ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δρ. Γιώργος Κολιός Κλινικός Χημικός, EurClinChem Βιοχημικό Εργαστήριο ΠΓΝ Ιωαννίνων
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με υπολογισμούς της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας οι θάνατοι από καρκίνο ανέρχονται σε 6.000.000 ετησίως στο σύνολο του πληθυσμού του πλανήτη Στις ευρωπαϊκές χώρες και τις ΗΠΑ μάλιστα οι θάνατοι από καρκίνο αντιπροσωπεύουν το 25% των θανάτων και είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τις καρδιακές παθήσεις. Η μεγάλη θνησιμότητα στον καρκίνο μπορεί να αποδοθεί σε δύο κυρίως λόγους: Η διάγνωση της κακοήθειας γίνεται σε όψιμο στάδιο, καθώς το καρκίνωμα είναι ασυμπτωματικό και έτσι το άτομο που έχει προσβληθε δεν πηγαίνει στο γιατρό του έγκαιρα, στις περισσότερες των περιπτώσεων μόνο η χειρουργική επέμβαση στα πρώιμα στάδια της νόσου έχει σοβαρά αποτελέσματα. Παρά τις τελευταίες εξελίξεις στον τομέα των απεικονιστικών και ενδοσκοπικών μεθόδων αυτές δεν μπορούν να λύσουν όλα τα προβλήματα που σχετίζονται με την πρώιμη διάγνωση του όγκου, την πρώιμη διάγνωση της υποτροπής και το ευαίσθητο follow-up. Στο πλαίσιο αυτό έγινε προσπάθεια να βρεθούν δείκτες οι οποίοι να ανιχνεύουν τους όγκους σε όσο το δυνατό πιο πρώιμο στάδιο. Αποτέλεσμα της προσπάθειας αυτής είναι, μεταξύ άλλων, η εύρεση και χρήση των δεικτών καρκίνου.
ΚΑΡΚΙΝΟΣ Με τον όρο "καρκίνο" αναφερόμαστε σε περισσότερες από 100 μορφές της ασθένειας. Η ανάπτυξη καρκίνου χαρακτηρίζεται από μια σειρά διαδοχικών γενετικών γεγονότων που οδηγούν ένα υγιές κύτταρο σε ένα κακοήθες, δηλ. καρκινικό. Η καρκινογένεση αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο και παρά το μεγάλο αριθμό διαφορετικών όγκων η πορεία με την οποία παράγεται ο όγκος είναι σε γενικές γραμμές παρόμοιος. Ο αριθμός όμως και η φύση των ανεξαρτήτων γεγονότων που συμμετέχουν στην αρχή και στην εξέλιξη της δημιουργίας ενός όγκου δεν είναι πλήρως γνωστά. Ένα μεγάλο ποσοστό ευθύνης για την καρκινογένεση καταλογίζεται στα γονίδια που έχουν σχέση με την κληρονομική προδιάθεση για καρκίνο, ενώ είναι γεγονός η παρουσία αλλοιωμένων χρωμοσωμάτων στα περισσότερα είδη καρκινικών κυττάρων. Αποδεδειγμένη είναι επίσης η καρκινογένεση ως αποτέλεσμα της δράσης μεταλλαξογόνων παραγόντων.
ΜΕΤΑΛΛΑΞΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Βιολογικοί Γενετικοί παράγοντες Ογκωτικοί ιοί Χημικοί Καρκινογόνα διαφόρων προελεύσεων -ανόργανες ενώσεις -αρωματικοί υδρογονάνθρακες -ολεφίνες -Ν-νιτροζο-ομάδες -οργανικές φυσικές ουσίες -διατροφικές ελλείψεις Φυσικοί Ακτινοβολία Μηχανικός ερεθισμός Εγκαύματα Παράγοντες σχετιζόμενοι με την ηλικία Αυξανόμενα λάθη στην αντιγραφή και μετάφραση Βλάβη του ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχολογικοί παράγοντες
ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Απεικονιστικές μέθοδοι Ακτινογραφία ακτίνων Χ Αξονική Τομογραφία Μαγνητική Τομογραφία Υπέρηχοι Μαστογραφία Αγγειογραφία Σπινθηρογράφημα κ.α. Ενδοσκοπικές μέθοδοι Βρογχοσκόπηση Λαπαροσκόπηση Επεμβατικές Βιοψίες κ.α. Όλες αυτές οι μέθοδοι ανιχνεύουν στην καλύτερη των περιπτώσεων καρκινική μάζα της τάξης του 1 g ή 10 9 κυττάρων (διαστάσεων περίπου 1-1.5 cm).
ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Η ανάπτυξη του καρκίνου αρχίζει όταν κάποιο κύτταρο (πορτοκαλί) από το σύνολο ενός φυσιολογικού πληθυσμού (μπεζ) υφίσταται μια γενετική μετάλλαξη η οποία αυξάνει την τάση του για πολλαπλασιασμό όταν κανονικά θα έπρεπε να βρίσκεται σε ηρεμία.
ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ Το τροποποιημένο κύτταρο και οι απόγονοι του συνεχίζουν να φαίνονται φυσιολογικά αλλά αναπαράγονται πολύ γρήγορα, κατάσταση που χαρακτηρίζεται ως υπερπλασία. Μετά από χρόνια κάποιο απ αυτά τα κύτταρα υφίσταται και άλλη μετάλλαξη με αποτέλεσμα να χάνεται ο έλεγχος της ανάπτυξης του κυττάρου (ροζ).
ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ Εκτός της αυξημένης ικανότητας πολλαπλασιασμού οι απόγονοι του κυττάρου αυτού εμφανίζουν και ανωμαλίες στο μέγεθος και τη μορφή. Τότε ο ιστός λέγεται ότι εμφανίζει δυσπλασία. Σε μερικές περιπτώσεις συμβαίνει και μία σπάνια μετάλλαξη που τροποποιεί τη συμπεριφορά του κυττάρου (βυσσινί).
ΚΑΡΚΙΝΟΣ IN SITU Τα τροποποιημένα κύτταρα καθίσταται πιο ανώμαλα στην ανάπτυξη και τη μορφή τους. Αν ο όγκος δεν έχει διαπεράσει τα τοιχώματα του ιστού ώστε να προσβάλλει γειτονικούς ιστούς χαρακτηρίζεται ως καρκίνος in situ. Ένας τέτοιος όγκος μπορεί να παραμείνει απροσδιόριστος, αν και κάποια κύτταρα μπορεί να υποστούν στη συνέχεια πρόσθετες μεταλλάξεις (μπλε).
ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Εάν οι γενετικές τροποποιήσεις επιτρέψουν στον όγκο να καταστεί επιθετικός στους περιβάλλοντες ιστούς και κύτταρα του όγκου να εισέλθουν στην κυκλοφορία, ο όγκος θεωρείται ότι έχει καταστεί κακοήθης. Τα κύτταρα που έχουν εισέλθει στην κυκλοφορία μπορούν να δημιουργήσουν νέους όγκους (μεταστάσεις) σε όλη την έκταση του σώματος και να καταστούν θανατηφόρα εάν προσβάλουν ένα ζωτικό όργανο.
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΕΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Είναι πρακτικά αθάνατο Στις κυτταροκαλλιέργειες, τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται αδιάκοπα, πιθανώς επειδή έχουν ανασταλεί οι μηχανισμοί που οδηγούν τα φυσιολογικά κύτταρα σε θάνατο (απόπτωση). Παρουσιάζει αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης και αυξημένες ενεργειακές ανάγκες Το αποτέλεσμα είναι να εμφανίζεται μια αύξηση σε αναβολικά ένζυμα και δομικά υλικά (νουκλεϊνικά οξέα και πρωτεϊνες). Παρουσιάζει χαρακτηριστικά εμβρυϊκών κυττάρων Κλασσικά παραδείγματα είναι οι γνωστοί δείκτες CEA και αfp (ογκο-εμβρυϊκές πρωτεϊνες). Διαθέτει ογκογονίδια (μεταλλαγμένα πρωτο-ογκογονίδια) Τα προϊόντα των ογκογονιδίων (πρωτεϊνες) είναι γνωστά σαν μια σημαντική ομάδα δεικτών καρκίνου (π.χ. p21). Προκαλεί επαγωγή της αγγειογένεσης Οι μεταβολικοί παράγοντες που είναι απαραίτητοι για την αγγειογένεση είναι μια νέα πηγή δεικτών. Παρουσιάζει μεταβολές στη δομή και λειτουργία της εξωτερικής μεμβράνης
ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οι καρκινικοί δείκτες (δείκτες όγκων, tumor markers) είναι μακρομόρια των οποίων η εμφάνιση ή η μεταβολή της συγκέντρωσης τους συνδέεται με την εμφάνιση και ανάπτυξη κακοήθων όγκων. Ενας δείκτης καρκίνου είναι γενικά μια ουσία που παράγεται ή βρίσκεται γενικά στα καρκινικά κύτταρα και εκκρίνεται στα βιολογικά υγρά σε μετρήσιμες ποσότητες. Μπορεί όμως να παράγεται και από τον υγιή οργανισμό σε απάντηση στην παρουσία όγκου ή να αυξάνεται η συγκέντρωσή της πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα, και η αύξηση αυτή να σχετίζεται με την παρουσία ή ανάπτυξη ενός κακοήθους όγκου. Ο ιδανικός καρκινικός δείκτης φαίνεται να έχει υψηλή αναλυτική ειδικότητα και οργανο-ειδικότητα, παράλληλα όμως και υψηλή αναλυτική ευαισθησία. Ένας τέτοιος όμως δείκτης δεν έχει βρεθεί ακόμα. Ο συνδυασμός ευαισθησίας και ειδικότητας δεν είναι κάτι που αφορά μόνο τους δείκτες καρκίνου αλλά είναι κοινό χαρακτηριστικό όλων των αναλύσεων και σχετίζεται με το εκάστοτε αποδεκτό εύρος τιμών αναφοράς (Τ.Α.) στην συγκεκριμένη ανάλυση. Ένας τέτοιος δείκτης νεοπλασίας αναμένεται γενικά να μειωθεί ή να εξαφανισθεί μετά την ύφεση, μερική ή ολική αφαίρεση του όγκου και να επανεμφανισθεί ή αυξηθεί όταν ο όγκος υποτροπιάσει τοπικά ή απομακρυσμένα.
ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ Οι καρκινικοί δείκτες (δείκτες όγκων, tumor markers) είναι μακρομόρια των οποίων η εμφάνιση ή η μεταβολή της συγκέντρωσης τους συνδέεται με την εμφάνιση και ανάπτυξη κακοήθων όγκων. Με βάση τον ορισμό αυτό μπορούμε να αναφέρουμε μια μεγάλη ποικιλία πρωτεϊνών ή άλλων ενδογενών ουσιών που θα μπορούσαν, έστω και εν μέρει, να ανταποκριθούν στον ορισμό. Μια κατάταξη των διάφορων γνωστών δεικτών περιλαμβάνει : Ενζυμα και Ισοένζυμα Πρωτεϊνες Ορμόνες Καρκινοεμβρυϊκά αντιγόνα Αντιγόνα όγκων (cancer antigens) Υποδοχείς ορμονών Ογκογονίδια Ογκοκατασταλτικά γονίδια Νευροδιαβιβαστές Αντισώματα
Ένζυμα ως δείκτες καρκίνου (Ι) Δείκτες καταστροφής κυττάρου ALP (αλκαλική φωσφατάση, alkaline phosphatase) (οστικές μεταστάσεις) ALP(αλκαλική φωσφατάση, alkaline phosphatase) γgt (γ-γλουταμυλο-τρανσφεράση, γ-glutamyltransferase) ηπατικές μεταστάσεις LDH (γαλακτική δευδρογονάση, Lactate dehydrogenase) Δείκτες φλεγμονής Ουροκινάση Κολλαγενάσες καθεψίνη-d άλλες πρωτεάσες
Ένζυμα ως δείκτες καρκίνου (ΙΙ) Δείκτες ταχείας κυτταρικής αύξησης LDH (γαλακτική δευδρογονάση, Lactate dehydrogenase) p-alp (Πλακουντιακό ισοένζυμο αλκαλικής φωσφατάσης, placental alkaline phosphatase), CK-BB (ΒΒ ισοένζυμο κινάσης κρεατίνης, Creatine kinase-bb isoenzyme), κ.α. Δείκτες κυτταρικής διαφοροποίησης ACP (Όξινη φωσφατάση, acid phosphatase), PACP (Προστατική όξινη φωσφατάση, prostate acid phosphatase) NSE (Ειδική ενολάση νευρώνων, Neuron specific enolase) PSA (Ειδικό αντιγόνο προστάτη, Prostate specific antigen), κ.α. Τα ένζυμα αυτά παράγονται στον ιστό προέλευσης του όγκου και μπορούν να εντοπίσουν την πρωτογενή εστία του καρκίνου
