόνο ενδεχοµένως να επηρεάσει την ανάπτυξη των µαστών και της µήτρας. Είναι σηµαντικό να τονιστεί στην ασθενή η ανάγκη συνέχισης της οιστρογονικής υποκατάστασης και µετά την επίτευξη εφηβείας, εως την ηλικία που αντιστοιχεί στη φυσιολογική εµµηνόπαυση, για την διατήρηση των χαρακτηριστικών του φύλου αλλά και την πρόληψη εµφάνισης οστεοπόρωσης, δεδοµένου ότι ήδη από την εφηβική ηλικία η οστική πυκνότητα εµφανίζεται µειωµένη (25-27).. Στον Πίνακα 3 αναφέρονται τα σκευάσµατα διαδερµικής χορήγησης οιστρογόνων τύπου Μatrix που διατίθενται αυτή τη στιγµή στη χώρα µας. Β) Η θεραπεία µε οιστρογόνα σε ενήλικες γυναίκες µε σύνδροµο Turner Η θεραπεία υποκατάστασης στην αντιµετώπιση των ενήλικων γυναικών µε σύνδροµο Turner κατέχει σηµαντική θέση και συνιστάται να συνεχίζεται µέχρι την ηλικιακή περίοδο όπου φυσιολογικά θα αναµενόταν η εµφάνιση εµµηνόπαυσης. Με αυτό τον τρόπο προλαµβάνεται η εµφάνιση συµπτωµάτων και σηµείων οιστρογονικής ανεπάρκειας αλλά κυρίως αντιµετωπίζεται η σοβαρού βαθµού οστεοπόρωση και ο αυξηµένος κίνδυνος αυτόµατων καταγµάτων που εµφανίζουν οι ασθενείς όταν δεν λαµβάνουν θεραπεία υποκατάστασης (26,28,29). Επιπρόσθετα, τα αποτελέσµατα αρκετών µελετών έχουν καταδείξει ότι η χορήγηση οιστρογόνων σε γυναίκες µε σύνδροµο Turner έχει ευνοϊκή επίδραση στις καρδιαγγειακές παραµέτρους (µείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, του µέσου έσω χιτώνα των αγγείων) (30-32), στο λιπιδαιµικό προφίλ (µείωση των LDLχοληστερόλη, Αpo A-I και Lp(a) και αύξηση της HDL) (30,33,34), ενώ δεν αύξησε περαιτέρω τα ηπατικά ένζυµα (35), αντίθετα υπάρχουν και αναφορές βελτίωσης των ηπατικών ενζύµων (36-38). Αναφορικά µε τις διαταραχές των γνωσιακών λειτουργιών του συνδρόµου (δεξιότητες στο χώρο, οπτική αντίληψη, κινητική λειτουργία, ικανότητα συγκέντρωσης, µη λεκτική µνήµη) καίτοι δεν τεκµαίρεται η συσχέτιση µε την οιστρογονική ανεπάρκεια µόνο (39), ωστόσο υπάρχει αναφορά βελτίωσης της λεκτικής και µη λεκτικής µνήµης µε τη χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης (40). Συνιστάται οι γυναίκες µε σύνδροµο Turner να λαµβάνουν το σχήµα της κυκλικής χορήγησης οιστρογόνων και προγεστερινοειδών. Συνήθως 2 mg οιστραδιόλης/ηµερησίως p.o είναι µια επαρκής δόση για τις γυναίκες µε σύνδρο- µο Turner µε ένα εύρος δόσεων 1-4 mg/ηµ, ανάλογα µε τις ατοµικές ανάγκες. Μπορεί επίσης να χρησιµοποιηθούν είτε συζευγµένα οιστρογόνα 1,25-2,5 mg/ -163-

ηµ ή αιθινυλ-οιστραδιόλη 10-20 µg/ηµ, είτε και τα από του στόµατος αντισυλληπτικά αν και για τα τελευταία υπάρχει ο αντίλογος ότι δεν αποτελεί ορθή κλινική πρακτική να χορηγούνται υψηλές δόσεις οιστρογόνου για 3 εβδοµάδες και η τέταρτη εβδοµάδα να είναι κενή χορήγησης. Συνιστάται µετά τα 30 έτη να χορηγούνται τα χαµηλής δόσης συζευγµένα οιστρογόνα 0,625 mg. Όπως και στην περίπτωση των άλλων γυναικών, σε περίπτωση εµφάνισης ανώµαλης κολπικής αιµορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε υπερηχογράφηµα γεννητικών οργάνων και βιοψία ενδοµητρίου, ενώ µετά τα 40 να πραγµατοποιείται ετήσια µαστογραφία (22). Γ) Πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες από τη θεραπεία υποκατάστασης εδοµένης της αυξηµένης συχνότητας εµφάνισης καρδιαγγειακών νοσηµάτων (π.