Λιπιδαιμικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ Ε ΛΛΑ ΔΟΣ, 24: 213-221, Παιδιατρική 2012 ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 3 213 Λιπιδαιμικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης Κ. Μακέδου, Α. Χίτογλου - Μακέδου ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ Εργαστήριο Λιπιδίων και Πρόληψης των Καρδιαγγειακών Νοσημάτων από την Παιδική Ηλικία, Β Παιδιατρική Κλινική, Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Lipidaemic risk factors for atherosclerosis Makedou K, Hitoglou-Makedou A Laboratory of Lipids and Cardiovascular Disease Prevention, 2 nd Pediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA hospital, Greece Paediatr Ν Gr 2012, 24: 213-221 Περίληψη: Η αθηρωμάτωση αποτελεί την βασική αιτία εκδήλωσης καρδιαγγειακών νοσημάτων. Ανάμεσα στους παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται και οι λιπιδαιμικοί, συμπεριλαμβανομένων των υψηλών επιπέδων ορού της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, της απολιποπρωτεΐνης Β-100 και της λιποπρωτεΐνης (α), και των χαμηλών επιπέδων της HDL-χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι. Η σωστή ενημέρωση του γενικού πληθυσμού, ο προσδιορισμός του λιπιδαιμικού προφίλ και η εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασυμπτωματικά άτομα, μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στην πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων από την παιδική ηλικία. Λέξεις-Κλειδιά: Λιπίδια, Αθηρωμάτωση, Πρόληψη, Καρδιαγγειακά Νοσήματα Abstract: Atherosclerosis is a major cause of cardiovascular diseases. Among various risk factors, lipidemic factors are high total cholesterol, LDL-cholesterol and apolipoprotein B-100 serum levels, as well as low HDL-cholesterol and apolipoprotein A-I serum levels. Information of general population and health care providers on risk factors for cardiovascular diseases, screening for lipid parameters and estimation of cardiovascular risk, are the main steps for cardiovascular disease prevention from childhood. Key-words: Lipids, Atherosclerosis, Prevention, Cardiovascular Diseases Συντομογραφίες Apo(α) Απολιποπρωτεΐνη (α) ApoA-I Απολιποπρωτεΐνη Α-Ι ApoB- Απολιποπρωτεΐνη Β-100 100 ApoE Απολιποπρωτεΐνη Ε CETP Πρωτεΐνη που μεταφέρει τους εστέρες της χοληστερόλης HDL Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες HL Ηπατική λιπάση HMG- Υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνένζυμο Α CoA IL-1 Ιντερλευκίνη-1 LCAT Λεκιθινο-χοληστερολ-ακυλο-τρανσφεράση LDL Χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες Lp(α) LPL MCP-1 PON1 SAA SGOT SGPT TC TG TNF-α tpa VLDL γgt ΚΑΝ ΣΝ Λιποπρωτεΐνη (α) Λιποπρωτεϊνική λιπάση Χημειοτακτικός παράγοντας των μονοπύρηνων Παραοξονάση-1 α-αμυλοειδές του ορού Οξαλοξεική τρανσαμινάση Πυρουβική τρανσαμινάση Ολική χοληστερόλη Τριγλυκερίδια Παράγοντας νέκρωσης των όγκων Ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου Πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες γ-γλουταμική τρανσφεράση Καρδιαγγειακά Νοσήματα Στεφανιαία νόσος

214 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 3 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα καρδιαγγειακά νοσήματα (ΚΑΝ) είναι γνωστό ότι αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου όχι μόνον παγκόσμια, αλλά και στην χώρα μας. Η αθηρωμάτωση είναι η βασική αιτία εκδήλωσης ΚΑΝ και η συχνότερη αιτία της ισχαιμικής καρδιοπάθειας. Η αθηροσκλήρωση είναι μία διεργασία μακροχρόνια και πολυπαραγοντική και η δημιουργία της αρχίζει από τις πρώτες ημέρες της ζωής του ανθρώπου και εξελίσσεται κατά την ενηλικίωσή του. Η ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης χαρακτηρίζεται από φλεγμονώδη διεργασία, δηλαδή σταθερή συσσώρευση φλεγμονωδών μορίων, η οποία συμβάλλει στην οργάνωση του συμπλέγματος λιπιδίων και ινικής, δηλαδή της αθηρωματικής πλάκας. Η φλεγμονή σε συνεργασία με την οξείδωση συνεργάζεται επιβαρυντικά για την δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου αποτελεί την βάση για την πρώιμη εκδήλωση της αθηροσκλήρωσης. Το ενδοθήλιο, μια πολύ σημαντική λειτουργική μονάδα, θεωρείται πλέον «αδένας», που εκκρίνει και μεταβολίζει. Παίζει σημαντικό προστατευτικό ρόλο ενάντια στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής νόσου με την παραγωγή ουσιών που συμβάλλουν στη διατήρηση του αγγειακού τόνου, την συσσώρευση αιμοπεταλίων, στην προσκόλληση λευκών αιμοσφαιρίων και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων. Oι