Xορήγηση ανασυνδυασµένης αυξητικής ορµόνης σε κορίτσια µε σύνδροµο Τurner ΑΣΗΜΙΝΑ ΓΑΛΛΗ - ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ

Transcript

1 Xορήγηση ανασυνδυασµένης αυξητικής ορµόνης σε κορίτσια µε σύνδροµο Τurner ΑΣΗΜΙΝΑ ΓΑΛΛΗ - ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ 9 Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΓΕΝΙΚΑ Το σύνδροµο Turner (Τurner Syndrome: TS) είναι µια από τις πιο συχνές χρω- µοσωµικές διαταραχές και προσβάλλει περίπου το 3% των θήλεων εµβρύων (1). Όµως λόγω των αυτόµατων αποβολών η συχνότητα του συνδρόµου είναι 1 στα εν ζωή νεογνά κορίτσια (1). Τα προσβληθέντα κορίτσια έχουν κυρίως ένα χρωµόσωµα Χ (45,Χ) ή µωσαϊκισµό 45,Χ/46,ΧΧ ή ισοχρωµόσωµα Χ ή δακτυλιοειδές χρωµόσωµα Χ και άλλες πιο σπάνιους συνδυασµούς (πχ 45Χ/46Χ,Υ) (2). ΣΥΝ ΡΟΜΟ TURNER ΚΑΙ ΥΨΟΣ Όπως είναι γνωστό στην πλειοψηφία τους τα κορίτσια µε TS έχουν χαρακτηριστικό φαινότυπο µε κοινό και προέχον εύρηµα το κοντό ανάστηµα (80-100%), το οποίο υπάρχει κατά κανόνα ακόµα και αν δεν είναι εµφανή τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά του συνδρόµου. Σπάνια δεν υπάρχει κοντό ανάστηµα σε κορίτσι µε TS και αυτό συµβαίνει όταν το µοναδικό Χ χρωµόσωµά του έχει κληρονοµηθεί από υψηλό γονέα. Οι ενήλικες γυναίκες µε TS φτάνουν σε τελικό ύψος περίπου 20 εκατοστά χαµηλότερο απ ότι οι υγιείς γυναίκες ίδιας φυλετικής προέλευσης (2,3,4). Το κοντό ανάστηµα στο σύνδροµο Turner προκύπτει εν µέρει από τη µονοσωµική (έλλειψη ενός χρωµοσώµατος Χ) απουσία του γονιδίου SHOX -το οποίο βρίσκεται στο άπω τµήµα του βραχέος σκέλους του χρωµοσώµατος Χ και καθορίζει το ύψος- και εν µέρει από την έλλειψη οιστρογόνων κατά την παιδική και εφηβική ηλικία εφηβική ενώ ο άξονας GH/IGF-I είναι φυσιολογικός (2). Στο σύνδροµο Turner παρόλο που παρατηρείται ήπια ενδοµήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, δεν υπάρχει σοβαρή προγεννητική έκπτωση της αύξησης. Οι Davenpont et al (5) αναφέρουν ότι το µέσο ύψος στο TS πέφτει από -0.7 στη γέννηση σε -1.6, -1.8 και -2.0 SD στο 1ο, 2ο και 3ο έτος της ζωής, αντίστοιχα. Από την πρώιµη παιδική ηλικία µέχρι και την εφηβεία, η ταχύτητα αύξησης -141-

