Γλιταζόνες και καρδιαγγειακό σύστημα. Ηλιάδης Φώτης Λέκτορας Α ΠΡΠ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Transcript

1 Γλιταζόνες και καρδιαγγειακό σύστημα Ηλιάδης Φώτης Λέκτορας Α ΠΡΠ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Θειαζολιδινεδιόνες Γλιταζόνες - TZDs O H 3 C CH 3 O CH 3 O S O NH HO CH 3 O O CH 3 Troglitazone N N O S O NH N O S O REZULIN ( Ηπατοτοξικότητα) Ροζιγλιταζόνη AVANDIA Πιογλιταζόνη ACTOS

3 Μηχανισμός δράσης γλιταζονών Γλιταζόνες Κυτταρική μεμβράνη PPARγ PPARγ PPARγ RXR NF-kB NF-kB-RE Μεταγραφικοί παράγοντες Stat1:Stat3 ISGF-RE PPARγ PPRE RPR Γονίδιο-στόχος Καταστολή Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ενεργοποίηση Μεταβολισμός λιπιδίων - υδατανθράκων Circ Res. 2004;94: , Vasc Pharmacology 2006;45:19 28

4 Αγγειακές δράσεις PPARγ Circ Res. 2008;102:

5 Γλιταζόνες και καρδιακή υπερτροφία Σε ποντίκια, οι γλιταζόνες αναστολή της έκφρασης των γονιδίων της α-ακτίνης και του ANP αναστολή υπερτροφίας καρδιακών μυϊκών κυττάρων από την αγγειοτενσίνη ΙΙ Circulation 2002;105:

6 Γλιταζόνες και καρδιακή υπερτροφία Σε ποντίκια, οι γλιταζόνες αναστολή έκφρασης του γονιδίου του ANP και της διέγερσης του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB αναστολή υπερτροφίας καρδιακών μυϊκών κυττάρων από μηχανική τάση Circulation 2001;104:

7 Ευεργετική επίδραση γλιταζονών στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης Ενδοθηλιακά κύτταρα NO / ADMA / ET-1 Chemokines (MCP-1) Μορίων προσκόλλησης (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) Μονοπύρηνα -μακροφάγα Πρόσληψη τροποποιημένης LDL Proinflammatory cytokines CCR2 / MMP-9 / COX-2 / TXA2 Λεμφοκύτταρα Proinflammatory cytokines Λεία μυϊκά κύτταρα αγγείων έκφραση AT 1 R MMP-9 Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Αγγειοσύσπασης Συσσώρευσης κυττάρων φλεγμονής Φλεγμονώδους απάντησης Λιπωδών γραμμώσεων Μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού λείωνμυϊκώνκυττάρωναγγείων Αστάθεια αθηρωματικής πλάκας Σχηματισμού θρόμβου Πολυμορφοπύρηνα ROS οξείδωσηςldl Αιμοπετάλια συσσώρευση Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:

8 Υπάρχει, ωστόσο, ποσοτική εκτίμηση της ευεργετικής επίδρασης των γλιταζονών στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης; Σύμφωνα με κάποιες μελέτες: Ναι, υπάρχει

9 Πάχυνση έσω-μέσου χιτώνα κοινής καρωτίδας (CIMT) Δείκτης αθηροσκλήρωσης Θετική συσχέτιση με βαθμό αθηροσκλήρωσης και με κίνδυνο για ΟΕΜ ΑΕΕ καρδιαγγειακή θνησιμότητα Έσω όριο έσω-μέσου χιτώνα Έξω όριο έσω-μέσου χιτώνα Όριο μεταξύ αγγειακού τοιχώματος και περιαγγειακού ιστού Journal of the American Society of Echocardiography :2008 Stroke. 2006;37:

10 Πιογλιταζόνη και CIMT Circulation 2005;111; JAMA 2006;296:

11 Ροζιγλιταζόνη και CIMT placebo ροζιγλιταζόνη 0,030 0,020 0, ,010-0,020-0,030-0,040-0,050-0,060-0,070 Μεταβολή CIMT μετφορμίνη ροζιγλιταζόνη 12εβδ. 24εβδ. Journal of Internal Medicine 2007; 261: , Am Heart J 2007;153:445