χ υπέρταση/ανευρυσµατική διάταση της ανιούσας αορτής), Σ 2, υπερλιπιδαι- µίας και αυξηµένων ηπατικών ενζύµων στο σύνδροµο Turner, υπάρχει αυξηµένη ανησυχία σχετικά µε την επίδραση της θεραπείας ορµονικής υποκατάστασης στις παραπάνω παθολογικές καταστάσεις. Τα αποτελέσµατα της µελέτης WHI (41) προκάλεσαν περαιτέρω ερωτήµατα και ανησυχίες σχετικά µε τον κίνδυνο έναντι του οφέλους από την οιστρογονική θεραπεία υποκατάστασης στις έφηβες και νεαρές γυναίκες µε σύνδροµο Turner. H µελέτη WHI διεκόπη νωρίς λόγω της αύξησης του κινδύνου εµφάνισης καρκίνου του µαστού αλλά και καρδιαγγειακών επεισοδίων στις γυναίκες που συµµετείχαν (µέσης ηλικίας 63 ετών) και ελάµβαναν οιστρογόνα και προγεστερινοειδή. Οι ερευνητές της µελέτης στη συνέχεια προεκτείνανε τα αποτελέσµατα και σε νεαρότερους πληθυσµούς, όπως οι γυναίκες µε πρώιµη εµµηνόπαυση χωρίς καµία ένδειξη κλινικά εµφανούς ισχαιµικής καρδιοπάθειας. Κάτι τέτοιο όµως είναι αυθαίρετο και πολύ περισσότερο για έναν πληθυσµό ασθενών όπως τα νεαρά κορίτσια µε σύνδροµο Turner, όπου χρησιµοποιούνται σκευάσµατα χαµηλής δόσης, για τα οποία δεν έχει αποδειχθεί ανάλογος κίνδυνος (42). Εξάλλου, η δόση που χορηγείται στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner αντιστοιχεί στο ένα τρίτο µε ένα τέταρτο της δόσης που χορηγείται στις µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες. Αναφορικά µε τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του µαστού που αναφέρθηκε στη µελέτη WHI µετά την 5ετή χορήγηση οιστρογόνων, τα αποτελέσµατα µιας µελέτης όπου αναλύθηκαν τα δεδοµένα 62 γυναικών µε σύνδροµο Turner οι οποίες έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης για 2-4 δεκαετίες, δεν ανέδειξαν κανένα περιστατικό καρκίνου του µαστού ή οποιασδήποτε άλλης καλοήθους ανωµαλίας του µαστού και σε καµία ασθενή δεν διαπιστώθηκε αύξηση της πυκνότητας του µαζικού αδένα (43). Ενδιαφέροντα και ταυτόχρονα ανησυχητικά είναι τα δεδοµένα µιας µελέτης που πραγµατοποιήθηκε από το Κέντρο Κλινικής Έρευνας του NIH (44) και σύµ- -164-

φωνα µε την οποία το ποσοστό των γυναικών µε σύνδροµο Turner που ελάµβανε οιστρογονική θεραπεία µειώθηκε από 90% για το διάστηµα 2001-2004, στο 60% για το 2005 και µάλιστα αφορούσε νεαρές ηλικίες. Τα αίτια για αυτή τη σηµαντική µείωση ήταν ο φόβος τόσο των ασθενών όσο και των θεραπόντων ιατρών για την ανάπτυξη καρκίνου του µαστού ή µυοκαρδιακού συµβάµατος προερχόµενος βασικά από τα αποτελέσµατα της µελέτης WHI που είδαν το φως της δηµοσιότητας. Συµπεράσµατα Η οιστρογονική υποκατάσταση στο σύνδροµο Turner κατέχει σηµαντική θέση στη θεραπεία δεδοµένης της ευνοϊκής επίδρασης που έχει στις σωµατικές και νοητικές λειτουργίες αλλά και σε πολλές παραµέτρους νοσηρότητας που εµφανίζουν οι πάσχουσες. Η έναρξη θα πρέπει να γίνεται σχετικά ενωρίς και µε µικρές δόσεις, στην ηλικία που φυσιολογικά θα αναµενόταν η εµφάνιση της ήβης (περίπου στα 12 έτη), αφού έχει δειχθεί ότι δεν επηρεάζει την κατά µήκος αύξηση και τη δράση της αυξητικής ορµόνης. Επιπρόσθετα µε αυτό τον τρόπο διασφαλίζεται η καλή ψυχολογική κατάσταση των νεαρών κοριτσιών, οι οποίες µεγαλώνουν παράλληλα και χωρίς να διαφοροποιούνται από τις συνοµήλικές τους. Η θεραπεία υποκατάστασης δεν θα πρέπει να διακόπτεται, αλλά να συνεχίζεται µέχρι την ηλικία που θα ανέµενε κανείς την εµφάνιση εµµηνόπαυσης. Με αυτό τον τρόπο αποτρέπεται η περαιτέρω απώλεια της οστικής πυκνότητας και διασφαλίζεται η φυσιολογική ψυχοσεξουαλική ζωή των γυναικών µε σύνδροµο Turner. Η οιστρογονική θεραπεία δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του µαστού ή ισχαιµικής καρδιοπάθειας στις γυναίκες µε σύνδρο- µο Turner και ως εκ τούτου δεν δικαιολογείται η ενωρίς διακοπή της. -165-

