Medicamente noi în tratamentul hepatitei C?

Medicamente noi în tratamentul hepatitei C? O selecţie de medicamente după care se aşteaptă. Partea a II-a a expunerii Dr. C. Antoni, Secţia hepatologie în Clinica Mannheim Expunere cu ocazia seminarului Doctor-pacient organizata de grupa de întrajutorare Ludwigshafen/Mannheim 14.September 2007 Expunere si folii: Dr. C. Antoni, Leberambulanz im Klinikum Mannheim Acest document protocolul după înregistrarea video Margrit Gräser Hepatitis C Selbsthilfe Ludwigshafen Mail: mailto:info@hepatitis-c-online.de Internet: http://hepatitis-c-online.de Tel: 0621 6709631

Medicamente noi în tratamentul hepatitei C? O selecţie a lor Există momentan mai multe medicamente care se găsesc în faze diferite de studiu. Tratamentul Hepatitei C: Pipeline Faza I Faza II Faza III R803 Rigel R1626 Roche ANA245 ANADYS Actilon (TLR 9) Viramidin Valeant HCV-086 ViroPharma/ VX-497 Wyeth Vertex HCV/MF59 Chiron HepX-C XTL NM283 Idenix Infergen/γIFN InterMune E-1 Innogenetics SCH503034 Schering Plough Amantadin Solvay Oral IFN alpha Amarillo Biosciences JTK 003 AKROS Pharma Ceplene Maxim IDN-6556 Idun VX-950 Vertex Albuferon Human Genome Zadaxin SciClone Omega IFN Biomedicine Multiferon Viragen Civacir NABI REBIF Ares-Serono Durata pina la omologare O să vă prezint cateva dintre ele. Am renunţat să prezint mai multe pentru ca unele au fost testate pe foarte putini pacienţi şi ca atare nu se poate deocamdată spune decat ca au un oarecare efect. Unde se poate schimba ceva? Interferonul se poate îmbunătăţi sau Ribavirina poate împiedica intrarea virusului în celulă, se poate inhiba înmulţirea virală, sau secvenţe din ciclul înmulţirii, sau se poate întări sistemul imunitar.

Puncte de atac a terapiei anti-hcv Îmbunătăţirea Interferonului şi a Ribavirinei --------------------------------------------------------------------------- Inhibarea intrării virusului in celulă (vaccin terapeutic, Entryblocker) Inhibarea înmulţirii virusului (inhibitori de protează şi polimerază) Inhibarea transportului RNA spre/în ER (sirna, Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide) Inhibarea sintezei şi a ieşirii virusului (N-Glycane, Iminozucker) ----------------------------------------------------------------------------- Substanţe imuno-modulatoare Toll-Rezeptor,Thymosin, Apoptosehemmer, etc.) Albuferon Este unul dintre noile medicamente, cel mai aproape de faza de lansare pe piata şi personal cred ca va fi curand omologat ca Albuferon oder Albumin- Interferon. Îmbunătăţirea Interferonului Albuferon: Combinaţie din IFNα2b şi Albumină testat la nonresponderi de Genotip-1 Interval de dozare: 2 (sau 4) săptămîni mai puţine efecte sec. decît la PEG-IFN?

Albuferon: Sinteza Albuminei şi Interferonului α2b Interferon α2b Albumina Aici este legat interferonul de albumina principala sanguina şi puteţi vedea mai jos cat este de efectiv Scăderea HCV-RNA (viremia) după 12 săptămîni de terapie Zeuzem et al. EASL 2006 timp (săptămîni)

Cu roşu este interferonul standard, celelalte sunt albumin-interferoane cu doze diferite respectiv la fiecare doua săptămani odată sau la fiecare patru săptămani. Unul dintre studii arată că sub albumin-interferon calitatea vieţii este mai bună decat sub interferonul peghilat. Scăderea calităţii de viaţă sub terapia cu Interferon Indexul calităţii de viaţă săptămîna 4 săptămîna 12 Nu cred însă că efectele secundare sunt mai reduse, pentru stabilierea acestui lucru este nevoie de mai mulţi pacienţi. Avantajul este efectul de lungă durată, fatul că se administreaza tot a doua sau a patra săptămană. Dezavantajul este ca preparatul rămane patru săptămani în organism; cine are efecte secundare grave le are pentru patru săptămani! De aceea: nu sunt sigur că acest medicament o sa fie marea revelaţie. Alte Ribavirine:

Viramidin Îmbunătăţirea Ribavirinei Viramidin: Mai puţine anemii (5 % versus 24 %) dar si un raspuns la terapie mai scăzut (38 % versus 52 %) >50% rată de raspuns doar la dozaj mare indicaţie posibilă: anemie puternică sub Ribavirină? Viramidin-ul este un aşa zis Pro-Drug. Asta înseamnă că medicamentul este transformat în ficat în substanţa activa şi anume Ribavirina. Avantajul este ca o să scadă simţitor cazurile de anemie în comparaţie cu Ribavirina. Dezavantajul este că eliminarea virală este mai proastă decat în cazul Ribavirinei şi este nevoie de o doză foarte, foarte mare ca să se atingă performanţele Ribavirinei. Cred că o să fie medicamentul folosit doar în cazul pacienţilor cu anemie atat de puternică încat trebuie altfel întreruptă terapia.

VISER1-Studie: Viramidine vs Ribavirin (Viramidin este un Ribavirin-Prodrug) Pacienţi (%) 75 50 25 0 Eliminarea virusului 52% 38% Anemie (< 10 g/dl) 24% 5% Ribavirin (n = 324) Viramidine (n = 646) Patienten (%) Eliminarea virusului în funcţie de doza de Viramidin 75 50 25 34% 50% 62% n=508 n= 17 n=21 0 = 18 19-22 = 23 Doza Viramidin (mg/kg) Inhibitori de protează şi Polymerază Medicamentele care acţionează asupra mecanismului viral se împart în doua grupe care sunt de interes: inhibitori de protează si cei de polymerază. Dezvoltarea medicamentelor direct antivirale Inhibitor de protează (inhibă înmulţirea virusului) Inhibitor de protează (inhibă înmulţirea virusului) Folosite doar in cadrul studiilor

Aşa arată virusul: Capsid Ţelurile terapiei antivirale HCV Hüllproteine Protease/Helica Polymerase C E1 E2 p7 NS2 NS3 se NS4A NS4B NS5A NS5B Struktur-Proteine Nicht-Struktur- Proteine NS3 Protease NS3 Helicase NS5B Polymerase Pentru ca să se înmulţească virusul are nevoie să formeze mai multe învelişuri, să se dividă şi pentru aceasta este nevoie de enzime. Acum 5 ani aparuse BILN 2061, care era foarte efectiv. Acţiunea antivirală a inhibitorului de protează BILN 2061 (stop in dezvoltare din cauza efectelor secundare) Terapie 10.000.000 Virus Load: copies RNA / ml 1.000.000 100.000 10.000 BILN 2061 Placebo Genotyp 1a Genotyp 1b 1.000 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Hours ore Hinrichsen et al 2003

Ce se vede aici este scăderea după numai o zi cu factorul 100 aşadar foarte eficace. A fost medicamentul care a direcţionat cercetarea. Dezavantajul a fost că avea efecte secundare atat de puternice încat Boehringer nu a mai continuat cercetarea. Inhibitorii de protează Există două medicamente: SCH 503034, un preparat Schering. SCH 503034: Inhibitori de protează puţine efecte secundare doar în combinaţie cu terapia standard scădere rapidă a viremiei, lipsesc înca rezultatele pe termen lung Şi aici exista efectivitate pe care o puteţi vedea in folia următoare:

Efectul inhibitorului de protează SCH 503034 asupra HCV-RNA la nonresponderi de genotip 1 Mean Log 10 Reduction in HCV RNA 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 tratament sub observare dupa 0 2 4 6 8 10121416182022242628 Placebo 100 mg BID 200 mg BID 400 mg BID 400 mg TID zile Days dupa After inceperea Treatment tratamentului Start Zeuzem et al. AASLD 2005 Deci o scădere cu factorul 100 cand se foloseşte ca monoterapie în doza mare. (pe Forum există un jurnal al meu ca participant la studiul de dozaj in monoterapia cu SCH 503034 n.trad) VX-950 VX-950 este medicamentul ajuns in faza cea mai dezvoltată de studiu. Rezultatele finale or să apara probabil în doi ani. Şi acest medicament acţionează asupra mecanismului de înmulţire viral. Dar ceea ce vedeţi în folia următoare, este că la unii pacienţi după scurt timp se constată o creştere a viremiei. Medicamentul ca monoterapie nu o să existe aşadar in viitor, ci va trebui administrat împreuna cu Ribavirina şi interferon.