12 Ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα (IVUS) Έξω ελαστικό πέταλο αυλός

13 Πιογλιταζόνη και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης των στεφανιαίων αρτηριών γλιμεπιρίδη πιογλιταζόνη % μεταβολή όγκου αθηρώματος 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4 P=0,002 μεταβολή μέγιστης πάχυνσης αθηρώματος (mm) 0,02 0,01 0-0,01-0,02 P=0,006 Μετά από 18 μήνες JAMA. 2008;299(13):

14 Ροζιγλιταζόνη και επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική Diabetes Care 27: , 2004

15 Πιογλιταζόνη και επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική Circulation ; 2005;112;

16 Γλιταζόνες και ανάγκη για νέα επαναιμάτωση μετά από αγγειοπλαστική Συνολικά 0.35 (0.22, 0.57) Diabetes Care 30: , 2007

17 Γλιταζόνες Ιδανική αντιδιαβητική αγωγή ; O Keefe J, Bell D, Wyne K, Haffner S 2004 Μάλλον ναι

18 Βρεττανία 2006: Χρήση και κόστος γλιταζονών 12,2% της συνταγογραφίας 53% του κόστους

19 ΗΠΑ 2006 : Χρήση και κόστος γλιταζονών 20% των συνταγογραφούμενων αντιδιαβητικών δισκίων 80% του συνολικού κόστους των αντιδιαβητικών δισκίων Συνολικές πωλήσεις παγκοσμίως για το 2006 : $6.2δισεκατομμύρια E:\IMS Global Insights Diabetes growing treatment options.htm E:\Pulse The GPʹs website Glitazones benefits versus risks.htm

20 Υπάρχουν κάποια ερωτήματα που να δικαιολογούν μιατέτοιαεπιφυλακτικότητα; Μήπως βιαστήκαμε;

21 1 ο ερώτημα : Υπάρχουν μελέτες που να αποδεικνύουν τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων από τις γλιταζόνες σε βάθος χρόνου; Έλλειψη προοπτικών μελετών παρέμβασης

22 Σχεδιασμός μελέτης Proactive (Δευτερογενούς πρόληψης) Κύριο σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Η συνολική μείωση των θανάτων, εμφραγμάτων μυοκαρδίου, οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, στεφανιαίας επαναιμάτωσης, ΑΕΕ, ακρωτηριασμών κάτω άκρων, επαναιμάτωσης κάτω άκρων Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Η μείωση ξεχωριστά κάθε στοιχείου του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου και της καρδιαγγειακής θνητότητας Diabetes Care 27: , 2004

23 Μελέτη PROactive Αποτυχία μείωσης συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου (p=0,095) Αποτυχία στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Νέο κύριο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο Μείωση θανάτων από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρων ΕΜ, ΑΕΕ (p=0,027) Lancet 2005;366: , Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

24 Συμπέρασμα : Η πιογλιταζόνη μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο??????????

25 Μελέτη Proactive: σημεία αμφισβήτησης Ερωτηματικά από τη ξαφνική εμφάνιση της τελευταίας στιγμής του νέου κύριου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου Αρνητικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο άρα αρνητική μελέτη Ομάδα γλιταζόνης: καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος Η στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των θανάτων, των μη θανατηφόρων ΕΜ και των ΑΕΕ ως σύνολο σε καμιά περίπτωση δεν συνεπάγεται αυτόματα και τη μεμονωμένη μείωση ή του αριθμού των θανάτων, ή των μη θανατηφόρων ΕΜ ή των ΑΕΕ.