Βιβλιογραφία 1. Kastrup KW, 1988 Oestrogen therapy in Turner s syndrome. Acta Paediatr Scand. 343(Suppl):43 46. 2. Chernausek SD, Attie KM, Cara JF, Rosenfeld RG, Frane J, 2000 Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group J Clin Endocrinol Metab.85:2439 2445. 3. Massa G, Maes M, Heinrichs C, Vandweghe M, Craen M, Vanderschueren-Lodeweyckx M, 1993 Influence on spontaneous or induced puberty on the growth promoting effect οf treatment with growth hormone in girls with Turner s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 38: 253-260 4. Saenger P, Albertsson Wikland K, Conway GS, Davenport M, Gravholt CH, Hintz R, Hovotta O et al, 2001 Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner syndrome J Clin Endocrinol Metab.86: 3061-3069 5. Mora S, Weber G, Guarneri MP, Nizzoli G, Pasolini D, Chiumello G, 1992 Effect of estrogen replacement therapy on bone mineral content in girls with Turner syndrome. Obstet Gynecol 79:747 751. 6. Ηogler W, Briody J, Moore B, Garnett S, Lu PW, Cowell CT, 2004 Importance of estrogen on bone health in Turner syndrome: a cross sectional and longitudinal study using dual energy x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab 89:193-199 7. Ross JL, Mc Cauley E, Roeltgen D, Long L, Kushner H, Feullan P, Culter Jr GB, 1996 Selfconcept and behavior in adolescent girls with Turner syndrome: potential estrogen effects. J Clin Endocrinol Metab 81:926-931 8. Christopoulos P, Deligeoroglou E; Laggari V, Christogiorgos S;.Creatsas G, 2007 Psychological and behavioural aspects of patients with Turner syndrome from childhood to adulthood: a review of the clinical literature J Psychosom Obstet Gynaecol Aug 14: 1-7 9. Van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Sas TC, Jansen M, Otten BJ, et al, 2003 Final height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment in three dosages and low dose estrogens. J Clin Endocrinol Metab 88:1119-25. 10. Rosenfield RL, Devine N, Hunold JJ, Mauras N, Moshang Jr T, Root AW, 2005 Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth therapy in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 90:6424-6430 11. Ankarberg-Lindgren C, Elfving M, Albertsson-Wikland K, Norjavaara E, 2001 Nocturnal Application of Transdermal Estradiol Patches Produces Levels of Estradiol That Mimic Those Seen at the Onset of Spontaneous Puberty in Girls. J Clin Endocrinol Metab 86:3039 3044 12. Johnston DI, Betts P, Dunger D, Barnes N, Swift PG, Buckler JM, Butler, 2001 A multicentre trial of recombinant growth hormone and low doses of estrogen in Turner syndrome: near final height analysis. Arch Dis Child 84:76-81 13. Soriano-Guillen I, Coste J, Ecosse E, Leger J, Tauber M, Cabrol S, Nicolino M, Brauner R, Sta Tur Study Group, Chaussain JL, Carel JC, 2001 Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 86:3039-3044 -166-