2 συνήθως βρίσκεται στα κατώτερα όρια για την ηλικία έτσι ώστε η καθυστέρηση αύξησης είναι συχνά το κυριότερο εύρηµα σε αυτές τις ηλικίες (1,6). Επίσης στα κορίτσια µε TS σχεδόν ποτέ δε συµβαίνει η αυξητική αιχµή της εφηβείας και αυτό οδηγεί σε µεγάλο έλλειµµα ύψους (περίπου 20cm) στην ενήλικο ζωή (2,3,4). Αξίζει να αναφερθεί ότι η φάση της κατά µήκος αύξησης είναι παρατεταµένησε σχέση µε υγιείς έφηβες - και συνήθως ολοκληρώνεται στα 20 χρόνια. Ο µηχανισµός έκπτωσης της αύξησης δεν είναι γνωστός, υποστηρίζεται ότι ίσως είναι το αποτέλεσµα διαταραγµένης απάντησης στην αυξητική ορµόνη σε συνδυασµό µε µια ιδιαίτερη σκελετική δυσπλασία (7). Πολλές µελέτες αναφέρουν ότι το ύψος των γυναικών χωρίς θεραπεία φτάνει στα 143 έως 144cm ενώ άλλες ότι αυτό κυµαίνεται από 136 έως 147cm (7). Αυτό αντιστοιχεί όπως αναφέρθηκε σε 20cm λιγότερο απ ότι το τελικό ύψος υγιών γυναικών (2,3,4). Το τελικό ύψος των γυναικών µε TS χωρίς θεραπεία εξαρτάται από το ύψος των γονέων. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΝΑΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ Η θεραπεία µε αυξητική ορµόνη ξεκίνησε στις αρχές του 1990 και σήµερα πλέον έχει καθιερωθεί ως απαραίτητη θεραπεία (8). Αυτή η θεραπεία έδειξε αύξηση του ρυθµού ανάπτυξης σε σύντοµο χρονικό διάστηµα (9). Συγκρίσεις του τελικού ύψους (ενήλικα) σε γυναίκες µε προβλεπόµενα ύψη σύµφωνα µε τα φυσιολογικά δεδοµένα του συνδρόµου (3,10) έδειξαν διαφορετικό τελικό αποτέλεσµα µε διακύµανση από µηδενικό αποτέλεσµα (11,12,13) µέχρι µέσο όρο αύξησης πάνω από 16.9 εκατοστά (14,15,16,17,18,19,20,21,22). Αυτή η διαφοροποίηση των αποτελεσµάτων µπορεί να αποδοθεί σε πολλούς παράγοντες συµπεριλαµβανοµένης της ηλικίας έναρξης της θεραπείας µε GH, τη φυλετική καταγωγή, τη δόση της GH και τη διαχείριση της ανάπτυξης της εφηβείας. Πολλές αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικές µε το τελικό ύψος της ενήλικης γυναίκας µε Turner βασίζονται σε κλινικές µελέτες για τις οποίες δεν µπορεί να ισχύσει η γενίκευση (14,16,117,20,21) ενώ άλλες στηρίχτηκαν σε δεδοµένα εµπορικά (postmarketing) µε πιθανή προκατάληψη (bias) ειδικά στο τελικό µέρος της µελέτης (completion bias), επειδή αυτοί που έµειναν στη µελέτη µέχρι το τελικό ύψος είχαν καλύτερο αποτέλεσµα απ ότι αυτοί που σταµάτησαν τη θεραπεία και χάθηκαν στην παρακολούθηση (15, 19). Πολύ πρόσφατα µια µελέτη από τον Καναδά χρησιµοποιώντας οµάδα ελέγχου επιβεβαίωσε το γεγονός ότι η θεραπεία µε GH αυξάνει το τελικό ύψος στο σύνδροµο Turner (23). Αξίζει να αναφερθούν τα συµπεράσµατα µιας µετανάλυσης, η οποία δηµοσιεύτηκε πρόσφατα και αναφέρεται στη θεραπεία µε αυξητική ορµόνη στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner (24). Αναζητήθηκαν όλες οι µελέτες που περιλάµβαναν τους όρους: σύνδροµο Turner, χορήγηση αυξητικής ορµόνης και τελικό ύψος. Οι -142-