26 2 o ερώτημα: Οι γλιταζόνες χορηγούνται άφοβα και χωρίς περιορισμό; Μήπως παρουσιάζουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες που χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής ; Οιδήματα Nesto WR et al. Circulation 2003;108:

27 Γλιταζόνες και οιδήματα Διέγερση ΑΝΣ Ενδοθηλιακή διαπερατότητα Κατακράτηση Na + Αγγειοδιαστολή The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(3): ,2004 Diabetologia 2003;46: , FASEB J. 20, E367 E380,2006, JPET 312: , 2005

28 Επίδραση γλιταζονών στους επιθηλιακούς διαύλους Νa (ENaC) των αθροιστικών ουροφόρων σωληναρίων Αυλός αθροιστικού σωληναρίου ENaC TZDs Ρετινοϊκό οξύ PPARγ SSNN1G PPRE RXR ΠΥΡΗΝΑΣ καταστολείς RNA πολυμεράση Συνδιεγέρτες SSNN1GmRNA ENaC Ενδοπλασματικό δίκτυο γenac Nat Med 11(8): ,2005 Biochem. J 371:1 14, 2003, Endocrinology 146: ,2005

29 Γλιταζόνες: νεφρικής επαναρρόφησης Na Αυλός αθροιστικού σωληναρίου TZDs PPARγ Διάμεσος ιστός ENaC Na/K-ATPase Na + K + P K + Na + Nat Med 11(8): ,2005 Physiol Rev 82: , 2002, Endocrine Reviews 23(2): ,2002

30 Γλιταζόνες και κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας 60% αύξηση κινδύνου 8,8 % 5,5 % Μήνες Diabetes Care 26: , 2003

31 Γλιταζόνες: κίνδυνος ΚΑ σε ΣΔ και IGT TZDs P=0,002 1,72 ROSI P=0,0003 PIO P=0,02 Lancet 2007; 370:

32 Γλιταζόνες και νοσηλεία για ΚΑ P = 0,004 BMJ 2007;335;497

33 Γλιταζόνες: κίνδυνος ΚΑ σε τυχαιοποιημένες μελέτες και σε μελέτες παρατήρησης P=0,03 2,10 P<0, , Diabetes Care 30: , 2007

34 Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46: Nesto WR et al. Circulation 2003;108: Erdmann, E. et al. Eur Heart J :12 20; doi: /eurheartj/ehm529

35 εκαι; Είναι τόσο σημαντικό ;

36 Επιπολασμός ΚΑ σε διαβητικούς ασθενείς 25 22% 20 (%) ,5% 12% 6% 11% 0 Όλοι ΣΔ >80 >65 έτη ηλικίας Circulation 2008;117;e25 e146, European Heart Journal , Diabetes Care , 2004, Diabetes Care , 2001, Diabetes Care , 2005

37 Το 50% περίπου των διαβητικών είναι ηλικίας > 65 ετών 40% των διαβητικών > 65 ετών έχουν ΣΝ The Danish National Diabetes Register: Trends in incidence, prevalence and mortality 2007 European Journal of Epidemiology 2003;18:

38 Επίδραση ΣΝ στον επιπολασμό της ΚΑ σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς > 65 ετών Επιπολασμός ΚΑ σε ΣΔ > 65 ετών και ΣΝ (%) % ΣΔ+ΣΝ ΗΣΝ4πλασιάζει τον κίνδυνο ύπαρξης ΚΑ OR: 4,14 Diabetes Care 27: , 2004

39 Ετήσια επίπτωση ΚΑ σε διαβητικούς ασθενείς 12,6% (%) ,2% 3,1% 0 Συνολικά >65 ετών Diabetes Care 27: , 2004, Circulation 2004;110: Chest 1999;115; , Diabetes Care 27: , 2004

40 Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΚΑ σε ΣΔ 2,5 2,36 Hazard ratio 2,0 1,5 1,0 ΣΝ ESRD Ηλικία HbA1c Πρωτεϊνουρία BMI DBP DD Παράγοντες κινδύνου για ΚΑ σε ΣΔ Diabetes Care 27: , 2004

41 Προσοχή!!!!! Χορήγηση γλιταζονών Σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς: >65 ετών με στεφανιαία νόσο με χρόνια νεφρική νόσο ιδιαίτερα παχύσαρκοι με σταθερά κακή γλυκαιμική ρύθμιση Κίνδυνος ύπαρξης ή εμφάνισης στο άμεσο μέλλον καρδιακής ανεπάρκειας

42 Χορήγηση γλιταζονών σε ασθενείς που νοσηλεύονται για καρδιακή ανεπάρκεια ,1%! (%) 10 7,2% Είσοδος Έξοδος JAMA. 2003;290(1):81 85

