Αντιδιαβητικά Δισκία Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη
Αλγόριθμος αντιμετώπισης της υπεργλυκαιμίας σε ΣΔ τύπου 2 2012 ADA/EASD hyperglycemia management guidelines in those with Type 2 diabetes
Μετφορμίνη Το σύστημα της AMPKinase (AMP-activated protein kinase) δρα ως αισθητήρας της κυτταρικής ενεργειακής κατάστασης και είναι διαθέσιμο σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα. Ενεργοποιείται σε αύξηση του ενδοκυττάριου λόγου AMP/ATP από μεταβολικές διαταραχές που οδηγούν είτε σε μειωμένη παραγωγή ATP (π.χ. από ενδοκυττάρια έλλειψη γλυκόζης ή οξυγόνου), είτε σε αυξημένη κατανάλωση ATP (π.χ από μυϊκή σύσπαση).
Όταν το κύτταρο χρειάζεται περισσότερη ενέργεια Ενεργοποίηση AMPKinase Ανοίγει καταβολικούς δρόμους αναγέννησης ΑΤΡ Κλειδώνει αναβολικούς δρόμους κατανάλωσης ΑΤΡ
Μετφορμίνη Αναπνευστική αλυσίδα Inner membrane H + e- I e - II Q H + e - III Cyt c H + e - H + ATP synthase Outer membrane NADH NAD + FADH 2 FAD H 2 O IV O 2 Krebs Cycle AMP/ATP ATP Χ AΜP + 2 Pi Mitochondrion Biochem. J. (2000) 348, 607±614
Πιθανοί μηχανισμοί δράσης της μετφορμίνης στην ηπατική γλυκονεογένεση Clinical Science (2012) 122, 253 270
Η μετφορμίνη δρα κυρίως στο επίπεδο του ήπατος, ενώ περιέργως η δράση της στο μυϊκό και λιπώδη ιστό δεν φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντική. Diabetes Care 26: 2069-2074, 2003, Diabetes 2004;53:2169-2176, Diabetes 2003;52:283-290 Ίσως οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου που φθάνουν στην περιφερική κυκλοφορία (σε αντίθεση προς την πυλαία κυκλοφορία που τροφοδοτεί το ήπαρ απ ευθείας από το λεπτό έντερο) μπορεί να μην είναι αρκετά υψηλές για να προκαλέσουν σημαντική ενεργοποίηση της AMPKinase σε αυτούς τους ιστούς Circ Res 2007;100:328-341 Ωστόσο πρόσφατη μελέτη δείχνει σημαντική επίδραση της μετφορμίνης και στους περιφερικούς ιστούς Diabetes 57:24 31, 2008
Η κύρια υπογλυκαιμική δράση της μετφορμίνης είναι ανεξάρτητη από τη δράση της ινσουλίνης Φαίνεται λοιπόν ότι η επικρατούσα άποψη ότι η μετφορμίνη δρα υπογλυκαιμικά μειώνοντας κυρίως την ινσουλινοαντίσταση, παθοφυσιολογικά τουλάχιστον δεν φαίνεται να ευσταθεί
Δραστικότητα μετφορμίνης Σε διάφορες μελέτες με παχύσαρκους τύπου 2 διαβητικούς, η μονοθεραπεία με μετφορμίνη, μείωσε τη γλυκόζη νηστείας κατά 58 mg/dl και τη HbA1c κατά 1,8%. Φαίνεται ότι μειώνει σταθερά τη HbA1c κατά 1 2%, δηλαδή σε παρόμοιο βαθμό με τα περισσότερα εκκριταγωγά Ωστόσο, έχει φανεί ότι η υπογλυκαιμική της δράση είναι ανεξάρτητη από το σωματικό βάρος των ασθενών.
Μετφορμίνη και σωματικό βάρος Η μείωση του σωματικού βάρους κυμαίνεται από 2 έως 3 Kg Lebovitz EH. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents in type 2 diabetes. In: Kahn CR, Weir GC, eds. Joslin s Diabetes Mellitus, 14th ed. Malvern, PA: Lea & Febiger, 2005: 687-710. Η χορήγηση μετφορμίνης σε 4.125 ασθενείς για 12 μήνες μείωσε το σωματικό βάρος κατά 2,4 Kg Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:96 102 Στη μελέτη ADOPT, διάρκειας 5 ετών, η μείωση του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε στην ομάδα της μετφορμίνης ήταν 2,9 Kg N Engl J Med 2006;355:2427-43.
Η μείωση του σωματικού βάρους οφείλεται κυρίως σε απώλεια λιπώδους ιστού. Μάλιστα η απώλεια του σπλαχνικού λίπους φαίνεται να είναι μεγαλύτερη από του υποδορίου Diabetes 1999;489(Supll 1):A315 Η αιτιολογία της μείωσης του σωματικού βάρους δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένη. Ενοχοποιούνται η μεταλλική γεύση και η μείωση της όρεξης που προκαλεί συχνά το φάρμακο. Diabetologia 1999;42:406-412
Ανορεκτική δράση μετφορμίνη Η μετφορμίνη σε καλλιέργειες υποθαλαμικών νευρώνων ποντικών με χαμηλά επίπεδα γλυκόζης, αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της AMPK και καταστέλλει την έκφραση του ορεξιογόνου νευροπεπτιδίου Υ NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME 13 APRIL 2012 251
Η μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία Επειδή δεν αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης θεωρητικά δεν προκαλεί υπογλυκαιμία εκτός αν συγχορηγηθεί με κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης. Κατά συνέπεια αποτελεί ελκυστική επιλογή σε ασθενείς των οποίων η ρύθμιση του σακχάρου προσεγγίζει τα ευγλυκαιμικά όρια. Ωστόσο υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να εμφανισθούν μετά από νηστεία ή έντονη άσκηση Η μετφορμίνη σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (odds ratio 1.42) Diabetes Care 31:2086 2091, 2008
Η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στα λιπίδια Επιπλέον με τη χορήγηση της μετφορμίνης παρατηρήθηκε βελτίωση των λιπιδίων τόσο προγευματικά, όσο και μεταγευματικά, με αύξηση της HDL και μείωση των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης και της LDL Diabetes Care 1993;16:621-9.