3 µελέτες αναζητήθηκαν στο MEDLINE. EMBASE, The Cochrane Library, LILACS, BIOSIS, Science Citation Index και επεξεργάσθηκαν από δύο κριτές για το εάν πληρούσαν τα κριτήρια (πρωταρχικά: τυχαιοποίηση, αυξητική ορµόνη, τελικό ανάστηµα και δευτερευόντως οστική ηλικία, ποιότητα ζωής, γνωστική δραστηριότητα και ανεπιθύµητες ενέργειες). Τέσσερις τυχαιοποιηµένες µελέτες µε 365 ασθενείς µετά από ένα χρόνο υπό θεραπεία µε αυξητική ορµόνη πληρούσαν τα κριτήρια. Μόνο µία µελέτη (23) αναφέρει ότι το τελικό ύψος σε 61 γυναίκες υπό αγωγή ήταν 148cm ενώ σε 43 χωρίς θεραπεία ήταν 141cm. Η ανασυνδυασµένη αυξητική ορµόνη σε δόση 0.3 έως mg/kg/εβδοµάδα αυξάνει βραχυπρόθεσµα την αύξηση (ταχύτητα αύξησης) στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner κατά περίπου 3 εκατοστά στο 1ο έτος θεραπείας και κατά 2 εκατοστά στο 2ο έτος θεραπείας. Η σκελετική ωρίµανση δεν επιταχύνθηκε στα κορίτσια υπό αγωγή ενώ δεν αναφέρονται σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Παρόλο αυτή την αύξηση το τελικό ύψος των γυναικών µε θεραπεία παρέµεινε έξω από τα φυσιολογικά. Επιπλέον µελέτες για το όφελος από την αυξητική ορµόνη που θα γίνονται µε οµάδες ελέγχου για το τελικό ύψος θα µας επιτρέψουν να κάνουµε καλύτερο απολογισµό για τη µακρόχρονη θεραπεία και το κόστος της θεραπείας µε αυξητική ορµόνη. Η ανασυνδυασµένη αυξητική ορµόνη συνήθως είναι καλά ανεκτή και σπάνια παρατηρούνται ανεπιθύµητες ενέργειες. Αναστρέψιµες επιπλοκές αποτελούν η καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση και η δυσανεξία υδατανθράκων σε συνδυασµό µε ήπια αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αυξητική ορµόνη επηρεάζει το λιπιδαιµικό προφίλ των ασθενών και υποστηρίζεται ότι η χρήση της µπορεί να αυξήσει παράγοντες κινδύνου για τη δηµιουργία αθηροσκλήρωσης. Η αυξητική ορµόνη επίσης δρα θετικά στον οστικό µεταβολισµό αυξάνοντας την οστική πυκνότητα ενώ δεν είναι απόλυτα σαφές τι επίδραση έχει στην οστική ηλικία. Η δυσγενεσία των γονάδων είναι ένα άλλο γεγονός-κλειδί στο σύνδροµο Turner. Αυτόµατη είσοδο στην εφηβεία συµβαίνει περίπου στο 20% των ασθενών, µε 2-5% να βιώνουν αυτόµατη εµµηναρχή ενώ η πλειονότητα των ασθενών µε σύνδροµο Turner χρειάζεται θεραπεία µε οιστρογόνα και προγεστερόνη για να επιτύχουν ικανοποιητική ανάπτυξη της ήβης (2). Τα οιστρογόνα φαίνεται ότι εµπλέκονται στο κλείσιµο των επιφύσεων (25). Αυτό αποτελεί ερώτηµα για το ποιος είναι ο σωστός χρόνος και η σωστή δόση για την εισαγωγή των στεροειδών του φύλου στις έφηβες µε σύνδροµο Turner µε κάποιους να υποστηρίζουν την πρώιµη εισαγωγή και άλλους την αργή εισαγωγή αυτών