43

44 Fda 2007 warning box: Προειδοποιητική επισύμανση για τη χορήγηση γλιταζονών σε ΚΑ

45 NYHA class: New York Heart Association Functional Classification ασυμπτωματική συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (EF<50%) ασυμπτωματική σοβαρή διαστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας L Goldman. Circulation 1981;64;

46 Recommendations regarding thiazolidinedione use and heart failure from the American Heart Association and American Diabetes Association Ταξινόμηση ΝΥΗΑ ως κριτήριο απόφασης Χορήγηση σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΚΑ Erdmann, E. et al. Eur Heart J :12 20; doi: /eurheartj/ehm529

47 ???????????? Είναι η ταξινόμηση ΝΥΗΑ αξιόπιστος δείκτης καρδιακής λειτουργίας ;

48 Εκτίμηση ΝΥΗΑ: από ασθενείς ή ιατρούς? 50% ασυμφωνία Οι ασθενείς είτε αγνοούν είτε υπερεκτιμούν τα συμπτώματά τους J Cardiac Fail 2008;14:379e387

49 NYHA class: Χαμηλή αναπαραγωγιμότητα Σε 50 ασθενείς με ΚΑ εκτίμηση ΝΥΗΑ από 2 καρδιολόγους 1 ος Ι ΙΙ ΙΙΙ Ι 1 46% ασυμφωνία 2 ος ΙΙ ΙΙΙ 13 7 Heart 2007;93: NYHA class: Χαμηλή εγκυρότητα Αναπαραγωγιμότητα: 56% Εγκυρότητα: 51% Circulation 1981;64;

50 NYHA class: ταχεία μεταβολή σε μικρό χρονικό διάστημα Δυσπνοϊκός ασθενής Στάδιο ΝΥΗΑ ΙΙΙ ΙV νοσηλεία Ασθενής με ελάχιστη συμπτωματολογία Στάδιο ΝΥΗΑ ΙΙ Circulation 2006;113;

51 NYHA class Αναξιόπιστος δείκτης εκτίμησης βαθμού ΚΑ

52 ???????????? Μπορούν οι γλιταζόνες να χορηγηθούν σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία ;

53 Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια Ομάδα Γλιταζόνης Ομάδα ελέγχου DREAM IGT, χωρίς ΚΑ ADOPT Χωρίς ΚΑ PROactive Χωρίς ΚΑ II, III, IV Record Χωρίς ΚΑ 0,5 % 0,1 % 1,5 % 1,3 % 0,6 % 11 % 8 % 1,7 % 0,76 % DREAM trial investigators. Lancet 2006, Kahn S. N ENGL J MED 2006 Dormandy AJ. Lancet 2005; 366: , Home PD.N Engl J Med 2007;357:28 38.

54 Χορήγηση γλιταζονών σε ΚΑ σταδίου 1 κατά NYHA είναι επισφαλής Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων ΚΑ

55 Ασυμτωματική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (ALVD) Επιπολασμός ALVD : 3-6% Ann Intern Med. 2003;138: , Circulation 2003;108;

56 Το 50% των ασθενών με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας είναι ασυμπτωματικοί Σε κάθε ασθενή με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας και δύσπνοια αντιστοιχεί ένας ασυμπτωματικός ασθενής με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας Lee R. Goldberg, Mariell Jessup. Circulation 2006;113;

57 Emea όχι σε ΚΑ οποιουδήποτε σταδίου κατά NYHA

58 Διάγνωση ασθενών NYHA Ι class BNP, NT-proBNP? Echo καρδιάς Απαραίτητος για την ασφαλή χορήγηση γλιταζονών Am J Cardiol 2008;101[suppl]:16A 20A, Am J Cardiol 2008;101[suppl]:21A 24A Lancet 2007; 370: , Diabetes Care 26: , 2003, Diabetes Metab 2004,30,381 6 Cardiovascular Ultrasound 2007, 5:34, Cardiovascular Ultrasound 2007, 5:16