Άλλες ευνοϊκές δράσεις της μετφορμίνης Επίσης υπάρχουν αναφορές για βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, μείωση του PAI-1, του ινωδογόνου και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, αλλά και μείωση της CRP (C-αντιδρώσα πρωτεϊνη). J Am Col Cardiol 2001;37:1344-1350
Η μετφορμίνη μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές Όπως φάνηκε από την UKPDS, μία μεγάλη προοπτική μελέτη παρέμβασης, είναι το μόνο από του στόματος υπογλυκαιμικό φάρμακο που μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Lancet 1998;352:854-865
Η μετφορμίνη καθυστερεί την εμφάνιση του διαβήτη Τέλος η χορήγηση της μετφορμίνης σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης εμπόδισε ή καθυστέρησε την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 κατά 31% Θα πρέπει βέβαια να τονίσουμε ότι η αλλαγή του τρόπου ζωής μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ σε μεγαλύτερο ποσοστό (58%). N Engl J Med 2002;346:393-403, Lancet 2009;374:1677-86
Η μετφορμίνη είναι ένα δοκιμασμένο επί δεκαετίες φάρμακο και ιδιαίτερα φθηνό Μηνιαίο κόστος Μετφορμίνη 4,2-6,6 Γλιμεπιρίδη 4,0 11,0 Ρεπαγλινίδη 17,0-21,0 Θειαζολιδινεδιόνες 43 67 DPPIV αναστολείς 64
Ενδείξεις χορήγησης Σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με όλα τα αντιδιαβητικά δισκία και την ινσουλίνη Diabet Med 2005;22:634-40
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μετφορμίνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια ακόμα και στη μέγιστη δόση των 3 g Κάτι τέτοιο έχει νόημα στην πράξη;
Change in HbA 1c from placebo (%) Patients stopping treatment (%) Με ποια δόση επιτυγχάνονται τα βέλτιστα θεραπευτικά επίπεδα της μετφορμίνης; Χωρίς όφελος η αύξηση της δόσης στη μέγιστη συνιστώμεν HbA 1c Γαστρεντερικές διαταραχές 0-0.5 10 8-1 6-1.5 4-2 2-2.5 500 1000 1500 2000 2500 Metformin dosage (mg) 0 500 1000 1500 2000 2500 Metformin dosage (mg) Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491 497.
Αύξηση γαστρεντερικών διαταραχών με την αύξηση της δόσης Και περισσότερα άτομα διακόπτουν την αγωγή Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491 497
Στην Ελλάδα, η μετφορμίνη διατίθεται σε δισκία των 850 και 1000 mg. H μέγιστη ημερήσια δόση είναι έως και 2550 mg. Χορηγείται έως 3 φορές ημερησίως. Η μετφορμίνη χορηγείται στο μέσο του φαγητού ή μετά το φαγητό, γιατί σε κενό στομάχι προκαλεί γαστρικό ερεθισμό
Η μετφορμίνη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται σχεδόν αναλλοίωτη με τα ούρα Τόσο μέσω σπειραματικής διήθησης, όσο και μέσω σωληναριακής έκκρισης Kidney International (2007) 72, 387 388
Όσο μειώνεται ο GFR τόσο μειώνεται η κάθαρση και αυξάνεται η συγκέντρωση της μετφορμίνης Νεφρική κάθαρση μετφορμίνης/κάθαρση κρεατινίνης: 4,3±1,5 Ολική κάθαρση μετφορμίνης/κάθαρση κρεατινίνης: 10,7±3,5 Clin Pharmacokinet 2011; 50 (2): 81-98
Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία απαιτείται μείωση της δόσης της μετφορμίνης Σε ασθενείς με υπερδιήθηση μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης της μετφορμίνης;
Δοσολογία μετφορμίνης σε νεφρική ανεπάρκεια DIABETES CARE, VOLUME 34, JUNE 2011, 1431-1437
Άλλες αντενδείξεις χορήγησης της μετφορμίνης Χρόνια κατάχρηση οινοπνεύματος Ηπατική ανεπάρκεια Σήψη ή άλλη οξεία νόσος με μειωμένη ιστική αιμάτωση Καρδιακή ανεπάρκεια με υποξυγοναιμία Αναπνευστική ανεπάρκεια Ενδοφλέβια χορήγηση σκιαστικού Νοσηλευόμενοι ασθενείς Ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση
Ανεπιθύμητες ενέργειες μετφορμίνης Γαστρεντερικές διαταραχές ~ 20 % κοιλιακό άλγος, ναυτία, ανορεξία, διάρροια, μεταλλική γεύση Εντονότερα κατά την έναρξη της αγωγής. Στη συνέχεια ύφεση Μόνο 5% διακόπτουν την αγωγή Έναρξη με μικρή δόση μαζί με τα γεύματα και σταδιακή τιτλοποίηση Goodarzi OM. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2005;7:654 665 Lebovitz EH in Joslin Diabetes Mellitus 2005;693-697
Γαλακτική οξέωση Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της μετφορμίνης, με θνητότητα που φθάνει στο 50%. Πράγματι η μετφορμίνη αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος (1.86 έναντι 1,58 mmol/l). Ωστόσο η αύξηση αυτή δεν είναι ικανή από μόνη της να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση (γαλακτικό οξύ > 5 mmol/l). Αυτός είναι ο λόγος που η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια είναι εξαιρετικά σπάνια (3 περιπτώσεις ανά 100.000 έτη θεραπείας) και εμφανίζεται μόνο όταν η μετφορμίνη χορηγείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ήδη κάποια αντένδειξη χορήγησής της.