4 ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΣΤΟ ΣΥΝ- ΡΟΜΟ TURNER (Turner Syndrome Study Group) (26) Σύµφωνα µε τις παραπάνω οδηγίες o στόχος της θεραπείας µε ανασυνδυασµένη αυξητική ορµόνη είναι η απόκτηση φυσιολογικού ύψους για την ηλικία τους (ξεκινώντας ενωρίς τη θεραπεία), η διατήρηση φυσιολογικού ύψους στην εφηβεία και η επίτευξη φυσιολογικού τελικού αναστήµατος ενήλικα. Τα κορίτσια µε το σύνδροµο Turner έχουν φυσιολογική έκκριση αυξητικής ορµόνης και οι δοκιµασίες διέγερσης πρέπει να γίνονται εκεί µόνο που το ύψος προβλέπεται χαµηλότερο αφού προσαρµοστεί στις ειδικές για το σύνδροµο καµπύλες. Σύµφωνα µε την πρώτη τυχαιοποιηµένη µελέτη χορήγησης αυξητικής ορµόνης στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner (23), εκείνα (ηλικίας 7-13 χρ) που ελάµβαναν 0.3 mg/kg/εβδοµάδα, µέγιστη εβδοµαδιαία δόση 15 mg, ήταν κατά 7.2cm ψηλότερα από αυτά που δεν έπαιρναν αυξητική ορµόνη και αυτό έγινε µετά από παρακολούθηση 5.7 χρόνων. Σύµφωνα µε τις οδηγίες ανάµεσα στους προγνωστικούς παράγοντες για ψηλότερο τελικό ανάστηµα περιλαµβάνονται το σχετικά υψηλό ύψος κατά την έναρξη της θεραπείας, το υψηλό ύψος των γονέων, η νεαρή ηλικία στην έναρξη, η µεγάλη διάρκεια της θεραπείας και η µεγάλη δόση της αυξητικής (27,28). Η καλύτερη ηλικία έναρξης για τη θεραπεία µε αυξητική ορµόνη δεν έχει καθορισθεί. Πρόδροµα αποτελέσµατα από την Toddler Turner Study, στην οποία 88 κορίτσια ηλικίας µεταξύ 9 µηνών και 4 χρόνων (µέση τιµή 2 χρόνια) έδειξαν ότι τα καλύτερα αποτελέσµατα έρχονται όταν η θεραπεία αρχίζει όσο νωρίτερα γίνεται ακόµα και πριν τους 9 µήνες (29). Στην Αµερική η δόση της αυξητικής είναι mg/kg /εβδοµάδα, καθηµερινή βραδινή δόση (30). Η δόση αυτή είναι περίπου διπλάσια της δόσης που χορηγείται σε παιδιά µε ανεπάρκεια αυξητικής ορµόνης. Η δόση προσαρµόζεται ανάλογα µε την απάντηση και την τιµή του ΙGF-I. Υπάρχουν ειδικά µοντέλα που βοηθούν στην πρόβλεψη του ύψους και στην αλλαγή της δόσης (31). όση µεγαλύτερη απ αυτή (0.054 mg/ kg/ηµέρα = IU/ kg/ηµέρα ~ 4.8 IU/m2/ηµέρα) που προτείνει το FDA φαίνεται ότι προκαλεί µικρό κέρδος στο τελικό ύψος χωρίς να έχουν περιγραφτεί βραχύχρονες ανεπιθύµητες δράσεις (32). Για παράδειγµα σε µια ολλανδική µελέτη (Dutch Working Group) η µέση τιµή του κέρδους στο τελικό ύψος στην οµάδα µε θεραπεία µε 4 IU/m 2 /ηµέρα (0.045 mg/k/ηµέρα), 6 IU/m2/ηµέρα και 8 IU/ m2/ ηµέρα ήταν κατά µέσο όρο 11.9 ±3.6cm, 15.7 ± 3.5cm, και and 16.9 ± 5.2cm, αντίστοιχα (21). Εκεί όµως που οι δόσεις της αυξητικής ορµόνης ήταν υψηλές, ήταν υψηλές και οι τιµές του IGF-I, πάνω από τα φυσιολογικά όρια και ως γνωστό επί µακρόν έκθεση σε µεγάλες ποσότητες IGF-I πρέπει να αποφεύγεται γιατί -144-