παράγοντες που συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας είναι ενδογενείς και εξωγενείς, και διακρίνονται σε λιπιδαιμικούς και μη λιπιδαιμικούς, σε αναστρέψιμους και μη αναστρέψιμους. Στους αναστρέψιμους ανήκουν η αυξημένη ολική χοληστερόλη (TC), η ελαττωμένη HDL-χοληστερόλη (HDL-C), η αυξημένη LDLχοληστερόλη (LDL-C), τα αυξημένα τριγλυκερίδια (TG), το κάπνισμα, η παχυσαρκία, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης και ινωδογόνου, η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, ψυχοκινητικοί παράγοντες και λοιμώξεις, και στους μη αναστρέψιμους, ανήκουν το φύλο, η ηλικία, το θετικό οικογενειακό ιστορικό για καρδιαγγειακά νοσήματα και τα αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α) [Lp(α)] στον ορό. Οι λιπιδαιμικοί παράγοντες κινδύνου για ΣΝ είναι η αυξημένη ολική χοληστερόλη, η αυξημένη LDL-C, τα αυξημένα τριγλυκερίδια και η Lp(α), καθώς και η χαμηλή HDL-χοληστερόλη. Γνωρίζοντας τη μοριακή βάση δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας και έχοντας τη δυνατότητα προσδιορισμού των Πίνακας 1 Λιπιδαιμική Ταυτότητα ενηλίκων και παιδιών Ενηλίκων Παιδιών TC <200 mg% <170 mg% TG <130 mg% <110 mg% HDL- C Θ >65 mg% >45 mg% Α >55 mg% LDL-C <130 mg% <110 mg% ApoA-I 1,1-2,0 g/l ApoB-100 0,6-1,3 g/l Lp(α) < 25 mg% παραγόντων στον ορό ή στο πλάσμα μπορούμε να τους αξιοποιήσουμε για την αναγνώριση των ατόμων με αυξημένο κίνδυνο για ΚΑΝ. Από την εργαστηριακή διερεύνηση των λιπιδαιμικών παραγόντων προκύπτει η «Λιπιδαιμική Ταυτότητα» με τιμές ενηλίκων διαφορετικές από των παιδιών (Πίνακας 1). O προσδιορισμός της γίνεται μετά από νηστεία 12 ωρών. Παράλληλα ο προσδιορισμός των απολιποπρωτεϊνών Α-Ι (ApoA-Ι) και Β-100 (ApoB-100), που αποτελούν τις κύριες πρωτεΐνες των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL), αντίστοιχα, δίνει πληροφορίες για την κληρονομούμενη δυνατότητα του οργανισμού να ρυθμίζει την ισορροπία ανάμεσα στη χρησιμοποίηση, αλλά και την αποβολή από τον οργανισμό της χοληστερόλης. 2. ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 2.1. Ολική χοληστερόλη Ο αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης ΣΝ που συνδέεται με την υπερχοληστερολαιμία αποδίδεται στον καταλυτικό ρόλο της χοληστερόλης στην αθηρογένεση. Ο ρόλος της χοληστερόλης είναι πολύ σημαντικός σε συνεργασία με τους παράγοντες «κάκωσης» του ενδοθήλιου των αγγείων. Η χοληστερόλη αποτελεί το κύριο δομικό συστατικό των αθηρωματικών πλακών. Τα φυσιολογικά επίπεδα της ολικής χοληστερόλης στον ορό είναι < 200 mg/dl για τους ενήλικες και < 170 mg/dl για τα παιδιά 1,2. Η χοληστερόλη παράγεται κατά τα 2/3 από το ήπαρ, με τη δράση της αναγωγάσης του HMG-CoA, και κατά το 1/3 προσλαμβάνεται με την τροφή (Εικόνα 1). Η υδρόφοβη χοληστερόλη απαντά στην κυκλοφορία ενσωματωμένη στις λιποπρωτεΐνες, αφού εστεροποιηθεί με την βοήθεια του ενζύμου λεκιθι-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 3 215 Πίνακας 2 Λιπιδαιμική ταυτότητα παιδιού ηλικίας 12 ετών, ετεροζυγώτη, με μετάλλαξη C858A του υποδοχέα της LDL, στο εξόνιο 6. Τιμή Φυσιολογικές τιμές TC 496 < 170 mg/dl TG 61 < 110 mg/dl HDL-C 58 > 45 mg/dl LDL-C 424 < 110 mg/dl ApoA-I 0,83 > 1,20 g/l ApoB-100 3,907 < 0,90 g/l Lp(a) 8,0 < 25 mg/dl Εικ. 1. Μεταφορά της χοληστερόλης στους ιστούς νο-χοληστερολ-ακυλο-τρανσφεράση (LCAT), που ενεργοποιείται από την ApoA-I. Έλλειψη της LCAT ή της ApoA-I ενοχοποιούνται για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας. Η χοληστερόλη κυκλοφορεί στο αίμα με την μορφή των λιποπρωτεϊνών, δηλαδή πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL), ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (IDL), LDL, μικρού μεγέθους πυκνές (sd)-ldl και HDL. Οι LDL είναι εκείνες που μεταφέρουν τη χοληστερόλη από το ήπαρ στους ιστούς και συμβάλλουν στην χρησιμοποίηση της χοληστερόλης για την παραγωγή ορμονών, κυττάρων και μεμβρανών. Εντούτοις, τα υψηλά επίπεδα της ApoB-100 στον ορό αποτελούν το πλέον δυνητικά αθηρογόνο παράγοντα κινδύνου. Η ApoA-Ι αποτελεί συστατικό του σωματιδίου της HDL και παίζει ενεργό ρόλο στην αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης από τους ιστούς προς το ήπαρ. Λόγος ApoB-100/ApoA-Ι >0,9 αποτελεί δείκτη επικινδυνότητας για καρδιαγγειακό νόσημα 3,4. Υπερχοληστερολαιμία παρατηρείται είτε λόγω αυξημένης πρόσληψης χοληστερόλης, μέσω της διατροφής, είτε σε αυξημένη παραγωγή ή σε μειωμένο καταβολισμό, λόγω κληρονομικής επιβάρυνσης, όπως για παράδειγμα σε περίπτωση κληρονομικής διαταραχής των