Ελάττωση βιταμίνης Β12 Το 30% των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη παρουσιάζουν μείωση των επιπέδων της βιταμίνης Β12. Ίσως να οφείλεται σε μειωμένη απορρόφηση της βιταμίνης Η εμφάνιση μεγαλοβλαστικής αναιμίας είναι εξαιρετικά σπάνια. Παρόλα αυτά πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση της μετφορμίνης σε ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη μεγαλοβλαστική αναιμία. Παράγοντες κινδύνου έλλειψης Β12 από χορήγηση μετφορμίνης. Παράγοντες κινδύνου OR (95% CI) P Value Ηλικία (ανά 10 έτη αύξηση) 1.36 (1,08-1,69) 0,01 Φυτοφάγοι 16,2 (1,69-154,00) 0,02 Ανταγωνιστές Η 2 υποδοχέων-ppis 1,13 (0,58-2,17) 0,72 Δόση (ανά 1 g αύξηση) 2,88 (2,15-3,87) <0,001 Χορήγηση μετφορμίνης > 3 έτη 1,99 (1,30-3,05) 0,001
Η Β12 μειώνεται συνεχώς με την πάροδο του χρόνου Παρακολούθηση επιπέδων Β12 κατά τη θεραπεία με μετφορμίνη BMJ 2010;340:c2181
Θειαζολιδινεδιόνες Γλιταζόνες - TZDs H 3 C HO CH 3 O CH 3 O N CH 3 N O CH 3 Troglitazone REZULIN ( Ηπατοτοξικότητα) Ροζιγλιταζό νη AVANDIA (Καρδιαγγειακά συμβάματα) N O Πιογλιταζόνη ACTOS
Πιογλιταζόνη σε δόση 15 45 mg την ημέρα σε μία δόση. Μείωση HbA1c κατά 0,5 1,5% Η μέγιστη υπογλυκαιμική τους δράση εμφανίζεται αργά, 2 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία, επειδή δεν αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης, δεν προκαλούν υπογλυκαιμία όπως και η μετφορμίνη. Φάνηκε ότι βελτιώνουν την ινσουλινοευαισθησία και μειώνουν τα επίπεδα ινσουλίνης πλάσματος. Για να δράσουν απαιτείται η παρουσία ινσουλίνης και το υπογλυκαιμικό τους αποτέλεσμα είναι καλύτερο, όσο μεγαλύτερη είναι η λειτουργικότητα των β-κυττάρων.
Μηχανισμός δράσης γλιταζονών Γλιταζόνες Κυτταρική μεμβράνη PPARγ PPARγ PPARγ RXR NF-kB NF-kB-RE Μεταγραφικοί παράγοντες Stat1:Stat3 ISGF-RE PPARγ PPRE RPR Γονίδιο-στόχος Καταστολή Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ενεργοποίηση Μεταβολισμός λιπιδίων - υδατανθράκων Circ Res. 2004;94:1168-1178, Vasc Pharmacology 2006;45:19 28
Αγγειακές δράσεις PPARγ Circ Res. 2008;102:283-294
Ευεργετική επίδραση γλιταζονών στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης Ενδοθηλιακά κύτταρα NO / ADMA / ET-1 Chemokines (MCP-1) Μορίων προσκόλλησης (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) Μονοπύρηνα -μακροφάγα Πρόσληψη τροποποιημένης LDL Proinflammatory cytokines CCR2 / MMP-9 / COX-2 / TXA2 Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Λεμφοκύτταρα Proinflammatory cytokines Λεία μυϊκά κύτταρα αγγείων έκφραση AT 1 R MMP-9 Αγγειοσύσπασης Συσσώρευσης κυττάρων φλεγμονής Φλεγμονώδους απάντησης Λιπωδών γραμμώσεων Μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού λείων μυϊκών κυττάρων αγγείων Αστάθεια αθηρωματικής πλάκας Σχηματισμού θρόμβου Πολυμορφοπύρηνα ROS οξείδωσης LDL Αιμοπετάλια συσσώρευσ η Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:231-242
Πιογλιταζόνη και CIMT Circulation 2005;111;2525-2531 JAMA 2006;296:2572-2581
% μεταβολή όγκου αθηρώματος μεταβολή μέγιστης πάχυνσης αθηρώματος (mm) Πιογλιταζόνη και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης των στεφανιαίων αρτηριών γλιμεπιρίδη πιογλιταζόνη 0,8 0,02 0,6 0,4 P=0,002 0,01 P=0,006 0,2 0 0-0,01-0,2-0,4-0,02 Μετά από 18 μήνες JAMA. 2008;299(13):1561-1573
Πιογλιταζόνη και επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική Circulation ; 2005;112;2792-2798
Γλιταζόνες Ιδανική αντιδιαβητική αγωγή ; O Keefe J, Bell D, Wyne K, Haffner S 2004 Μάλλον ναι
Σχεδιασμός μελέτης Proactive (Δευτερογενούς πρόληψης) Κύριο σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Η συνολική μείωση των θανάτων, εμφραγμάτων μυοκαρδίου, οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, στεφανιαίας επαναιμάτωσης, ΑΕΕ, ακρωτηριασμών κάτω άκρων, επαναιμάτωσης κάτω άκρων Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Η μείωση ξεχωριστά κάθε στοιχείου του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου και της καρδιαγγειακής θνητότητας Diabetes Care 27:1647 1653, 2004
Μελέτη PROactive Αποτυχία μείωσης συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου (p=0,095) Αποτυχία στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Νέο κύριο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο Μείωση θανάτων από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρων ΕΜ, ΑΕΕ (p=0,027) Lancet 2005;366:1279-89, Cochrane Database of Systematic Reviews 2006
Μελέτη Proactive: σημεία αμφισβήτησης Ερωτηματικά από τη ξαφνική εμφάνιση της τελευταίας στιγμής του νέου κύριου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου Αρνητικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο άρα αρνητική μελέτη Ομάδα γλιταζόνης: καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος Η στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των θανάτων, των μη θανατηφόρων ΕΜ και των ΑΕΕ ως σύνολο σε καμιά περίπτωση δεν συνεπάγεται αυτόματα και τη μεμονωμένη μείωση ή του αριθμού των θανάτων, ή των μη θανατηφόρων ΕΜ ή των ΑΕΕ.