7 VX-950 Terapie la pacienţi naivi cu genotipul 1 Log HCV-RNA 6 5 4 3 2 n=6 n=13 n=8 Placebo Durchbruch Plateau kont. Abfall 1 n=7 terapie sub observare dupa 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit (Tagen) Sarrazin et al. AASLD 2005. Inhibitori de polymerază Inhibitori de polimerază Valopicitabine (NM283), Idenix Monoterapie cu puţin succes Mai bun în combinaţie cu PEG-IFN Efecte secundare la tractul digestiv

Cealaltă grupă, inhibitorii de polymerază, NM 283 (Valopicitabine), au şi ei o anumită efectivitate. Dar firma producătoare a anunţat deja clar că pentru a fi folosit medicamentul se administrază doar impreuna cu un antimeticum (medicament împotriva stării de greaţă) şi efectiv cu adevărat este tot numai în combinaţie cu interferon. Nu cred personal ca o sa fie punctul de cotitură în tratament, pentru că efectele secundare la nivelul stomacului sau/şi intestinului sunt destul de grave. Efectul inhibitorului de polimerază NM283 la pacienţi cu genotipul 1 (parţial trataţi iniţial) Media schimbării HCV-RNA (log 10 Kopies/ml) 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2 Tratament 1 2 3 4 5 8 11 151617 22 zile Afdhal N, et al. AASLD 2004. Abstract LB-03. Placebo 50 mg QD 100 mg QD 200 mg QD 400 mg QD 200 mg BID doză Titration 100-800 mg doză Titration 400-800 mg + Antiemetic 800 mg QD

Efectul inhibitorului de polymerază Valopicitabine (NM283) la pacienţi naiv cu genotipul 1 (n=30) Mean HCV Change from Baseline (log 10 copies/ml) 0-0.4-0.8-0.7-1.2-1.6-2.0-2.4-2.8-2.7 0 4 8 1216202428 Study Day 400 600 800 mg NM283 QD NM283 NM283 + PegIFN Peg-IFNα-2b Dosis Afdhal N, et al. AASLD 2004. Abstract LB-03. Inhibitorii de fibroză Dacă nu putem vindeca, atunci încercăm să reducem măcar fibroza. Studii pentru inhibarea fibrozei la Non-Responderi cu fibroza inaintată 30-50 % al dozării normale de Interferon, fără Ribavirină, timp 3,5-4 ani Ţelul nu este eliminarea viruşilor, ci inhibarea fibrozei -totuşi la run in -Design: SVR circa 20 %!

Există 3 studii în desfăşurare în care se foloseşte cca ½ din doza de interferon pe o durată de 3,5 pană la 4 ani ce urmează să se sfarşească curand. Scopul nu este eliminarea virusului ci doar inhibarea fibrozei. Iar la 1/5 dintre pacienti s-a produs chiar negativarea virală. Aşteptarea unei noi medicaţii după o terapie nereuşită? Terapia nu a fost facută degeaba in cazul în care nu s-a reuşit negativarea. La pacienţii la care s-a reuşit negativarea, fibroza începe să se reducă. La pacienţii care nu au făcut terapie, fibrozarea se amplifică. Dar la pacienţii care au rămas pozitivi după tratament, fibrozarea se încetineşte cu mult faţă de cei care nu au făcut nimic. Deci terapia a avut succes oricum chiar cand virusul nu a dispărut. La fel în privinţa cancerului. Riscul de a face cancer hepatic este mult mai redus pentru cei care au o terapie la activ chiar în lipsa negativarii. Terapie ratată - ce urmează? -privire mai puţin negativa asupra viitorului dupa o terapie ratată -aşteptarea apariţiei a unor medicamente noi -făra alcool si nicotină - control regulat a valorilor ficatului, la ultrasunet şi markeri tumorali Cred că se poate aştepta liniştit 5-10 ani apariţia de noi medicamente, dacă nu sunteţi în stadiul de ciroză. Medicamentele or să apară şi cred că am reuşit să arat lucrul acesta. Important este să nu consumaţi alcool şi să mergeţi regulat la control. Transaminazele, controlul sonografic, şi markerii tumorali trebuiesc urmăriţi

periodic pentru a recunoaşte precoce apariţia unui cancer hepatic în cazul că apare. Sfîrşitul expunerii. Mulţumim domnului Dr. Antoni Folii şi expunere: Dr. C. Antoni, Leberambulanz im Klinikum Mannheim Acest document: Protocolul înregistrării video Margrit Gräser Hepatitis C Selbsthilfe Ludwigshafen Mail: mailto:info@hepatitis-c-online.de Internet: http://hepatitis-c-online.de Tel: 0621 6709631