κυτταρικών υποδοχέων της LDL, με συνέπεια την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ομόζυγη σε αναλογία 1/1.000.000 και ετερόζυγη 1/500 στο γενικό πληθυσμό. Οι διαταραχές στους υποδοχείς μπορεί να οφείλονται σε ελαττωμένο αριθμό υποδοχέων, λόγω μετάλλαξης, ή σε πλήρη έλλειψή τους 5. Ένα παράδειγμα ετερόζυγης υπερχοληστερολαιμίας είναι το ακόλουθο περιστατικό του Εργαστηρίου Λιπιδίων της Β Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ: πρόκειται για ασθενή ετεροζυγώτη με τη μετάλλαξη C858A του υποδοχέα της LDL, στο εξόνιο 6, ηλικίας 12 ετών, με λιπιδαιμική ταυτότητα που φαίνεται στον Πίνακα 2. Η μετάλλαξη C858A δίνει τη δυνατότητα στους υποδοχείς να είναι ενεργείς μόνο κατά 60%. Η εκλεκτική πλασμαφαίρεση της LDL, θεωρείται η πλέον προσιτή και αποδοτική μέθοδος για την ελάττωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και της LDL σε τέτοιες περιπτώσεις 6. Μία από τις γνωστές προοπτικές μελέτες, η μελέτη Framingham που άρχισε το 1949 στην ομώνυμη πόλη των ΗΠΑ, και συνεχίζεται μέχρι σήμερα, έδειξε ότι η πιθανότητα εμφάνισης ΣΝ αυξάνει ανάλογα με τα αυξημένα επίπεδα της χοληστερόλης. Οι ερευνητές κατέδειξαν ότι αύξηση της TC κατά 10 mg αντιστοιχεί σε αύξηση της θνητότητας από ΚΑΝ κατά 9% 7. 2.2. LDL- χοληστερόλη Από την ανάλυση σχετικών μελετών φάνηκε ότι υπάρχει στενότερη συσχέτιση των ΚΑΝ με τα επίπεδα της LDL απ ότι της ολικής χοληστερόλης. Η LDL αποτελείται από την ApoB-100 και την απολιποπρωτεΐνη E (ApoE) που περιβάλλoυν την εστεροποιημένη χοληστερόλη. Κυκλοφορεί και προσλαμβάνεται από τους ιστικούς υποδοχείς με σκοπό την χρησιμοποίησή της. Οι υποδοχείς είναι θέσεις πρωτεϊνικής φύσεως που υπάρχουν σε όλους τους ιστούς με μεγαλύτερη συγκέντρωση στο ήπαρ. Τα φυσιολογικά επίπεδα της LDL-C στον ορό είναι <130 mg/dl για τους ενήλικες και <110 mg/dl για τα παιδιά 1,2. Το μέγεθος των LDL μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να καθορίζεται γενετικά ή από τη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων. Οι

216 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 3 μικρές-πυκνές LDL θεωρούνται ιδιαίτερα αθηρογόνες και θρομβογόνες 4. Μπορούμε να αναγνωρίσουμε τις μικρές-πυκνές LDL μετρώντας την TC και την ApoB-100. Η σχέση TC/ApoB-100 φυσιολογικά είναι 1,3, ενώ στην περίπτωση των μικρών-πυκνών LDL μειώνεται κάτω από το 0,9. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η συγκέντρωση των ApoB- 100 των LDL είναι ίδιας ή μεγαλύτερης βαρύτητας παράγοντας κινδύνου εκδήλωσης ΣΝ. Αυξημένη παραγωγή των ApoB-100 και μετάλλαξη του μορίου των ApoB-100 ή ApoE που συνοδεύουν την LDL οδηγεί σε μη καταβολισμό των LDL. Η μετάλλαξη του γονίδιου των υποδοχέων της LDL ή απουσία τους μερική ή ολική, οδηγεί σε πλημμελή ή μη πρόσληψη των μορίων των LDL με συνέπεια την αύξηση των επιπέδων τους και τον αυξημένο κίνδυνο οξειδωτικής τροποποίησής τους. Σύμφωνα με την οξειδωτική θεωρία της αθηροσκλήρωσης, η τροποποιημένη από οξειδωτικούς παράγοντες LDL προάγει την διαφοροποίηση των μονοπύρηνων του αίματος σε ιστικά μακροφάγα στον υπενδοθηλιακό χώρο, που εκκρίνουν μία ποικιλία παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων κυτταροκινών και άλλων παραγόντων, όπως του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-α), της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) και του χημειοτακτικού παράγοντα των μονοπύρηνων (MCP-1), με σημαντική προαγωγή της οξείδωσης και της φλεγμονής υποενδοθηλιακά, που οδηγεί στη δημιουργία αφρωδών κυττάρων και στην αθηροσκλήρωση 8,9,10. Τα επίπεδα της LDL-C αυξάνουν με την ηλικία, το κάπνισμα, την παχυσαρκία, το διαβήτη, το stress, ορισμένες λοιμώξεις και δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες. Αντίθετα, ελαττώνονται με την άσκηση, το αλκοόλ, τα ω-3 και ω-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα. Με την άσκηση προάγεται η δημιουργία μέσου μεγέθους μορίων LDL. Στο Σακχαρώδη Διαβήτη επηρεάζεται ο μεταβολισμός των LDL με την ελάττωση του αριθμού των LDL υποδοχέων, με αλλαγές της κυτταρικής μεμβράνης και ελάττωση της δεσμευτικής ικανότητας του υποδοχέα, με αύξηση των κατεχολαμινών που μειώνουν τη δέσμευση των LDL, και με τροποποίηση (γλυκοζυλίωση και οξείδωση) των LDL, έτσι ώστε να παρεμποδίζεται η πρόσληψή τους από τον φυσικό υποδοχέα. Στον παρακάτω πίνακα (Πίνακας 3) φαίνεται η διαβάθμιση της επικινδυνότητας για ΚΑΝ σύμφωνα με την τιμή TC και LDL-C σε παιδιά. Σύμφωνα με τις νεότερες ευρωπαϊκές οδηγίες για Πίνακας 3 Διαβάθμιση της επικινδυνότητας για ΚΑΝ σύμφωνα με την τιμή ολικής χοληστερόλης (TC) και LDL- C σε παιδιά. Επικινδυνότητα TC (mg/dl) LDL- C (mg/dl) Χαμηλού βαθμού <170 <110 Μετρίου βαθμού 170-199 <130 Αυξημένη >200 >130 την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων 11, ελάττωση των επιπέδων της LDL-C κατά 40 mg/ dl σχετίζεται με ελάττωση της θνησιμότητας από καρδιαγγειακό νόσημα και του κινδύνου για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 20-25%. 