5 θεωρητικά ενέχει κινδύνους καρκινογένεσης (33). Έτσι λοιπόν σύµφωνα µε τις παραπάνω συστάσεις: για κορίτσια <9 χρόνων, η θεραπεία ξεκινά µόνο µε αυξητική ορµόνη. Στα µεγαλύτερα κορίτσια ή σε εκείνα µε ιδιαίτερα χαµηλό ύψος καλό θα είναι να λαµβάνονται µεγαλύτερες δόσεις αυξητικής και όχι αρωµατοποιηµένα αναβολικά στεροειδή όπως οξανδρολόνη (14). Η δόση της οξανδρολόνης πρέπει να είναι 0.05 mg/kg/ ηµέρα ή λιγότερο και τα ηπατικά ένζυµα πρέπει να ελέγχονται. Υψηλές δόσεις µπορεί να προκαλέσουν αρρενοποίηση (υπερτροφία κλειτορίδας, ακµή, µπάσα φωνή κλπ) καθώς και γρήγορη σκελετική ωρίµανση. Η θεραπεία µε αυξητική ορµόνη πρέπει να συνεχίζεται µέχρι να αποκτηθεί ικανοποιητικό ύψος και να µην υπάρχει δυνα- µικό αύξησης (οστική ηλικία >14 χρονών, ετήσιος ρυθµός ανάπτυξης <2cm / χρόνο). Η αυξητική ορµόνη χορηγείται από τον παιδοενδοκρινολόγο και το παιδί παρακολουθείται ανά 3-6 µήνες. Στην παρακολούθηση αυτή περιλαµβάνεται ο έλεγχος της ταχύτητας αύξησης και η αναπροσαρµογή της δόσης της αυξητικής ορµόνης όταν αυτό απαιτείται. Επίσης ετησίως είναι απαραίτητο να ελέγχονται θυρεοειδική λειτουργία και τα επίπεδα των IGF-I και να συνεκτιµώνται µε το ρυθµό αύξησης (34). Τέλος ο έλεγχος από τους ορθοπεδικούς πρέπει να είναι συχνός γιατί η ανάπτυξη σκολίωσης ή κύφωσης είναι συχνή στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner σε σχέση µε τις υγιείς γυναίκες αλλά και γιατί εκδηλώνεται πιο συχνά κατά τη χρονική αυτή περίοδο της χορήγησης αυξητικής ορµόνης. Η προτεινόµενη σήµερα από τους περισσότερους ερευνητές ενδεδειγµένη ηλικία έναρξης της οιστρογονικής θεραπείας υποκατάστασης είναι τα χρόνια. Η πρωιµότερη έναρξη µπορεί να έχει επιβαρυντική για το τελικό ύψος ενώ η καθυστερηµένη έναρξη αυξάνει τον κίνδυνο οστεοπόρωσης (16,35, 36,37,38). Σε κορίτσια που βρίσκονται υπό παράλληλη αγωγή µε αυξητική ορµόνη και οιστρογόνα σύµφωνα µε µια µελέτη των Naeraa et al (3) φαίνεται ότι η λήψη των οιστρογόνων µαζί µε την βραδινή δόση της αυξητικής ορµόνης είναι προτιµητέα και ευνοϊκή για τον άξονα IGF-I/IGF-BP3 (39). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Τα µέχρι τώρα διαθέσιµα στοιχεία για τη θεραπεία µε αυξητική ορµόνη στο σύνδροµο Turner µας επιτρέπουν να ισχυρισθούµε δείχνουν ότι αυτή: τελικού ύψους ενώ φαίνεται να µην επηρεάζει την οστική ηλικία. την έναρξη σε µικρή παιδική ηλικία (5-6 χρόνων)