59 Υπάρχουν άλλα ερωτηματικά ως προς την ασφάλεια των γλιταζονών; WHO Drug Information Vol 17, No. 2, : GSK μετανάλυση 42 μελετών με ροζιγλιταζόνη Κίνδυνος μυοκαρδιακής ισχαιμίας HR: 1,31 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Drug Safety and Risk Management Advisory Committee Meeting on July 30, 2007

60 Lead author Cleveland Clinic heart specialist Steven Nissen, M.D. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356

61 Ροζιγλιταζόνη: αυξημένος κίνδυνος ΟΕΜ και καρδιαγγειακού θανάτου 1,43 0,03 42 μελέτες 1,64 0,06 N Engl J Med 2007;356:

62 FDA: μετανάλυση 42 μελετών μικρής διάρκειας IHD: Ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια RSG Control OR p (n=8604) (n=5633) IHD 2.0% 1.5% SIHD 1.0% 0.8% MI/CVD/ST 0.73% 0.67% Όχι DREAM ADOPT - RECORD b1 02 fda backgrounder.pdf

63 Ροζιγλιταζόνη και καρδιαγγειακά συμβάματα σε μακράς διάρκειας προοπτικές μελέτες 4 μελέτες διάρκειας μεγαλύτερης του έτους DREAM ADOPT RECORD Dargieet al 1,42 P = 0,02 JAMA 2007;298(10):

64 Ροζιγλιταζόνη και καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς > 65 ετών Μελέτη παρατήρησης διάρκειας 4 ετών ΟΕΜ ΚΑ Ολική Θνησιμότητα Μονοθεραπεία 1,76 1,98 1,47 Συνδυασμένη αγωγή - 1,43 1,26 Παλαιά αγωγή - 1,75 1,98 JAMA. 2007;298(22):

65 Διαφορετική μεταναλυτική προσέγγιση διαφορετικό αποτέλεσμα Μετανάλυση Nissen - Wolski Ann Intern Med. 2007;147:

66 H. San Raffaele, Milan

67 Ροζιγλιταζόνη: θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια DREAM ADOPT RECORD PPAR Study Dargieet al P=0,63 4 μελέτες διάρκειας μεγαλύτερης του έτους, DREAM ADOPT RECORD Dargie et al P=0,90 Lancet 2007; 370: , JAMA 2007;298(10):

68 DREAM - ADOPT RECORD Ημετανάλυσητηςfda ούτε επιβεβαίωσε, ούτε απέκλεισε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ACCORD - VADT Οι ασθενείς που έλαβαν ροζιγλιταζόνη δεν παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο καρδιακών ισχαιμικών επεισοδίων σε σχέση με τα υπόλοιπα αντιδιαβητικά φάρμακα NEnglJ Med 2008, 358(24): , Diabetes Care 2008, 31( 9): Tight Control and Cardiovascular Disease, Diabetes Self Management.mht Glucose Control Yields no Significant Effect on CVD Reduction in VA Diabetes Trial ADA.mht

69

70 Πιογλιταζόνη και καρδιαγγειακά συμβάματα 19 μελέτες JAMA 2007;298(10):

71 Υπάρχει διαφορά μεταξύ πιογλιταζόνης και ροζιγλιταζόνης ;

72 Πιογλιταζόνη: καλύτερη επίδραση στο λιπιδαιμικό profil PIO vs ROSI σε ΣΔ και δυσλιπιδαιμία Μεταβολή (%) Pio Rosi P value Triglyceride (mg/dl) Triglyceride (mg/dl) * * <0.001 HDL cholesterol (mg/dl) HDL cholesterol (mg/dl) * * <0.001 LDL cholesterol (mg/dl) * * <0.001 Total cholesterol (mg/dl) * * Total-to-HDL cholesterol ratio * * <0.001 Apolipoprotein B (g/l) Apolipoprotein B (g/l) * <0.001 Diabetes Care 2005;28:

73 PIO vs ROSI σε ΣΔ και δυσλιπιδαιμία ευνοϊκότερη επίδραση στη συγκέντρωση και στο μέγεθος των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων Diabetes,Obesity and Metabolism 2007,

74 Πιογλιταζόνη: ευνοϊκότερη επίδραση στη συγκέντρωση και στο μέγεθος των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων Diabetes Care 30: , 2007