2.3. HDL-χοληστερόλη Η καρδιοπροστασία που προσφέρει η HDL οφείλεται πιθανόν στο γεγονός ότι μεταφέρει χοληστερόλη από τους ιστούς, και το τοίχωμα των αρτηριών προς το ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης). Κύριο πρωτεϊνικό τμήμα της είναι η ΑpoA-I με συμμετοχή και της ΑpoA-ΙΙ σε διαφορετικές αναλογίες για κάθε άτομο. Δημιουργείται αρχικά ως δισκοειδές μόριο και με την απορρόφηση και συσσώρευση της περίσσειας της χοληστερόλης από τους ιστούς, μετατρέπεται σε σφαιρικό μόριο. Η HDL αποτελεί αποθήκη των πρωτεϊνών (LCAT, CETP, PLTP, ApoA-Ι, PON1, ΑpoCII, ApoE) που συμβάλλουν στον μεταβολισμό της χοληστερόλης, εστεροποιεί τη χοληστερόλη και συμβάλλει στην προστασία της LDL από την οξείδωση. Τα χαμηλά επίπεδα της HDL συνδέονται με την αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης της ΣΝ, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Η μελέτη Framingham έδειξε ότι υπάρχει ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων HDL και ΣΝ. Ιδιαίτερη αναφορά γίνεται στη διεθνή βιβλιογραφία για τις HDL2 και HDL3, κλάσματα της HDL που εκφράζουν αυξημένη προστασία για τη ΣΝ. Η HDL προστατεύει την LDL από την οξείδωση, λόγω του ότι τα οξειδωμένα λιπίδια απομακρύνονται από την κυκλοφορία μέσω των υποδοχέων των HDL (ΑpoA-I υποδοχείς) του ήπατος πολύ καλύτερα από ότι μέσω των LDL υποδοχέων 12. Οι αντιοξειδωτικές αυτές ιδιότητες εκδηλώνονται μέσω της παραοξονάσης 1 (PON1) και της πρωτεΐνης που μεταφέρει τους εστέρες της χοληστερό-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 3 217 λης (CETP). Επιπλέον, η HDL βοηθά στην απομάκρυνση της οξειδωμένης LDL από τα μακροφάγα του υπενδοθηλιακού χώρου, αποτρέποντας έτσι τη δημιουργία αφρωδών κυττάρων και της αθηρωματικής πλάκας 13,14. Η HDL αποτελεί, όμως, και ένα πολύτιμο μεταβολικό εργαλείο που συμβάλλει με μοναδικό και πολύπλοκο μηχανισμό στο μεταβολισμό της χοληστερόλης 15. Πολύ σημαντική θεωρείται και η αντιφλεγμονώδης δράση της HDL. Η λιποπρωτεΐνη αυτή συνδέεται και αδρανοποιεί τους λιποπολυσακχαρίτες και την πρωτεΐνη οξείας φάσης α-αμυλοειδές του ορού (SAA) 9. Έτσι δεν προάγεται η φλεγμονή, που θεωρείται βασικός παράγοντας στην δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας. Φαίνεται, επίσης, ότι τα επίπεδα της HDL αυξάνονται ως απάντηση σε φλεγμονή 16,17. Τα επιθυμητά επίπεδα της HDL-χοληστερόλης στον ορό είναι >45 mg/dl 1,2. Τα επίπεδα της HDL επηρεάζονται από παράγοντες που φαίνονται στον Πίνακα 4. Χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης σε συνδυασμό με υπερτριγλυκεριδαιμία παρατηρούνται συχνά σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακό νόσημα τα οποία δεν ασκούνται. 11 Είναι θετική η συσχέτιση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης και της άσκησης, καθώς η μυϊκή εργασία (άσκηση) παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Η άσκηση αυξάνει τη δραστικότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LPL) η οποία καταβολίζει τα τριγλυκερίδια, με ταυτόχρονη αύξηση της HDL. Η δράση της ηπατικής λιπάσης (HL) ελαττώνεται, με συνέπεια την ελάττωση του καταβολισμού των HDL και την αύξηση των επιπέδων τους. Η άσκηση αυξάνει τη δράση της LCAT και έτσι αυξάνουν τα επίπεδα των HDL2 και ΗDL3, με τελική αύξηση του μεγέθους του μορίου της HDL 18. Πίνακας 4 Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα της HDL Ελαττωμένη HDL-C Αυξημένη HDL-C Kάπνισμα Άσκηση Παχυσαρκία Μέτρια κατανάλωση αλκοόλ Καθιστική ζωή Λήψη αντιστυλληπτικών χαπιών Αύξηση τριγλυκεριδίων Λήψη αναβολικών ουσιών Δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και πολυακόρεστα λιπαρά οξέα Σακχαρώδης Διαβήτης Τόσο τα χαμηλά όσο και τα πολύ υψηλά επίπεδα της HDL αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας. Μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον παρουσιάζει όχι μόνο η ποσότητα αλλά και το μέγεθος του μορίου της HDL 19,20,21. H συγκέντρωση πρωτεϊνών και ενζύμων στο σωματίδιο της HDL σε άλλοτε άλλη συγκέντρωση, εξατομικευμένα, την καθιστούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακό νόσημα και στόχο διερεύνησης στο πλαίσιο της πρόληψης και της θεραπείας 22. 