6 kg/εβδοµάδα. τερες είναι αναστρέψιµες. κά µε το κόστος της θεραπείας και το τελικό αποτέλεσµα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Sanger P. Turner s syndrome. N Engl J Med 1996;335(23): Sybert VP, McCauley E 2004 Turner s syndrome. N Engl J Med 351: Lyon AJ, Preece MA, Grant DB 1985 Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child 60: Cabrol S, Saab C, Gourmelen M, Raux-Demay MC, Le Bouc Y 1996 Turner syndrome spontaneous growth of stature, weight increase and accelerated bone maturation. Arch Pediatr 3: Davenport ML, Punyasavatsut N, Stewart PW, Gunther DF, Sävendahl L, Sybert VP 2002 Growth Failure in Early Life: An Important Manifestation of Turner Syndrome. Hormone Research 57: Ranke MB, Stubbe P, Majewski F, Bierich JR 1988 Spontaneous growth in Turner s syndrome. Acta Pediatrica Scandinavica Supplement ;343: Rochiccioli P, Battin J, Bertrand AM, Bost M, Cabrol S, Lebouc Y et al Final height of Turner syndrome children after growth hormone treatment. Arch de Pediatr; 1 (4): Saenger P, Wikland KA, Conway GS, Davenport M, Gravholt CH, Hintz R, Hovatta O, Hultcrantz M, Landin-Wilhelmsen K, Lin A, Lippe B, Pasquino AM, Ranke MB, Rosenfeld R, Silberbach M 2001 Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: Rosenfeld RG, Hintz RL, Johanson AJ, Brasel JA, Burstein S, Chernausek SD, Clabots T, Frane J, Gotlin RW, Kuntze J 1986 Methionyl human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome: preliminary results of a prospective randomized trial. J Pediatr 109: Sempe M 1997 Dysge ne sie gonadique fe minine non traite e (syndrome de Turner et syndromes apparente s). Re fe rences francaises de 0 a` 22 ans. Ann Pediatr (Paris) 44: Taback SP, Collu R, Deal CL, Guyda HJ, Salisbury S, Dean HJ, Van Vliet G 1996 Does growth-hormone supplementation affect adult height in Turner s syndrome? Lancet 348: Chu CE, Paterson WF, Kelnar CJ, Smail PJ, Greene SA, DonaldsonMD 1997 Variable effect of growth hormone on growth and final adult height in Scottish patients with Turner s syndrome. Acta Paediatr 86: Dacou-Voutetakis C, Karavanaki-Karanassiou K, Petrou V, Georgopoulos N, Maniati

7 Christidi M, Mavrou A 1998 The growth pattern and final height of girls with Turner syndrome with and without human growth hormone treatment. Pediatrics 101: Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J, Brasel JA, Burstein S, Cara JF, Chernausek S, Gotlin RW, Kuntze J, Lippe BM, Mahoney CP, Moore WV, Saenger P, Johanson AJ 1998 Growth hormone therapy of Turner s syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr 132: Plotnick L, Attie KM, Blethen SL, Sy JP 1998 Growth hormone treatment of girls with Turner syndrome: the National Cooperative Growth Study experience. Pediatrics 102: Carel JC, Mathivon L, Gendrel C, Ducret JP, Chaussain JL 1998 Near normalization of final height with adapted doses of growth hormone in Turner s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83: Chernausek SD, Attie KM, Cara JF, Rosenfeld RG, Frane J 2000 Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group. J Clin Endocrinol Metab 85: Reiter EO, Blethen SL, Baptista J, Price L 2001 Early initiation of growth hormone treatment allows age-appropriate estrogen use in Turner s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: Ranke MB, Partsch CJ, Lindberg A, Dorr HG, Bettendorf M, Hauffa BP, Schwarz HP, Mehls O, Sander S, Stahnke N, Steinkamp H, Said E, Sippell W 2002 Adult height after GH therapy in 188 Ullrich-Turner syndrome patients: results of the German IGLU Followup Study Eur J Endocrinol 147: Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ 2002 Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome: results of a United States multi-center trial to near-final height. J Clin Endocrinol Metab 87: van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Sas TC, Jansen M, Otten BJ, Hoorweg-Nijman JJ, Vulsma T, Stokvis-Brantsma WH, Rouwe CW, Reeser HM, Gerver WJ, Gosen JJ, Rongen-Westerlaken C, Drop SL 2003 Final height in girls with turner syndrome after long-term growth hormone treatment in three dosages and low dose estrogens. J Clin Endocrinol Metab 88: Massa G, Heinrichs C, Verlinde S, Thomas M, Bourguignon JP, Craen M, Francois I, Du Caju M, Maes M, De Schepper J 2003 Late or delayed induced or spontaneous puberty in girls with Turner syndrome treated with growth hormone does not affect final height. J Clin Endocrinol Metab 88: Stephure DK 2005 Impact of growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 90: Baxter L, Bryant J, Cave CB, Milne R 2007 Recombinant growth hormone for children and adolescents with Turner syndrome (Review). The Cochrane Library, Issue 4, p Grumbach MM, Auchus RJ 1999 Estrogen: consequences and implications of human mutations in synthesis and action. J Clin Endocrinol Metab 84: Bondy CA 2007 Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: A guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab.; -147-