14. Naeraa RW, Gravholt CH, Kastrup KW, Svenstrup B, Christiansen JS, 2001 Morning versus evening administration of estradiol to girls with turner syndrome receiving growth hormone: impact on growth hormone and metabolism. A randomised placebo-controlled cross study. Acta Paediatr 90: 526-531 15. Reiter EO, Blethen SL, Baptista J, Price L, 2001 Early initiation of growth hormone treatment allows age-appropriate estrogen use in Turner s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86:1936-1941 16. Piipo S, Lenko H, Kainulainen P, Sipila I, 2004 Use of percutaneous Estrogen gel for induction of puberty in girls with Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 89:3241-3247 17. Leung KC, Johannsson G, Leong GM, Ho KK, 2004 Estrogen regulation of growth hormone action. Endocr Rev 25:693-721 18. Rohr UD, Ehrly AM, Kuhl H, 1997 Plasma profiles of transdermal 17β-estradiol delivered by two different matrix patches. Drug Res 47: 761 767. 19. Νorjavaara E, Ankarberg C, Albertsson-Wikland K, 1996 Diurnal rhythm of 17 beta-estradiol secretion throughout pubertal development in healthy girls: evaluation by a sensitive radioimmunoassay. J Clin Endocrinol Metab 81: 4095-4102 20. Μarshall WA, 1975 Growth and sexual maturation in normal puberty. J Clin Endocrinol Metab 4:3-25 21. Drobac S, Rubin K, Rogol AD, Rosenfield RL, 2006 A workshop on pubertal replacement options in the United States. J Pediatr Endocrinol Metab 19: 55-64 22..Bondy CA for the The Turner Syndrome Consensus Study Group, 2007 Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group J Clin Endocrinol Metab 92:10 25 23. Kiess W, Conway G, Ritzen M, Rosenfield R, Bernasconi S, Juul A, van Pareren Y, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Bourguignon JP, 2002 Induction of Puberty in the Hypogonadal Girl Practices and Attitudes of Pediatric Endocrinologists in Europe.Ηοrm Res 57(1-2):66-71 24. Kanaka-Gantenbein Ch 2006 Hormone replacement therapy in Turner syndrome. Pediatr Endocrinol Rev 3 (Suppl 1): 214-218 25. Rubin K, 1998 Turner syndrome and osteoporosis: mechanisms and prognosis. Pediatrics 102:481-485 26. Landin-Wilhelmsen K, Bryman I, Windh M, Wilhelmsen L 1999 Osteoporosis and fractures in Turner syndrome: importance of growth promoting and estrogen therapy Clin Endocrinol (Oxf) 51: 497-502 27. Mauras N, Vieira NE, Yergey AL, 1997. Estrogen therapy enhances calcium absorption and retention and diminishes bone turnover in young girls with Turner s syndrome: A calcium kinetics study. Metabolism ; 46: 908-913 28. Bakalov V, Chen M, Baron J, Hanton L, Reynolds J, Stratakis C, Axelorod L, Bondy C 2003 Bone mineral density and fractures in Turner syndrome Am J Med 115: 257-262 29. Hoegler W, Briody J, Moore B, Garnett S, Wen Lu P, Cowell CT, 2004 Importance of estrogen on bone health in Turner syndrome; a cross-sectional and longitudinal study using dual-energy X-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab 89:193-199 30. Hanton L, Axelrod L, Bakalov V, Bondy CA, 2003 The importance of estrogen replacement in young women with Turner syndrome J Womens Health (Larchmt) 12:971 977-167-