Αύξηση σωματικού βάρους Οι θειαζολιδινεδιόνες, όπως και τα εκκριταγωγά, προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1-4 Kg, με τη διαφορά ότι απαιτείται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ενός και πλέον ετών, για τη σταθεροποίηση του βάρους. Η αύξηση αυτή είναι απόρροια τόσο κατακράτησης υγρών, όσο και αύξησης του υποδόριου λίπους λόγω διέγερσης της διαφοροποίησης των προλιποκυττάρων κυρίως του υποδόριου λίπους σε λιποκύτταρα. Μάλιστα στη μελέτη ADOPT, η ροσιγλιταζόνη προκάλεσε τριπλάσια αύξηση βάρους σε σχέση με τη γλιβενκλαμίδη (4,8 έναντι 1,6 Kg).
Γλιταζόνες και οιδήματα Διέγερση ΑΝΣ Ενδοθηλιακή διαπερατότητα Κατακράτηση Na + Αγγειοδιαστολή The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(3):1140 1145,2004 Diabetologia 2003;46:288-290, FASEB J. 20, E367 E380,2006, JPET 312:718 725, 2005
Επίδραση γλιταζονών στους επιθηλιακούς διαύλους Νa (ENaC) των αθροιστικών ουροφόρων σωληναρίων Αυλός αθροιστικού σωληναρίου ENaC TZDs Ρετινοϊκό οξύ PPARγ SSNN1G PPRE RXR ΠΥΡΗΝΑΣ καταστολείς RNA-πολυμεράση Συνδιεγέρτες SSNN1GmRNA ENaC Ενδοπλασματικό δίκτυο γenac Nat Med 11(8):861-866,2005 Biochem. J 371:1-14, 2003, Endocrinology 146:5079 5085,2005
Γλιταζόνες: νεφρικής επαναρρόφησης Na Αυλός αθροιστικού σωληναρίου ENaC TZDs PPARγ Διάμεσος ιστός Na/K-ATPase Na + K + P K + Na + Nat Med 11(8):861-866,2005 Physiol Rev 82:735-767, 2002, Endocrine Reviews 23(2):258 275,2002
Οιδήματα Ανθεκτικά στη χορήγηση φουροσεμίδης. Καλύτερες επιλογές αποτελούν κυρίως οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (σπιρονολακτόνη 50 mg ημερησίως) αλλά και τα θειαζιδικά διουρητικά κατά δεύτερο λόγο (υδροχλωροθειαζίδη 25 mg ημερησίως) Η συχνότητα εμφάνισης στη μελέτη ADOPT ήταν 14% και στη μελέτη PROactive 32%. Στη μελέτη PROactive το 36% των ασθενών ελάμβανε ταυτόχρονα και ινσουλίνη.
Γλιταζόνες: κίνδυνος ΚΑ τυχαιοποιημένες μελέτες και σε μελέτες παρατήρησης σε P=0,03 2,10 P<0,00001 1,55 1-6 Diabetes Care 30:2148-2153, 2007
Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46:288-290 Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948 Erdmann, E. et al. Eur Heart J 2008 29:12-20; doi:10.1093/eurheartj/ehm529
Επιπολασμός ΚΑ σε διαβητικούς ασθενείς 25 22% 20 (%) 15 10 5 2,5% 12% 6% 11% 0 Όλοι ΣΔ 60-70 >80 >65 έτη ηλικίας Circulation 2008;117;e25-e146, European Heart Journal 2008 29, 1224 1240 Diabetes Care 699 703, 2004, Diabetes Care 1614 1619, 2001, Diabetes Care 612 616, 2005
Ετήσια επίπτωση ΚΑ σε διαβητικούς ασθενείς 12,6% 12 10 (%) 8 6 4 2 1,2% 3,1% 0 Συνολικά >65 ετών Diabetes Care 27:699 703, 2004, Circulation 2004;110:1424-1430 Chest 1999;115;867-868, Diabetes Care 27:1879 1884, 2004
Hazard ratio Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΚΑ σε ΣΔ 2,5 2,36 2,0 1,5 1,0 ΣΝ ESRD Ηλικία HbA1c Πρωτεϊνουρία BMI DBP DD Παράγοντες κινδύνου για ΚΑ σε ΣΔ Diabetes Care 27:1879 1884, 2004
Προσοχή!!!!! Χορήγηση γλιταζονών Σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς: > 65 ετών με στεφανιαία νόσο με χρόνια νεφρική νόσο ιδιαίτερα παχύσαρκοι με σταθερά κακή γλυκαιμική ρύθμιση Κίνδυνος ύπαρξης ή εμφάνισης στο άμεσο μέλλον καρδιακής ανεπάρκειας
Το 50% των ασθενών με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας είναι ασυμπτωματικοί Σε κάθε ασθενή με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας και δύσπνοια αντιστοιχεί ένας ασυμπτωματικός ασθενής με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας Lee R. Goldberg, Mariell Jessup. Circulation 2006;113;2851-2860
Emea όχι σε ΚΑ οποιουδήποτε σταδίου κατά NYHA
Διάγνωση ασθενών NYHA Ι class BNP, NT-proBNP? Echo καρδιάς Απαραίτητος για την ασφαλή χορήγηση γλιταζονών Am J Cardiol 2008;101[suppl]:16A 20A, Am J Cardiol 2008;101[suppl]:21A 24A Lancet 2007; 370: 1129 36, Diabetes Care 26:2081 2087, 2003, Diabetes Metab 2004,30,381-6 Cardiovascular Ultrasound 2007, 5:34, Cardiovascular Ultrasound 2007, 5:16
Η πιογλιταζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο Ca ουροδόχου κύστης ιδίως αν λαμβάνεται για περισσότερο από 24 μήνες και σε δόση μεγαλύτερη των 28 mg BMJ 2012;344:e3645
Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων ιδίως του ισχίου μετά από 12 18 μήνες χορήγησης Arch Intern Med. 2008;168(8):820-825
Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων κυρίως στις γυναίκες CMAJ 2009;180(1):32-9
Ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με δυσανεξία στη μετφορμίνη Σε συνδυασμό με μετφορμίνη ιδίως σε ασθενείς με μεγάλη ινσουλινοαντίσταση (σε ιδιαίτερα παχύσαρκους) Με την προϋπόθεση ότι αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν καρδιακή ανεπάρκεια, δεν παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων και δεν έχουν ιστορικό Ca ουροδόχου κύστης ή ανεξήγητη αιματουρία
Σουλφονυλουρίες Οι σουλφονυλουρίες χρησιμοποιούνται για περισσότερο από μισό αιώνα Σχεδόν ότι ήταν να μάθουμε για τις σουλφονυλουρίες, ήδη το γνωρίζουμε
Θέση Δράσης Σουλφονυλουρίε ς
Σουλφονυλουρίες : Κλείσιμο των ΑΤΡ-ευαίσθητων διαύλων Καλίου που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη του β-κυττάρου SUR1 SUR1 Κ + Kir6.2 Kir6.2 έξω Κυτταρική μεμβράνη έσω Kir6.2 Β S N Κ + SUR1 Δίαυλος K ATP Οκταμερής διάταξη του διαύλου K ATP
Έτσι αποτρέπεται η απώλεια Κ+ από το β-κύτταρο - εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης - άνοιγμα μεμβρανικών διαύλων ασβεστίου και είσοδο Ca2+ μέσα στο κύτταρο. Η αύξηση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου πυροδοτεί τη μετακίνηση και εξωκύττωση των εκκριτικών κοκκίων της ινσουλίνης GLUT-2 Γλυκόζη Βενζαμιδική ομάδα Σουλφονυλουρική ομάδα K+ SUR1 Kir6.2 Άνοιγμα διαύλων Ca+2 B S Μεταβολισμός γλυκόζης ATP K+ Βιοσύνθεση προϊνσουλίνης εκπόλωση Ca² μετακίνηση β - Κύτταρο Κοκκία ινσουλίνης ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
Οι σουλφονυλουρίες αυξάνουν την έκκριση της ήδη παραχθείσας ινσουλίνης και όχι τη σύνθεση νέας ινσουλίνης
Δραστικότητα σουλφονυλουριών Οι σουλφονυλουρίες προκαλούν μείωση της HbA1c κατά 1% ή και περισσότερο. Οι σουλφονυλουρίες ελαττώνουν κατά μέσο όρο την προγευματική τιμή γλυκόζης του πλάσματος κατά 50-70 mg και ελαττώνουν την HbA1c κατά 0,8-1,7% σύμφωνα με τους Feinglos & Bethel. Η δραστικότητα των σουλφονυλουριών μειώνεται με την πάροδο των ετών διάρκειας του διαβήτη, ασχέτως με το αν χρησιμοποιήθηκαν ή όχι νωρίτερα.
Η υπογλυκαιμική δράση είναι δοσοεξαρτώμενη. Άρα απαιτείται τιτλοποίηση της δόσης Μέγιστη Υπογλυκαιμική δράση Δράση Ανεπιθύμητες ενέργειες Μέση Δόση Μέγιστη Ως γενικός κανόνας ισχύει ότι αύξηση της δόσης πάνω από το ήμισυ της μέγιστης συνιστώμενης έχει πολύ μικρή επίδραση στον γλυκαιμικό έλεγχο, ενώ ταυτόχρονα αυξάνει κατά πολύ τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών
Η κύρια δράσης τους είναι η αύξηση της 2ης φάσης της έκκρισης της ινσουλίνης, ενώ διεγείρουν την έκκριση ακόμα και σε επίπεδα γλυκόζης που φυσιολογικά δεν προκαλούν διέγερση της έκκρισης (< 90 mg/dl) Έκκριση ινσουλίνης Υψηλά επίπεδα γλυκόζης 1 η φάση 2 η φάση 0 ~ 5 min χρόνος Το γεγονός αυτό αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καθυστερημένης μεταγευματικής υπογλυκαιμίας και υπογλυκαιμίας νηστείας.
Αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών Ήπια υπογλυκαιμία εμφανίζεται στο 2%-4% των ασθενών, ενώ σοβαρή υπογλυκαιμία, που απαιτεί για την ανάταξή της τη βοήθεια άλλου προσώπου, εμφανίζεται με συχνότητα 0,02%-0,04% ανά έτος.
Η γλιβενκλαμίδη προκαλεί τα περισσότερα και η γλικλαζίδη τα λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια Γλιβενκλαμίδη Θνητότητα βαριάς υπογλυκαιμίας 1,4 10 % Υπογλυκαιμικά επεισόδια 60 Γλιμεπιρίδη 20 Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Schernthaner G.et al. GUIDE study. Eur J Clin Invest 2004;34:535-42. Holstein A. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003;111:405-414
Σουλφονυλουρίες και υπογλυκαιμία: παράγοντες κινδύνου Προχωρημένη ηλικία Νεφρική-ηπατική ανεπάρκεια Κακή διατροφή, αλκοόλ Γαστρεντερικές διαταραχές Διαμονή σε ιδρύματα Ανεπαρκής παρακολούθηση σακχάρου Ανεπαρκής εκπαίδευση ασθενών Έναρξη θεραπείας με εκκριταγωγά Καρδιαγγειακή νοσηρότητα Πολυφαρμακία Αυξημένη δραστηριότητα, άσκηση Holstein A. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003;111:405-414
Πρόληψη υπογλυκαιμίας σουλφονυλουριών Έγκαιρη αναγνώριση παραγόντων κινδύνου Ενημέρωση ασθενών για τους παράγοντες κινδύνου Έναρξη θεραπείας με μικρές δόσεις Σταδιακή τιτλοποίηση δόσης με μεσοδιαστήματα 1 έως 2 εβδομάδων
Αύξηση βάρους: σουλφονυλουρίες 1 4 Kg σε 6 μήνες Αδιευκρίνιστη ADOPT 2006 ROSI : 4,8 kg GLIB : 1,6 Kg Kahn S. N ENGL J MED 2006.