8 92(1): Epub 2006 Oct Sas TC, de Muinck K, Stijnen T, Jansen M, Otten BJ, Hoorweg-Nijman JJ, Vulsma T, Massa GG, Rouwe CW, Reeser HM, Gerver WJ, Gosen JJ, Rongen-Westerlaken C, Drop SL 1999 Normalization of height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment: results of a randomized dose-response trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84: Hofman P, Cutfield WS, Robinson EM, Clavano A, Ambler GR, Cowell C 1997 Factors predictive of response to growth hormone therapy in Turner s syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 10: M.L. Davenport, C.A. Quigley, C.G. Bryant, et al., Effect of early growth hormone (GH) treatment in very young girls with Turner syndrome (TS). Presented at: 7th Joint ESPE/ LWPES Meeting; Lyon, France; Gharib Η, Saenger PH, Zimmerman D AACE Clinical practice guidelines for growth hormone use in adults and children. Endoceine Practice; 4(3): Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, Wilton P, Cutfield W, Albertsson-Wikland K, Price DA 2000 Prediction of long-term response to recombinant human growth hormone in Turner syndrome: development and validation of mathematical models. KIGS International Board. Kabi International Growth Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85: SasTC, Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Aanstoot HJ, Drop SL 2000 Carbohydrate metabolism during long-term growth hormone (GH) treatment and after discontinuation of GH treatment in girls with Turner syndrome participating in a randomized dose-response study. Dutch Advisory Group on Growth Hormone. J Clin Endocrinol Metab 85: Park P, Cohen P 2004 The role of insulin-like growth factor I monitoring in growth hormone-treated children. Hormone Research 62 Suppl 1:59-65: Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW and Dunger D B.2006 Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer Arch. Dis. Child: 91; Donaldson MD 1997 Growth hormone therapy in Turner syndrome: current uncertains and future strategies. Horm Res;48(Suppl5): Hochberg Z, Zadik Z 1998 Final height in Turner syndrome on growth hormone therapy: a controlled study. Horm Res 1998,50 (suppl 3):28 (P18) 37. Ross JL, McCauley E, Roelten D, Long L, Kushner H, feuillan P et al 1996 Self- concept and behaviour in adolescents girls with Turner syndrome: potential estrogen effects. J Clin Endocrinol Metab ;81: Guttmann H, Weiner Z, Nikolski E, Ish-Shalom S, Itskovitz-Eldor J, Aviram M, Reisner S, Hochberg Z 2001 Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) ;54(2): Naeraa RW, Gravholt CH, Kastrup KW, Svenstrup B, Christiansen JS 2001 Morning versus evening administration of estradiol to girls with turner syndrome receiving growth hormone: impact on growth hormone and metabolism. A randomized placebo-controlled crossover study. Acta Paediatr; 90(5):

9 Adapted from: M D C Donaldson, E J Gault, K W Tan and D B Dunger. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer Arch. Dis. Child: 2006; 91; Adapted from: M D C Donaldson, E J Gault, K W Tan and D B Dunger. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer Arch. Dis. Child: 2006; 91;

10 ΣΧΗΜΑ 1: Καμπύλη ύψους σε κορίτσι με σύνδρομο ΤURNER υπό θεραπεία με ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη -150-

11 ΣΧΗΜΑ 2: Καμπύλη ύψους σε κορίτσι με σύνδρομο ΤURNER χωρίς αγωγή και με καθυστερημένη διάγνωση -151-