2.4. Τριγλυκερίδια Τα TG διακρίνονται σε ενδογενή και εξωγενή. Τα ενδογενή αντιστοιχούν στις VLDL και τα εξωγενή στα χυλομικρά. Καθοριστικός είναι ο ρόλος της LPL και της HDL στο μεταβολισμό των TG. Τα φυσιολογικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων στον ορό είναι <150mg/dl για τους ενήλικες και <110 mg/ dl για τα παιδιά 1,2. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων των τριγλυκεριδίων με την ΣΝ, κάτι που αποδεικνύεται και από αγγειογραφικές μελέτες 11. Τα αυξημένα επίπεδα των TG συνδέονται άμεσα με τα ελαττωμένα επίπεδα της HDL. Με τη μεσολάβηση της CETP, εστέρες χοληστερόλης μεταφέρονται από την HDL στις VLDL και στα χυλομικρά και τα κατάλοιπά τους, και εμπλουτίζονται οι HDL με TG που αποσπά από τις VLDL, τα χυλομικρά και τα κατάλοιπά τους. Είναι πιθανό η αύξηση των τριγλυκεριδίων να είναι δείκτης υπερπηκτικότητας του αίματος με την οποία συχνά συνυπάρχει. Η δράση αυτή των TG αποδίδεται στην τάση σύνδεσης των TG με τους παράγοντες VIIc και ΡΑΙ-1, με αποτέλεσμα τη θρομβογένεση. Τιμές τριγλυκεριδίων από 400-900 mg/dl συνδέονται άμεσα με ΣΝ 23. Αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων >900mg/dl σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο και για παγκρεατίτιδα. Ακολουθεί ένα παράδειγμα, στο οποίο παρουσιάζεται η λιπιδαιμική ταυτότητα παιδιού με υπερτριγλυκεριδαιμία μαζί με τα κλινικά χαρακτηριστικά του, το οποίο παρακολουθείται στο Εργαστήριο Λιπιδίων της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοσκομείου ΑΧΕΠΑ: Παιδί ηλικίας 6 μηνών, προσήλθε με επαναλαμβανόμενα κοιλιακά άλγη και εξανθηματικό ξάνθωμα χεριών και προσώπου. Ο ορός του αίματος μετά από φυγοκέντρηση είχε όψη γαλακτώδη. Με το

218 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 3 γονιδιακό έλεγχο που διενεργήθηκε, η διαταραχή αποδόθηκε στην έλλειψη της LPL. Ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε ότι το παιδί είχε φυσιολογικά επίπεδα αμυλάσης ούρων, τρανσαμινασών (SGOT, SGPT), και γ-γλουταμικής τρανσφεράσης (γgt) ορού και την ακόλουθη Λιπιδαιμική Ταυτότητα: TC 458 mg/dl TG 8470 mg/dl HDL 29 mg/dl Lp(α) 644 mg/dl ΑpoA-I 0,85 g/l ApoB-100 0, 83 g/l Είναι χαρακτηριστική η έντονη υπερτριγλυκεριδαιμία, η υπερχοληστερολαιμία, καθώς και τα πολύ αυξημένα επίπεδα Lp(α). 2.5. Λιποπρωτεΐνη (α) Η Lp(α) είναι μια λιποπρωτεΐνη που θεωρείται ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα, όταν τα επίπεδά της στο πλάσμα υπερβαίνουν τις φυσιολογικές τιμές, δηλαδή 25 mg/dl. Αποτελείται από LDL με την ApoB-100, μαζί με μια ακόμη πρωτεΐνη, την απολιποπρωτεΐνη (α) [Apo(a)]. Η Apo(a) και η ApoB-100 συνδέονται με δισουλφιδικό δεσμό 24. Η Apo(α) συντίθεται στο ήπαρ και κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6, δίπλα στο γονίδιο που κωδικοποιεί το πλασμινογόνο. Έχει βρεθεί ότι το μόριο της Apo(α) έχει δομή παρόμοια με του πλασμινογόνου και παρουσιάζει πολυμορφισμό μεγέθους. Οι μικρότερες ισομορφές της σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα 25. Θεωρείται ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας εκδήλωσης πρώιμης ΣΝ 26. Οι μηχανισμοί δράσης της είναι οι εξής: α. Ανταγωνισμός με το πλασμινογόνο για τη σύνδεσή του στους υποδοχείς του πλασμινιγόνου, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αιμοπετάλια και τα μακροφάγα 27 και β. Ανταγωνισμός με τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) στη σύνδεσή του με την ινική και αναστολή της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου 28. Η Lp(α) θεωρείται παράγοντας αθηρογένεσης και θρομβογένεσης, όταν τα επίπεδά της στο πλάσμα είναι >25mg/dl 28, γιατί παρουσιάζει αθηρογόνο δράση, λόγω της LDL που μεταφέρει στο μόριό της, και θρομβογόνο δράση, γιατί αναστέλλει την διάσπαση του ινώδους, λόγω της ομολογίας της με το πλασμινογόνο. Τα άτομα στα οποία πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της Lp(α) είναι εκείνα με πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο, με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, με οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή αυξημένη Lp(α), σε εκείνα που επανεμφάνισαν καρδιαγγειακή νόσο παρά την αγωγή με στατίνη, αλλά και άτομα που πάσχουν από υποθυρεοειδισμό. Παρόλο, που η Lp(α) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο και ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι τελευταίες ευρωπαϊκές οδηγίες, του 2012, δεν υποστηρίζουν τον έλεγχό της στο γενικό πληθυσμό. 