Ασφάλεια αντιδιαβητικών δισκίων: νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε Cr > 2 mg/dl Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:111-119.
Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από λήψη σουλφονυλουριών σε σχέση με GFR και ηλικία Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 341 344
Δίαυλοι ΚATP υπάρχουν και σε άλλους ιστούς εκτός των Β-κυττάρων του παγρέατος. Στα καρδιακά κύτταρα οι δίαυλοι έχουν SUR υπομονάδες που ονομάζονται SUR-2Α, ενώ στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων υπάρχουν οι SUR-2Β Μετά από μυοκαρδιακή ισχαιμία μικρής διάρκειας, παρατηρείται διάνοιξη αυτών των δίαυλων με αποτέλεσμα αυξημένη έξοδο Κ+ και μειωμένη είσοδο Ca2+ μέσα στα μυοκαρδιακά κύτταρα που οδηγεί σε μειωμένη διάρκεια του δυναμικού δράσης, μείωση της συσταλτικότητας, μειωμένη κατανάλωση ενέργειας από το μυοκάρδιο και αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων. Έτσι το μυοκάρδιο μεταπίπτοντας σε κατάσταση μειωμένης λειτουργικότητας μειώνει τις μεταβολικές του ανάγκες και καθίσταται ανθεκτικότερο στις επιδράσεις μιας επερχόμενης σοβαρότερης ισχαιμίας. Το φαινόμενο αυτό, που ονομάζεται ισχαιμικό «preconditioning», μπορεί να αποτρέψει την εκτεταμένη νέκρωση μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Εκκριταγωγά και ισχαιμικό preconditioning Β-κύτταρο Κ + Καρδιακό κύτταρο Κ+ SUR1 Kir 6.2 SUR2A Kir 6.2 B S S B B Βενζαμιδική ομάδα: ρεπαγλινίδη S Σουλφονυλουρική ομάδα: γλικλαζίζη Β S Σουλφονυλουρική και βενζαμιδική ομάδα: γλιβενκλαμίδη, γλιμεπιρίδη
Επίδραση σουλφονυλουριών στα καρδιαγγειακά συμβάματα All-cause mortality, cardiovascular mortality, and the composite of myocardial infarction (MI), stroke, and cardiovascular mortality associated with individual ISs were investigated in patients with or without previous MI European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr077, 2011
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr077, 2011
Εχουν περιγραφεί και αρκετές εξωπαγκρεατικές επιδράσεις των σουλφονυλουριών, αλλά δεν είναι γενικά αποδεκτές. Είναι κατά πάσα πιθανότητα δευτεροπαθείς και οφείλονται στη βελτίωση της έκκρισης της ινσουλίνης. Η γλιπιζίδη και η γλικλαζίδη έχει δειχθεί ότι αυξάνουν την ινωδολυτική δραστηριότητα
Σουλφονυλουρίες Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια η υπογλυκαιμίες
Κόστος Γλιβενκλαμίδη 2 4 Σιταγλιπτίνη 50 Γλιμεπιρίδη 4 12 Βιλνταγλιπτίνη 50 Γλικλαζίζη 4 24 Σαξαγλιπτίνη 50 Ρεπαγλινίδη 10 16 Πιογλιταζόνη 25 60
Αντιδιαβητικά δισκία που αυξάνουν τα επίπεδα των Ινκρετινών Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που παράγονται από το έντερο μετά από λήψη τροφής κυρίως γλυκόζης, αλλά και ΕΛΟ και πεπτονών Δρουν στα β-κύτταρα του παγκρέατος αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης με μηχανισμό διαφορετικό από τα άλλα εκκριταγωγά Στον ΣΔ τα επίπεδα των ινκρετινών είναι ελαττωμένα Η νέα κατηγορία φαρμάκων αποκαθιστά ως ένα βαθμό αυτή την ελάττωση των επιπέδων των ινκρετινών βελτιώνοντας έτσι τη γλυκαιμική ρύθμιση
Ιστορική αναδρομή 1902 ένας παράγοντας που παράγεται από το έντερο, ως απάντηση στη λήψη τροφής, ίσως μπορούσε να διεγείρει τη παγρεατική έκκριση 1906 Δόθηκαν εκχυλίσματα δωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου για θεραπεία ΣΔ. 1930 Εισήχθη ο όρος «ινκρετίνη» για να περιγραφεί η ορμονική δραστηριότητα που προερχόταν από το έντερο και η οποία μπορούσε να αυξήσει την ενδοκρινή έκκριση του παγκρέατος. 1964 ανακάλυψη ότι η από του στόματος χορήγηση γλυκόζης προκαλούσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλέβια έγχυση ισογλυκαιμικού φορτίου γλυκόζης.
Φαινόμενο ινκρετίνης η ινσουλινική απάντηση είναι μεγαλύτερη σε από του στόματος χορήγηση γλυκόζης συγκριτικά με την ενδοφλέβια, παρά τις ίδιες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο πλάσμα. 270 Γλυκόζη πλάσματος 400 Απάντηση Ινσουλίνης 180 (mg/dl) 300 200 (pmol/l) Φαινόμενο ινκρετίνης 90 100 0 0-10 -5 60 120 180-10 -5 60 120 180 Χρόνος (min) Χρόνος (min) Per os φόρτιση γλυκόζης (50 g/ 400 ml) Ισογλυκαιμική έγχυση γλυκόζης
Άρα όταν λαμβάνουμε τροφή από το στόμα εκκρίνονται από το έντερο κάποιες ορμόνες, οι οποίες στη συνέχεια δρουν στο πάγκρεας και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης Οι ορμόνες αυτές ονομάζονται ινκρετίνες
Οι ινκρετίνες διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης μόνο όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι αυξημένα. Η πρώτη ορμόνη που βρέθηκε ότι έχει ιδιότητες ινκρετίνης ήταν το GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide). Το 1983 ανακαλύπτεται μία νέα ορμόνη, το GLP-1 (Glucagon Like Peptide) που διαπιστώνεται ότι παρουσιάζει επίσης ιδιότητες ινκρετίνης όπως και το GIP.