12 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ 1. Το κοντό ανάστηµα στο σύνδροµο Turner: A. Απαντάται σε ποσοστό 85-90% Β. Οφείλεται εν µέρει σε µη καλή απάντηση στην αυξητική ορµόνη και σε ιδιαίτερη σκελετική δυσπλασία Γ. Ο άξονας GH/IGF-I λειτουργεί σωστά. Όλα είναι σωστά Ε. Όλα είναι λάθος 2. Πόσο είναι περίπου το έλλειµµα στο τελικό ύψος στις γυναίκες µε σύνδροµο Τurner χωρίς θεραπεία; A. 10 εκατοστά Β. 8 εκατοστά Γ. 20 εκατοστά. 2.5 εκατοστά 3. Το έλλειµµα ύψους είναι αποτέλεσµα: A. Ήπιας ενδοµήτριας καθυστέρησης Β. Χαµηλού ετήσιου ρυθµού αύξησης Γ. Έλλειψης αυξητικής αιχµής στην εφηβεία. Συνδυασµός όλων των παραπάνω Ε. Τίποτα από τα παραπάνω 4. Στο σύνδροµο Turner για την αυξητική ορµόνη ισχύει: A. Χορηγείται µόνο σε όσα κορίτσια έχουν ανεπάρκεια αυξητικής ορµόνης Β. Χορηγείται σε όλα τα κορίτσια Γ. οκιµασίες διέγερσης αυξητικής ορµόνης διενεργούνται πάντα. Χορηγείται εφ όρου ζωής 5. Η συνήθης δόση της ανασυνδυασµένης αυξητικής ορµόνης, σε σχέση µε τη δόση που χρησιµοποιείται στην ανεπάρκεια αυξητικής είναι: A. Ίδια Β. Μεγαλύτερη σχεδόν διπλάσια Γ. Μικρότερη -152-

13 6. Ποιες από τις παρακάτω δεν αποτελούν παρενέργεια της χορήγησης ανασυνδυασµένης αυξητικής ορµόνης. A. Αύξηση ενδοκράνιας πίεσης Β. Οίδηµα οπτικών θηλών Γ. ιαταραχές λιπιδίων. Οστεοπενία-οστεοπόρωση Ε. ιαταραχές µεταβολισµού υδατανθράκων 7. Σε ποια ηλικία θα πρέπει να χορηγηθούν οιστρογόνα για την πρόκληση ήβης έτσι ώστε τα αποτελέσµατα στο τελικό ανάστηµα να είναι πιο ευνοϊκά; A. Ταυτόχρονα µε τη χορήγηση αυξητικής ορµόνης ανεξάρτητα από τη χρονολογική ηλικία Β. Σε χρονολογική ηλικία χρόνων Γ. Σε οστική ηλικία 15 χρόνων. Όταν κλείσουν οι επιφύσεις 8. Η λήψη οιστρογόνων και ανασυνδυασµένης αυξητικής ορµόνης στα κορίτσια µε το σύνδροµο Turner είναι προτιµητέο -για την καλύτερη λειτουργία του άξονα IGF-I/IGFBP3 - να λαµβάνονται: A. Συγχρόνως το βράδυ Β. Η αυξητική ορµόνη το πρωί και τα οιστρογόνα το βράδυ Γ. Τα οιστρογόνα το πρωϊ και η αυξητική ορµόνη το βράδυ. Ανεξάρτητα το ένα από το άλλο, δεν παίζει κανένα ρόλο 9. Ποιες από τις παρακάτω εξετάσεις είναι απαραίτητες στην παρακολούθηση κοριτσιών µε σύνδροµο Turner υπό αγωγή µε ανασυνδυασµένη αυξητική ορ- µόνη: A. Θυρεοειδική λειτουργία Β. Λιπίδια αίµατος Γ. Επίπεδα IGF-I στον ορό. Α/α σπονδυλικής στήλης για έλεγχο κύφωσης σκολίωσης Ε. Όλα τα παραπάνω ΣΤ. Όλα τα παραπάνω εκτός του -153-

14 10. Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος αναφορικά µε τη διακοπή της θεραπείας µε ανασυνδυασµένη αυξητική ορµόνη: A. ιακόπτεται όταν η οστική ηλικία είναι >14 χρόνων Β. ιακόπτεται όταν ο ρυθµός ανάπτυξης είναι <2 εκατοστά/χρόνο Γ. ιακόπτεται όταν εµφανισθούν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. εν διακόπτεται ποτέ αλλά συνεχίζεται εφόρου ζωής Σωστές απαντήσεις κατά σειρά,γ,,β,β,,β,α,ε, -154-