11 Μελέτες έχουν δείξει ότι η ρύθμιση των επιπέδων της Lp(α) στο πλάσμα πρέπει να στοχεύει περισσότερο στη σύνθεσή της παρά στον καταβολισμό της. Έτσι, η φαρμακευτική αγωγή που στοχεύει στην ελάττωση της LDL, όπως οι στατίνες, αυξάνοντας τη δραστηριότητα των LDL υποδοχέων και ελαττώνοντας τη σύνθεση της χοληστερόλης, δεν φαίνεται να έχει καμία επίδραση στα επίπεδα της Lp(α) στο πλάσμα. Αντίθετα, το νικοτινικό οξύ ελαττώνει τα επίπεδα της Lp(α) στο πλάσμα, μέσω ελάττωσης της σύνθεσής της 30. Παράλληλα, στη ελάττωση των επιπέδων της Lp(α) συμβάλλει και η θεραπεία υποθυρεοειδισμού, όταν υπάρχει, αλλά και η πλασμαφαίρεση, σε νέα άτομα άνω των 25 kg, με τιμή >60 mg/dl. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται μείωση κατά 50%, αλλά είναι μέθοδος ακριβή και όχι πρακτική, γι αυτό και δεν χρησιμοποιείται 31,32. 3. ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Το οικογενειακό ιστορικό θεωρείται ανεξάρτητος και πολύ σημαντικός παράγοντας εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου. Άτομα με συγγενείς πρώτου ή δευτέρου βαθμού που έχουν υποστεί έμφραγμα ή αιφνίδιο θάνατο, ή στηθάγχη σε ηλικία μικρότερη των 55 ετών για άνδρες και 65 ετών για γυναίκες θεωρούνται ότι έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η κληρονομικότητα σε συνεργασία με το περιβάλλον, όπως κακή διατροφή και απουσία άσκησης, αποτελούν τους δύο ισχυρούς παράγοντες δημιουργίας καρδιαγγειακού νοσήματος. Γνωρίζοντας, με τη βοήθεια γονιδιακού ελέγχου, τη μοριακή βάση δημιουργίας της αθηρωματώδους πλάκας και έχοντας τη δυνατότητα διερεύνησης διαφόρων παραγόντων στον ορό ή στο πλάσμα, για παράδειγμα προσδιορίζοντας τη λιπιδαιμική ταυτότητα, μπορούμε να εντοπίσουμε τα άτομα με αυξημένο κίνδυνο για ΚΑΝ, με ή χωρίς οικογενειακό ιστορικό για ΚΑΝ, με σκοπό την πρόληψη από την παιδική ηλικία.

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 3 219 Στον παιδικό πληθυσμό, η Λιπιδαιμική Ταυτότητα πρέπει να διερευνάται στα παιδιά με υπερλιπιδαιμία, με θετικό οικογενειακό ιστορικό για καρδιαγγειακό νόσημα, αλλά και σε όλα τα παιδιά με μία μόνον εξέταση (screening), αλλά με εργαστηριακή τεχνική που να εγγυάται σωστό αποτέλεσμα. Όταν διαπιστωθεί ότι υπάρχουν παράγοντες κινδύνου, πρέπει να γίνεται προσέγγιση του παιδιού και της οικογένειας συστήνοντας αλλαγή του τρόπου ζωής με άσκηση και υγιεινή διατροφή και, σε περιπτώσεις παιδικής παχυσαρκίας, επαναφορά του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) σε φυσιολογικά επίπεδα για την ηλικία. Βασικός στόχος είναι η μείωση των επιπέδων της TC και της LDL-C, και αύξηση της HDL-C, με το λόγο TC/HDL-C να έχει τιμές <4,5, αλλά και η αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας, που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Εκτός από ελάττωση των επιπέδων της LDL-C, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται και στην προστασία της LDL-C από την οξείδωση. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί εμπλουτίζοντας τη διατροφή με αντιοξειδωτικές ουσίες, όπως φλαβονοειδή, τοκοφερόλες, και άλλες αντιοξειδωτικές ουσίες, που περιέχονται σε τροφές όπως το ελαιόλαδο, τα λαχανικά, το τσάι, κ.α., αλλά και αποφεύγοντας τις οξειδωτικές επιδράσεις του περιβάλλοντος, όπως το κάπνισμα είτε ως παθητικός καπνιστής είτε ως ενεργός καπνιστής, στην εφηβεία. Φαρμακευτική αγωγή συστήνεται με πολύ προσοχή και μόνον σε περίπτωση μη ελάττωσης των επιπέδων της TC και της LDL-C μετά από σωστή υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, πάνω από την ηλικία των 10 ετών 33. Η υπολιπιδαιμική θεραπεία συμβάλλει όχι μόνο στην βελτίωση της λιπιδαιμικής ταυτότητας αλλά και στην υποστροφή της αθηρωματώδους πλάκας. Στα παιδιά που πρέπει να αντιμετωπιστούν με φαρμακευτική αγωγή υπάρχει ένα μεγάλο κενό λόγω του ότι δεν είναι εύκολο να εντοπιστούν, δεν είναι γνωστό πώς θα διερευνηθούν και τελικά πώς θα αντιμετωπιστούν. Τα κενό αυτό, παγκόσμια, καλύπτεται κυρίως από τους εξειδικευμένους Λιπιδιολόγους και από τα «Ιατρεία Πρόληψης των Καρδιαγγειακών Νοσημάτων από την παιδική ηλικία» 34. Το καλό ιστορικό, ατομικό ή οικογενειακό, με την βοήθεια κατάλληλου ερωτηματολογίου, από Παιδίατρο ή Καρδιολόγο, μπορεί να βοηθήσει στην ανεύρεση παιδιών με επικινδυνότητα για Καρδιαγγειακό Νόσημα και την παραπομπή τους σε ιατρείο Λιπιδίων. Οι μελέτες σε ερευνητικό επίπεδο, που υποστηρίζονται από ερευνητικά προγράμματα, Ευρωπαϊκά ή από άλλες πηγές, δίνουν τη δυνατότητα να εντοπιστούν σε σύνολο παιδιών όχι μόνον αυτά τα παιδιά αλλά και αδέλφια τους και τα άλλα μέλη της οικογένειάς τους και να αντιμετωπιστούν ανάλογα και αυτά με την παραπομπή τους σε Εξωτερικό Ιατρείο Λιπιδίων. Η ομάδα εργασίας του «Εξωτερικού Ιατρείου Λιπιδίων και Πρόληψης των Καρδιαγγειακών Νοσημάτων από την Παιδική Ηλικία» που δημιουργήθηκε στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ από την Β Πανεπιστημιακή Κλινική του Α.