31. Ostberg J E, Storry C,. Donald AE, Attar ΜJ H,. Halcox JPJ, Conway GS, 2007 A doseresponse study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol 66: 557 564 32. Elsheikh M, Bird R, Casadei B, Conway GS, Wass JA, 2000 The effect of hormone replacement therapy on cardiovascular hemodynamics in women with Turner s syndrome 85:614-618 33. Gravholt CH, Christian Klausen I, Weeke J, Sandahl Christiansen J, 2000 Lp(a) and lipids in adult Turner s syndrome: impact of treatment with 17beta-estradiol and norethisterone.150:201-8 34. Gravholt CH, Naeraa RW, Nyholm B, Gerdes LU, Christiansen E, Schmitz O, Christiansen JS, 1998 Glucose metabolism, lipid metabolism and cardiovascular risk factors in adult turner syndrome. The impact of sex hormone replacement. Diabetes Care 21:1062-1070 35. Larizza D, Locatelli M, Vitali L, Viganο C, Calcaterra V, Tinelli C, Sommaruga MG, Bozzini A, Campani R, Severi F, 2000 Serum liver enzymes in Turner syndrome. Eur J Pediatr 159:143-148 36. Gravholt CH, Poulsen HE, Ott P, Christiansen JS, Vilstrup H, 2007 Quantitative liver functions in Turner syndrome with and without hormone replacement therapy.156:679-686 37. Elsheikh M, Hodgson HJ, Wass JA, Conway GS, 2001 Hormone replacement therapy may improve hepatic function in women with Turner s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 55:227-231 38. Guttmann H, Weiner Z, Nikolski E, Ish-Shalom S, Itskovitz-Eldor J, Aviram M, Reisner S, Hochberg Z, 2001 Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 54(2):159-64 39. Ross JL, Stefanatos GA, Kushner H, Bondy C, Nelson L, Zionn A, Roelgen D. 2004 The effect of genetic differences and ovarian failure: intact cognitive function in adult women with premature ovarian failure versus turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab.; 89: 1817-1822 40. Ross JL, Roeltgen D, Feuillan P, Kushner H, Cutler GB Jr, 2000 Use of estrogen in young girls with Turner syndrome: effects on memory. Neurology 254:164-170 41. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, Kotchen T, Curb JD, Black H, Rossouw JE, Aragaki A, Safford M, Stein E, Laowattana S, Mysiw WJ; WHI Investigators, 2003 Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women s Health Initiative: a randomized trial JAMA 289:2673-2684 42. Warren MP, l Chua A, 2006 Appropriate use of estrogen replacement therapy in adolescents and young adults with Turner syndrome and hypopituitarism in light of the Women s Health Initiative Growth Horm IGF Res 16: S98 S102 43. Bοsze P, Tοth A, Tοrοk M. 2006 Hormone Replacement and the Risk of Breast Cancer in Turner s Syndrome.Ν Εngl J Med; 355;24: 2599-2600 44. Βondy C, Ceniceros I, Lange E, Bakalow VK. 2006 Declining estrogen use in young women with Turner s syndrome. Arch Intern Med; 166: 1322-168-