75 Πιογλιταζόνη: λιγότερα οιδήματα; Πιογλιταζόνη Γλιταζόνες και κίνδυνος οιδημάτων OR 2,42 Ροζιγλιταζόνη Συνολικά 3,75 2,67 p<0,0001 Ροζιγλιταζόνη vs Πιογλιταζόνη 2,35 p=0,001 Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007)

76 Οι μεταναλύσεις καθορίζουν κατευθυντήριες οδηγίες ; Σίγουρα όχι. Απαιτούνται καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες Δείχνουν όμως μία κατεύθυνση Και βέβαια ακούγεται τουλάχιστον περίεργα για μία ομάδα φαρμάκων που υποτίθεται ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα να διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας και ειδικά για τη ροζιγλιταζόνη να κατηγορείται για αυξημένο κίνδυνο καρδιακών ισχαιμικών επεισοδίων Bruce Psaty. NATURE MEDICINE 7:767, 2007 Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones D Nathan & J Buse & M Davidson & E. Ferrannini & R Holman & R Sherwin & B Zinman Diabetologia (2008) 51:8 11

77 Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy Δίαιτα + άσκηση Μετφορμίνη + Αγωνιστές GLP1 + πιογλιταζόνη + σουλφονυλουρία + Βασική Ινσουλίνη + Πιογλιταζόνη + σουλφονυλουρία Δίαιτα + άσκηση Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη Δίαιτα + άσκηση Μετφορμίνη + Ινσουλινοθεραπεία Diabetes Care 31:1 11, 2008

78 Συμπέρασμα: Ορθολογική χρήση φαρμάκων Τα φάρμακα είναι όπλα θεραπείας και όχι Όπλα θανάτου 2002: Κατάληψη θεάτρου Μόσχας από Τσετσένους. 130 άνθρωποι απεβίωσαν από την εισπνοή παραγώγου του fentanyl BMJ 2007;334;1073

79 The Effect of Pioglitazone on Recurrent Myocardial Infarction in 2,445 Patients With Type 2 Diabetes and Previous Myocardial Infarction (PROactive 05) J Am Coll Cardiol 2007;49: , J Am Coll Cardiol 2007;49:

80 ΚΑ σε γυναίκες με ΣΝ > 65 ετών Ετήσια επίπτωση ΚΑ (%) Διαβητικοί Μη διαβητικοί Αριθμός παραγόντων κινδύνου ΣΝ ΣΔ CrCl< 42,8 ml/min BMI > 36 Kg/m 2 ναι ναι 12,8 % 7 % Circulation 2004;110:

81 Ρύθμιση διαβήτη και ΚΑ Αύξηση HbA1c κατά 1% Αύξηση κινδύνου εμφάνισης ΚΑ κατά 8% Αύξηση HbA1c από < 7% σε > 10% Αύξηση κινδύνου εμφάνισης ΚΑ κατά 56% Αύξηση σακχάρου νηστείας κατά 60 mg/dl Αύξηση κινδύνου εμφάνισης ΚΑ κατά 41% Circulation 2001;103: , JACC 2004;43:

82 Fda όχι σε ΚΑ σταδίου ΙΙΙ και IV κατά NYHA Ναι σε ΚΑ σταδίου ΙκατάΝΥΗΑ Να αποφεύγονται σε ΚΑ σταδίου ΙΙ κατά ΝΥΗΑ

83 Ροζιγλιταζόνη και καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ Ι - ΙΙ P=0, διαβητικοί ασθενείς ΝΥΗΑ Ι ΙΙ P=0,005 Λήψη ροζιγλιταζόνης για 1 έτος Χωρίς μεταβολή της λειτουργικότητας και της δομής του μυοκαρδίου Οίδημα αγωγής ΚΑ Περισσότερα οιδήματα ανάγκη ενίσχυσης της αγωγής για ΚΑ J. Am. Coll. Cardiol 2007;49;

84 Διουρητικά σε ΚΑ και θνητότητα European Heart Journal (2006) 27,

85 Ροζιγλιταζόνη και θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια 4 μελέτες διάρκειας μεγαλύτερης του έτους, DREAM ADOPT RECORD Dargie et al JAMA 2007;298(10):