Σύνθεση και έκκριση GLP-1 και GIP Το GLP-1 είναι ένα πεπτίδιο 30 ή 31 αμινοξέων που εκκρίνεται από τα L κύτταρα που βρίσκονται κατά κύριο λόγο στον ειλεό και στο κόλον. L-Cell (ileum) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] K-Cell (jejunum) ProGIP GIP [1-42] Το GIP είναι ένα πεπτίδιο 42 αμινοξέων που εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά Κ κύτταρα που βρίσκονται κυρίως στον δωδεκαδάκτυλο και στο εγγύς τμήμα της νήστιδας.
1996 Οι ινκρετίνες αποδομούνται από το ένζυμο διπεπτιδυλική πεπτιδάση (DPP-IV).
Μετά την έκκρισή τους, οι δύο ινκρετίνες μεταβολίζονται ταχέως από το ένζυμο DPP-IV με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής τους να είναι εξαιρετικά βραχύς (περίπου 1-2 min για το GLP-1 και ως 5 min για το GIP) Γεύμα (γλυκόζη, ελεύθερα λιπαρά οξέα, πεπτόνες) Υποθάλαμος κορεσμού περιφερική πρόσληψη γλυκόζης GLP-1 πυλαίας Πνευμονογαστρικό νεύρο γαστρική κένωση Δραστικό GLP-1 GLP-1 (έντερο) DPP-IV DPP-IV DPP-IV Εντερικά τριχοειδή Πυλαία κυκλοφορία Συστηματική κυκλοφορία Έκκριση ινσουλίνης γλουκαγόνου Το ένζυμο αυτό είναι μία πεπτιδάση που μεσολαβεί στον διαχωρισμό των δύο πρώτων αμινοξέων από τα μόρια των ινκρετινών, οι οποίες χάνουν έτσι τη δραστικότητά τους. Βρίσκεται στην ψηκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου, στους νεφρούς, στο ήπαρ, στον εγκέφαλο αλλά και σε διαλυτή μορφή στη συστηματική κυκλοφορία.
-Cell GLP-1 Ac Gs ATP camp ATP camp Ac Gs GIP PKA Insulin Οι δύο ινκρετίνες στη συνέχεια συνδεόμενες με αντίστοιχους υποδοχείς των Β- κυττάρων του παγκρέατος (GLP-1R και GIPR) αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και είναι υπεύθυνες για το 70% της μεταγευματικής έκκρισης ινσουλίνης (φαινόμενο ινκρετίνης). Η έκκριση ινσουλίνης που προκαλείται από τις ινκρετίνες είναι γλυκοζοεξαρτώμενη και αναστέλλεται σε χαμηλά επίπεδα γλυκόζης. Έτσι η ινσουλινοτρόπος δράση του GLP-1 διατηρείται σε επίπεδα γλυκόζης >4 mmol (~75 mg), ενώ αναστέλλεται σε χαμηλότερα επίπεδα.
Pharmacol Rev 60:470 512, 2008
Το GLP-1 προκαλεί γλυκοζοεξαρτώμενη καταστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, επιβραδύνει τη γαστρική κένωση, αυξάνει το αίσθημα κορεσμού, μειώνει το σωματικό βάρος βελτιώνει την περιφερική χρησιμοποίηση της γλυκόζης. σε πειραματόζωα το GLP-1 αναστέλλει την απόπτωση, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και προάγει τη νεογένεση των Β-κυττάρων. έχει διατυπωθεί η άποψη ότι καταστέλλοντας τους νευροεκφυλιστικούς μηχανισμούς και προάγοντας τη μάθηση και τη μνήμη μπορεί δυνητικά να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία της νόσου Alzheimer. Επίσης υποστηρίζεται ότι παρουσιάζει αντιυπερτασική δράση και προκαλεί αγγειοχάλαση, τόσο σε υπερτασικά ποντίκια όσο και σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Επιπλέον σε πειραματικά μοντέλα με διατατική μυοκαρδιοπάθεια έχει αυξήσει τη συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας.
Ινκρετίνες και ΣΔ τύπου 2
GLP-1 (pmol/l) Σε διαβητικούς ασθενείς μειώνεται η έκκριση του GLP-1. Postprandial GLP-1 1 levels are decreased in people with IGT and Type 2 diabetes 20 15 Meal * * * * * * * NGT 10 * T2DM IGT 5 0 0 60 120 180 240 *P<0.05 T2DM vs NGT Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Time (min) IGT=impaired glucose tolerance; NGT=normal glucose tolerance
GLP-1 AUC (nmol/l*240 min) Το GIP εκκρίνεται σε σχεδόν φυσιολογικές ποσότητες, αλλά παρουσιάζει μειωμένη ικανότητα διέγερσης της έκκρισης της ινσουλίνης. GIP AUC (nmol/l*240 min) 3,0 GLP-1 P < 0.001 20 GIP P = 0.095 2,0 15 1,0 10 5 0,0 0 NGT IGT T2DM Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.