Π.Θ., ανέλαβε την διερεύνηση της Λιπιδαιμικής Ταυτότητας σε παιδιά Ελλάδας, Βουλγαρίας και Σκοπίων με την βοήθεια των Ευρωπαϊκών ερευνητικών προγραμμάτων INTERREG. Η οικονομική υποστήριξη για την διερεύνηση της Λιπιδαιμικής Ταυτότητας αποτελεί δώρο για το αντίστοιχο τμήμα του πληθυσμού που αποδέχεται να συμμετέχει στην έρευνα που διενεργείται με την έγκριση του Υπουργείου Παιδείας. Παράλληλα με την ανεύρεση των παιδιών με παθολογική Λιπιδαιμική Ταυτότητα, δίνεται η δυνατότητα να εντοπισθούν παιδιά υπέρβαρα ή παχύσαρκα και να διορθώσουν το υπερβάλλον σωματικό βάρος, με εξατομικευμένη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, με σκοπό την πρόληψη της παχυσαρκίας των ενηλίκων, που είναι ένας ακόμη επιβαρυντικός παράγοντας για καρδιαγγειακό νόσημα, σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση. Στην πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων μπορούν να συμβάλλουν ιατροί πολλών ειδικοτήτων, όπως Παιδίατροι, Καρδιολόγοι, Ιατροί Γενικής Ιατρικής, Βιοπαθολόγοι, ακόμη και φοιτητές Ιατρικής Σχολής. Με τη συμμετοχή όλων μπορεί να γίνει σωστή ενημέρωση παιδιών, των οικογενειών τους και των εκπαιδευτικών των σχολείων διαφόρων περιοχών, πάνω στους παράγοντες κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Με κατάλληλα προγράμματα ελέγχου πληθυσμών μπορούν όλοι να συμβάλλουν στον εντοπισμό των οικογενειών με πρώιμη εκδήλωση ΚΑΝ ή με υπερλιπιδαιμία και διερεύνηση και των υπολοίπων μελών της οικογένειας 1ου και 2ου βαθμού σε συνεργασία με ειδικούς του Εξωτερικού Ιατρείου Πρόληψης Καρδιαγγειακών Νοσημάτων. Η Πρόληψη ασκείται μέσω της Αγωγής της Υγείας..Η Αγωγή της Υγείας γίνεται με την μετάδοση της γνώσης, με σκοπό την υιοθέτηση συμπεριφορών ωφέλιμων για την υγεία από άτομα ικανά να διαχειριστούν την προαγωγή της υγείας. Μεγάλο εί-

220 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 3 ναι το κενό από την έλλειψη του Σχολίατρου στα σχολεία, με την μηνιαία επίσκεψή του και την πολύ σημαντική ενημέρωσή του. Είναι επιβεβλημένη η ανάγκη της ενημέρωσης τόσο των επαγγελματιών υγείας, όσο και του γενικού πληθυσμού, και η ευαισθητοποίησή τους σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα, με κύριο στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την προάσπιση της υγείας παιδιών και ενηλίκων. Βιβλιογραφία 1. Tietz NW. Clinical Guide to Laboratory Tests. 3rd ed. Pennsylvania: W.B. Saunders Company Philadelphia, 1996. 2. Pediatric Care Online. Normal laboratory values for children. American Academy of Pediatrics, 2012. 3. Walldius G, Jungner I. The ApoB/ApoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy. A review of the evidence. J Intern Med 2006; 259(5): 493-519. 4. Andrikoula M, McDowell IF. The contribution of ApoB and ApoA1 measurements to cardiovascular risk assessment. Diabetes Obes Metab 2008; 10(4): 271-8. 5. Sjouke B, Kusters DM, Kastelein JJ, Hovingh GK. Familial hypercholesterolemia: present and future management. Curr Cardiol Rep 2011;13(6): 527-36 6. Lee WP, Datta BN, Ong BB, Rees A, Halcox J. Defining the role of lipoprotein apheresis in the management of familial hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2011; 11(6): 363-70. 7. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA. 1986; 256(20): 2835-8. 8. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-924. 9. Navab M, Imes SS, Hama SY, Hough GP, Ross LA, Bork RW, et al. Monocyte transmigration induced by modification of low density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthesis and is abolished by high density lipoprotein. J Clin Invest 1991; 88: 2039-2046. 10. Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126. 11. Perk JP, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WMM, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 2012; 223:1-68. 12. Miyazaki A, Rahim AT, Ohta T, Morino Y, Horiuchi S. High density lipoprotein mediates selective reduction in cholesterol esters from macrophage foam cells. Biochim Biophys Acta 1992; 1126: 73-80. 