Πίνακας 1: Προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα έναρξης οιστρογόνων με διαδερμικά επιθέματα (προσαρμοσμένο από αναφορά 11) Βάρος σώµατος (kg) 17β-Εstradiol (µg/ηµ) <40 3,1 (1/8 του patch) 40-54 4,2 (1/6 του patch) >55 6,2 (1/4 του patch) Πίνακας 2: Προτεινόμενες ισοδύναμες δόσεις έναρξης οιστρογόνων διαφόρων μορφών σε κορίτσια με σύνδρομο Turner (προσαρμοσμένο από αναφορές 22 και 24) Είδος οιστρογόνου Tρόπος χορήγησης όση έναρξης Ε2 (depot) ενδοµυϊκά (i.m) 0,2-0,4 mg/µηνιαίως Ε2 διαδερµικά (TTS) 6,25 µg/ηµ micronized E2 από του στόµατος (p.o) 0,25 mg/ηµ αιθυνυλ-οιστραδιόλη από του στόµατος (p.o) 2-5 µg/ηµ Πίνακας 3. Τα διαθέσιμα σκευάσματα διαδερμικής χορήγησης οιστρογόνων και προγεστερόνης στην Ελλάδα Σκεύασµα Estalis (Νovartis) Estalis Sequi (Νovartis) ραστική ουσία 8 διαδερµικά έµπλαστρα (50µg/ηµέρα 17β-οιστραδιόλη + 250 µg/ηµέρα οξική νορεθιστερόνη 4 διαδερµικά έµπλαστρα Φάσης Ι (50 µg/ηµέρα 17β-οιστροδιόλη) + 4 διαδερµικά έµπλαστρα Φάσης ΙΙ (50 µg/ηµέρα 17β-οιστροδιόλη + 250 µg/ηµέρα οξική νορεθιστερόνη) Estradot (Novartis) 25, 37,5, 50, 75 ή 100 µg (η κυκλοφορία του µπορεί να 17β-οιστραδιόλης είναι διαθέσιµη µέσω ΙΦΕΤ) Dermestril (Faran) 25, 50, ή 100 µg 17β-οιστραδιόλης -169-

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ 1. Σε ποια ηλικία θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση θεραπείας µε οιστρογόνα στο σύνδροµο Τurner; A. Μετά τα 12 και αφού έχει ολοκληρωθεί η θεραπεία µε hgh B. Μετά τα 15 έτη για να αποφευχθεί η δυσµενής επίδραση στην κατά µήκος αύξηση Γ. Σε ηλικία 12 ετών και παράλληλα µε τη χορήγηση hgh 2. Ποια είναι η αρχική δόση χορήγησης των οιστρογόνων που προτείνεται στο σύνδροµο Τurner; A. 0,625 mg/ηµ συζευγµένων οιστρογόνων από του στόµατος Β. 2-5 µg/ηµ αιθυνυλ-οιστραδιόλης από του στόµατος Γ. 0,25 mg/ηµ micronized E2 από του στόµατος 3. Ποια οδός χορήγησης οιστρογόνων θεωρείται ότι µιµείται καλύτερα τα επίπεδα οιστραδιόλης υγειών κοριτσιών στην εφηβεία; A. Η p.o χορήγηση γιατί αποφεύγεται η διακύµανση της βιοδιαθεσι- µότητας Β. Η διαδερµική χορήγηση µε επιθέµατα τύπου reservoir γιατί έτσι παρακάµπεται η επίδραση στα επίπεδα οιστρογόνων της πρώτης διέλευσης από το ήπαρ (first-pass effect) Γ. Όλα τα ανωτέρω είναι λάθος 4. Με ποιο εύρος συγκέντρωσης οιστραδιόλης αίµατος στο αρχικό στάδιο εφηβείας προάγεται η ταχύτητα ανάπτυξης; A. 10-40 pmol/l Β. 100-120 pmol/l Γ. 60-80 pmol/l 5. Πότε θα πρέπει να προστίθεται το προγεσταγόνο; A. Μετά τα 2 έτη από την έναρξη χορήγησης των οιστρογόνων ή όταν εµφανιστεί αιµορραγία εκ διαφυγής Β. Όταν το πάχος του ενδοµητρίου φτάσει τα 3 mm Γ. Όλα τα ανωτέρω είναι σωστά -170-

6. Για την επίτευξη επιπέδων οιστραδιόλης παρόµοιων µε των φυσιολογικών ενηλίκων γυναικών µπορούν να χρησιµοποιηθούν: A. 2 mg αιθυνυλ-οιστραδιόλης p.o Β. 10 µg/ηµ 17-β-οιστραδιόλης διαδερµικά Γ. όλα τα ανωτέρω είναι σωστά 7. Μέχρι ποια ηλικία θα πρέπει να συνεχίζεται η θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης στο σύνδροµο Turner; A. Μέχρι την ηλικία των 40 ετών για την αποφυγή αύξησης του κινδύνου εµφάνισης καρκίνου του µαστού Β. Μέχρι την ηλικία που φυσιολογικά αναµένεται η εµφάνιση εµµηνόπαυσης και υπό στενή παρακολούθηση µε µαστογραφία και βιοψία ενδοµητρίου σε περίπτωση εµφάνισης ανώµαλης αιµορραγίας Γ. Όλα τα ανωτέρω 8. Τα οιστρογόνα στο σύνδροµο Turner: (Επιλέξτε τη σωστή απάντηση. A. επιδεινώνουν το λιπιδαιµικό προφίλ και αυξάνουν τα ηπατικά ένζυµα Β. µειώνουν την µέση διαστολική αρτηριακή πίεση Γ. βελτιώνουν τις διαταραχές των γνωσιακών λειτουργιών Σωστές απαντήσεις κατά σειρά Γ,Β/Γ,Γ,Α,Γ,Α,Β,Β -171-