C-Peptide (nmol/l) C-Peptide (nmol/l) Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Glucose (mg/dl) Το τελικό αποτέλεσμα είναι η μείωση του φαινομένου ινκρετίνης στο 30%. Control Type 2 DM 240 240 180 180 90 90 0 0 60 120 180 30 *P <.05 0 30 0 60 120 180 IV Oral 20 20 10 * * * * * * * * 10 0 0 0 60 120 180 Time (min) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 0 60 120 180 Time (min)
Η φαρμακευτική βιομηχανία ανέπτυξε φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο DPP-IV (DPP-IV αναστολείς) Με στόχο τη μείωση της αποδόμησης των ινκρετινών που παράγονται σε μειωμένη ποσότητα και την μερική αποκατάσταση των χαμηλών επιπέδων των ινκρετινών που υπάρχουν στον ΣΔ τύπου 2
Αναστολείς Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Η διπεπτιδυλ-πεπτιδάση IV (DPP-IV) είναι ένα ένζυμο, επίσης γνωστό και ως CD26, που ανήκει στην οικογένεια των πεπτιδασών, στην οποία επίσης ανήκουν η FAPa (fibroblast activation protein a), η DPPII, η DPP8 και η DPP9. Εκτός όμως από τις παραπάνω ινκρετίνες, η DPP-IV μπορεί να αποδομήσει και διάφορα νευροπεπτίδια (παράγοντας P, νευροπεπτίδιο Υ, PACAP, GRP), ανοσοπεπτίδια (MCP, χυμοκίνες παραγόμενες από τα μακροφάγα) και πεπτίδια του πεπτικού (πεπτίδιο ΥΥ, εντεροστατίνη, GLP- 2), πολλά εκ των οποίων μετατρέπονται έτσι σε αδρανή προϊόντα. Η DPP-IV φαίνεται επίσης να αποτελεί αναπόσταστο στοιχείο του ανοσολογικού συστήματος. Εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων ως CD26. Φαίνεται ότι λειτουργεί ως συνδιεγέρτης στη διέγερση των Τ-λεμφοκυττάρων.
Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις του ενζύμου βρίσκονται στα νεφρά, στο έντερο και στο μυελό των οστών, ενώ χαμηλότερες συγκεντρώσεις του ενζύμου υπάρχουν στο ήπαρ, στο πάγκρεας, στον πλακούντα, στον θύμο, στον σπλήνα, στα επιθηλιακά κύτταρα, στο αγγειακό ενδοθήλιο, στα λεμφικά και στα μυελικά κύτταρα. Οι αναστολείς της DPP-IV αναστέλλουν την ταχεία in vivo αδρανοποίηση των GLP-1 και GIP σε αδρανείς μεταβολίτες και έτσι επιτυγχάνουν τη διατήρηση της ινκρετινικής δράσης των ορμονών αυτών.
DPP-IV αναστολείς Σιταγλιπτίνη (Januvia) Τον Οκτώβριο του 2006 εγκρίθηκε η κυκλοφορία της σιταγλιπτίνης στις ΗΠΑ. Βιλνταγλιπτίνη (Galvus) Σαξαγλιπτίνη (Onglyza) Λιναγλιπτίνη (TRADJENTA) Αλογλιπτίνη (Nesina)
Ενδείξεις Σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 ως μονοθεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε συνδυασμό με πιογλιτάζονη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία σε συνδυασμό με ινσουλίνη Μείωση HbA1c 0,5-0,8 %
Πλεονεκτήματα Aπό του στόματος χορήγηση όχι υπογλυκαιμίες όχι τιτλοποίηση δόσης, εκτός από την περίπτωση ΧΝΝ όχι αύξηση σωματικού βάρους όχι ναυτία, όχι επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης Χορηγούνται σε Χρόνια Νεφρική Νόσο
Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο φάρμακο Σε ΣΔ τύπου 1 Προσοχή Σε οξεία παγκρεατίτιδα Προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας
Ανεπιθύμητες ενέργειες αναστολέων DPP4 Κεφαλαλγία, ζάλη Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού Λοιμώξεις ουροποιητικού Αναφυλακτικές αντιδράσεις: αγγειοοίδημα, αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, ουρτικάρια Σποραδικά περιστατικά παγκρεατίτιδας Επεισόδια τρανσαμινασαιμίας Επεισόδια λεμφοπενίας
Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι DPP-IV αναστολείς έχει φανεί ότι αναστέλλουν τη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων in vitro. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις που απαιτούνται γι αυτή την αναστολή είναι πολύ υψηλές και πολύ μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2. Επειδή οι DPP-IV αναστολείς, εκτός της αύξησης των συγκεντρώσεων των GLP-1 και GIP, μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση και άλλων ουσιών που αποδομούνται από το ένζυμο DPP-IV, δυνητικά μπορούν να προάγουν τη φλεγμονή (δράση παράγοντα Ρ), να αυξήσουν την αρτηριακή πίεση (δράση νευροπεπτιδίου Υ) και να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (δράση χυμοκινών).
Θεωρητικά, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να προκύψουν από την ταυτόχρονη αδρανοποίηση και άλλων ενζύμων που μοιάζουν με το DPP-IV και ανήκουν στην ίδια οικογένεια των πεπτιδασών (FAPa, DPPII, DPP8 και DPP9). Το ένζυμο DPP8 βρίσκεται στα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και το DPP9 στους σκελετικούς μυς, στην καρδιά και το ήπαρ. Η αναστολή των παραπάνω ενζύμων είχε τοξικές επιδράσεις σε πειραματόζωα όπως σπληνομεγαλία, θρομβοκυτοπενία, αναιμία και άλλες ιστολογικές ανωμαλίες.
Αναπάντητα ερωτήματα: Σε μεγάλες συγκεντρώσεις in vitro αναστέλλουν τη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων Αύξηση συγκέντρωσης ουσιών που αποδομούνται από το ένζυμο DPP-IV: διέγερση φλεγμονής, αύξηση αρτηριακής πίεσης, αλλεργικές αντιδράσεις Αδρανοποίηση και άλλων πεπτιδασών: σπληνομεγαλία, θρομβοπενία, αναιμία, ιστολογικές αλλοιώσεις. Έχουν σημασία;
Φάρμακα ιδιαίτερα χρήσιμα ιδίως σε ΣΔ τύπου 2 πρόσφατης έναρξης Και σε διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ Υπάρχουν ακόμα κάποια αναπάντητα ερωτήματα ως προς την ασφάλειά τους Παρουσιάζουν υψηλό κόστος