13. Kontush A, Chapman MJ. Functionally defective highdensity lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation, and atherosclerosis. Pharmacol Rev. 2006; 58(3): 342-74. 14. Söderlund S, Watanabe H, Ehnholm C, Jauhiainen M, Taskinen MR. Increased apolipoprotein E level and reduced high-density lipoprotein mean particle size associate with low high-density lipoprotein cholesterol and features of metabolic syndrome. Metabol Clinical and Experim 2010; 59: 1502 1509. 15. Garner B, Waldeck AR, Witting PK, Rye KA, Stocker R. Oxidation of high density lipoproteins. II. Evidence for direct reduction of lipid hydroperoxides by methionine residues of Apolipoproteins AI and AII. J Biol Chem 1998; 273: 6088-6095. 16. Van Lenten BJ, Reddy ST, Navab M, Fogelman AM. Understanding changes in high density lipoproteins during the acute phase response. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 ;26(8):1687-8.. 17. Tascilar N, Dursun A, Ankarali H, Mungan G, Sumbuloglu V, Ekem S, et al. Relationship of ApoE polymorphism with lipoprotein (a), ApoA, ApoB and lipid levels in atherosclerotic infarct. J Neurol Sci. 2009; 277(1-2): 17-21. 18. Tian L, Fu M. The relationship between high density lipoprotein subclass profile and plasma lipids concentrations. Lipids Health Dis 2010; 9: 118 19. Asztalos BF, Schaefer EJ. High-density lipoprotein subpopulations in pathologic conditions. Am J Cardiol 2003; 91: 12E 7E. 20. Sviridov D, Mukhamedova N, Remaley AT, Chin-Dusting J, Nestel P. Antiatherogenic functionality of high density lipoprotein: how much versus how good. J Atheroscler Thromb 2008; 15: 52 62. 21. Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, Ananharamaiah GM, Navab M, Fogelman AM. Antiinflammatory properties of HDL. Circ Res 2004; 95: 764 72. 22. Aromaa A, Koskinen S. Health and functional capacity in Finland: baseline results of the Health 2000 Health Examination Survey. Helsinki, Finland: National Public Health Institute. 2004 23. Coughlan BJ, Sorrentino MJ. Does hypertriglyceridemia increase risk for CAD? growing evidence suggests it plays a role. Postgrad Med 2000; 108(7):77-84 24. Albers JJ, Hazzard WR. Immunochemical quantification of human plasma Lp(a) lipoprotein. J Lipid Research

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24 3 221 1977; 9: 33 25. Boerwinkle E, Leffert CC, Lin J, et al. Apolipoprotein (a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations. J Clin Invest 1992; 90:52. 26. Gaeta G, Cuomo S, Capozzi G, Foglia MC, Barra S, Madrid A, et al. Lipoprotein(a) levels are increased in healthy young subjects with parental history of premature myocardial infarction. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18(7):492-6. 27. Hajjar KA, Gavish D, Breslow JL, Nachman RL. Lipoprotein(a) modulation of endothelial cell surface fibrinolysis and its potential role in atherosclerosis. Nature 1989; 339: 303-305 28. Loscalzo J, Weifield M, Fless GM. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation. Arteriosclerosis 1990; 10: 240-246 29. Rigal M, Ruidavets JB, Viguier A, Petit R, Perret B, Ferrieres J, et al. Lipoprotein (a) and risk of ischemic stroke in young adults. J Neurol Sci 2007; 15; 252(1): 39-44. 30. Seed M, O Connor B, Perombelon YF, O Donnell M, Reaveley D, Knight BL. The effects and mechanism of action of acipimox and nicotinic acid on serum lipoprotein(a) levels in hyperlipidaemic subjects. Atherosclerosis, 1993; 101: 61-68 31. Bohl S, Kassner U, Eckardt R, Utz W, Mueller-Nordhorn J, Busjahn A, et al. Single lipoprotein apheresis session improves cardiac microvascular function in patients with elevated lipoprotein(a): detection by stress/rest perfusion magnetic resonance imaging. Ther Apher Dial 2009; 13(2): 129-37. 32. Thomas HP, Steinhagen-Thiessen E. Lipoprotein (a): Aspects of pathophysiology, epidemiology and treatment. Z Kardiol 2003; 92(Suppl 3): III53-8. 33. Dahl-Jørgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: early disease, early treatment? Diabetologia 2005; 48: 1445 1453. 34. ESC/EAS. Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32(14): 1769-1818. Αλληλογραφία Αρετή Χίτογλου - Μακέδου Β Πανεπιστημιακή Κλινική Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Σ. Κυριακίδη 1 546 23 Θεσσαλονίκη Τηλ. - Fax: 2310 994809 Κινητό: 6936834366 e-mail: aretimak@med.auth.gr Corresponding author Areti Chitoglou - Makedou B' Pediatric Dept AUTH, AHEPA Hospital 1, S. Kyriakidi Str. 546 23 Thessaloniki Tel. - Fax: +30 2310 994809 e-mail: aretimak@med.auth.gr