Ένζυμα ως δείκτες καρκίνου (ΙΙΙ) Ένζυμα του μεταβολισμού υδατανθράκων ALS (Αλδολάση, Aldolase) AMS (Αμυλάση, Amylase) LDH (γαλακτική δευδρογονάση, Lactate dehydrogenase) NSE (Ειδική ενολάση νευρώνων, Neuron specific enolase) Εστεράσες ACP (Όξινη φωσφατάση, acid phosphatase), PACP (Προστατική όξινη φωσφατάση, prostate acid phosphatase) p-alp (Πλακουντιακό ισοένζυμο αλκαλικής φωσφατάσης, placental alkaline ALP (αλκαλική φωσφατάση, alkaline phosphatase)
Ένζυμα ως δείκτες καρκίνου (ΙV) Ένζυμα αποικοδόμησης πρωτεινών Ουροκινάση Κολλαγενάσες Καθεψίνη-D Ελαστάση Ενζυμα μεταβολισμού νουκλεοτιδίων και νουκλεινικών οξέων 5 -NT (5'-Νουκλεοτιδάση, 5 -Nucleotidase) TK (Κινάση θυμιδίνης, Thymidine
Πρωτείνες ως δείκτες καρκίνου β2-μ (β2-μικροσφαιρίνη, β2-microglobulin) CER (σερουλοπλασμίνη, Ceruloplasmin) FER (φερριτίνη, Ferritin) TG (θυρεοσφαιρίνη, Thyroglobulin) Ig (παραπρωτεϊνες IgG, IgA, IgM, IgD, Immunoglobulins) SP-1 (ειδική πρωτεϊνη της εγκυμοσύνης-1, Pregnancy specific protein-1) UGP (γοναδοτροφικό πεπτίδιο των ούρων, Urinary gonadotropin peptide)
Εμβρυικές πρωτείνες ως δείκτες καρκίνου AFP (Αλφα Εμβρυική πρωτείνη, Alpha Fetoprotein) CEA (Καρκινοεμβρυικό Αντιγόνο, Carinoebryonic antigen)
Αντιγόνα όγκων ως δείκτες καρκίνου CA-125 (Καρκινικό Αντιγόνο 125, Cancer Antigen 125) CA-15.3 (Καρκινικό Αντιγόνο 15.3, Cancer Antigen 15.3) CA-19.9 (Υδατανθρακικό Αντιγόνο 19.9, Carbohydrate Antigen 19.9) MCA (Mucin-like carcinoma-associated antigen) CA-50 (Υδατανθρακικό Αντιγόνο 50, Carbohydrate Antigen 50) CA 72.4 (Καρκινικό Αντιγόνο 72.4, Cancer Antigen 72.4) SCC (Αντιγόνο καρκίνου από επιδερμοειδή κύτταρα, Squamous Cell Carcinoma Antigen)
Ορμόνες ως δείκτες καρκίνου h-cg (β-χοριακή γοναδοτροπίνη, β-human chorionic gonadotrpin) ACTH (Αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη, Adrenocorticotropin Hormone) h-gh (Αυξητική ορμόνη, human growth hormone) PTH (Παραθορμόνη, parathyroid hormone) GAST (Γαστρίνη, Gastrin) INS (Ινσουλίνη, Insulin) EPO (Ερυθροποιητίνη, Erythropoietin) h-pl (Πλακουντιακό Λακτογόνο, human placental lactogen) hct (Καλσιτονίνη, Calcitonin) ALDO (Αλδοστερόνη, Aldosterone) PRL (Προλακτίνη, Prolactin) HYP (Υδροξυπρολίνη,Hydroxy-proline) 5'-HIAA (5' -Υδροξυ-ινδολοξικό οξύ, 5'-hydroxy-indol-acetic acid) VMA (Βανιλυνο-μανδελικό οξύ, Vanilin mandelic acid) DHEA-S (Θειική Διυδροεπιανδροστερόνη, Dehydroepiandrosterone sulfate
Υποδοχείς ορμονών ως δείκτες καρκίνου ER (Υποδοχέας οιστρογόνων, Estrogen receptor) PR (Υποδοχέας Προγεστερόνης, Progesterone receptor)
Χαρακτηριστικά ενός "ιδανικού" δείκτη νεοπλασίας Υψηλή διαγνωστική ευαισθησία Υψηλή αναλυτική ευαισθησία Υψηλή διαγνωστική ειδικότητα Υψηλή αναλυτική ειδικότητα Υψηλή αποτελεσματικότητα Υψηλή διαγνωστική ή προγνωστική αξία [pv(+)] Στοιχειομετρική σχέση Παράλληλη μεταβολή με την πορεία της νόσου Ανταπόκριση σε μεταστάσεις. Σταθερές τιμές χωρίς διακυμάνσεις των επιπέδων του δείκτη στα βιολογικά υγρά. Εύκολος προσδιορισμός Δυστυχώς, ένας "ιδανικός" δείκτης με όλα αυτά τα χαρακτηριστικά ή ακόμα και με τα περισσότερα από αυτά δεν έχει βρεθεί ακόμα. Συνήθως έχουμε, στους γνωστούς δείκτες, χαμηλή ειδικότητα. Οι περισσότεροι βρίσκονται αυξημένοι και σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου του ίδιου οργάνου.
ΧΡΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΕΙΔΩΝ Οι καρκινικοί δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν: Στην πρωτογενή διάγνωση του καρκίνου. Στην διαφορική διάγνωση Στην σταδιοποίηση της νόσου Στην έγκαιρη εντόπιση της υποτροπής Στην εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία Στη λήψη της ιατρικής απόφασης για έναρξη, συνέχιση ή διακοπή της χημειοθεραπείας Στην πρόγνωση της νόσου Στον έλεγχο πληθυσμού (screening).
ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ Στο βιοχημικό εργαστήριο ο προσδιορισμός των καρκινικών δεικτών μπορεί να γίνει με διάφορες μεθοδολογίες που σε γενικές γραμμές μπορούν να καταταγούν ως εξής: 1. Τεχνικές Φασματοφωτομετρίας 2. Τεχνικές ανοσονεφελομετρίας 3. Ανοσοενζυμικές τεχνικές 4. Ραδιοανοσολογικές τεχνικές 5. Τεχνικές ηλεκτροφόρησης Μπορεί βέβαια να υπάρχουν και προσδιορισμοί που απαιτούν πιο εξειδικευμένες τεχνικές ή συνδυασμούς διαφόρων τεχνικών όπως π.χ. στην περίπτωση καρκινικών δεικτών που ανήκουν στην κατηγορία των ογκογονιδίων.
Τιμές αναφοράς Οι τιμές αναφοράς προκύπτουν με σύγκριση των τιμών του καρκινικού δείκτη στους ασθενείς και τον υγιή πληθυσμό. Αν η κατανομή των τιμών είναι κανονική τότε ως τιμή αναφοράς ορίζεται η μέση τιμή του υγιούς πληθυσμού 2SD. Αν η διασπορά των τιμών δεν είναι κανονική τότε το εύρος αντιστοιχεί στις τιμές που καλύπτουν το 95% του υγιούς πληθυσμού. Η επιλογή της ομάδας ελέγχου είναι κρίσιμη για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας ενός καρκινικού δείκτη. Σήμερα θεωρείται ως αποδοτικότερη η σύγκριση με ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από άτομα με καλοήθη νόσο του ίδιου οργάνου.
Ευαισθησία
Ειδικότητα
Αρνητική Προγνωστική αξία
Θετική Προγνωστική Αξία
Αποτελεσματικότητα
Γονίδια Για τη μελέτη του καρκίνου σημαντικά επιτεύγματα έγιναν στον τομέα της μοριακής βιολογίας. Τα γονίδια που γνωρίζουμε ότι συσχετίζονται με την καρκινογένεση κατατάσσονται σε 3 κατηγορίες : 1. Ογκογονίδια (Οncogenes) 2. Ογκο-κατασταλτικά γονίδια (Tumor suppressor genes) 3. DNA-επιδιορθωτικά γονίδια (Repair genes)
ΟΡΜΟΝΕΣ Γνωρίζουμε ότι τα επίπεδα των ορμονών στον οργανισμό δεν είναι σταθερά αλλά υπόκεινται σε περιοδικές μεταβολές. Αυτές οι γνωστές περιοδικές διακυμάνσεις είναι στο σύνολό τους φυσιολογικές. Υπάρχουν όμως και άλλες μεταβολές στα επίπεδα των ορμονών που κυκλοφορούν στο αίμα και που θα ονομάσουμε μη-φυσιολογικές. Αυτή η ιδιότητα των ορμονών είναι που τους προσδίδει χαρακτηριστικά καρκινικού δείκτη. Ποιές είναι οι μη-φυσιολογικές μεταβολές στα επίπεδα ορμονών ; Γενετική προδιάθεση σχετικά με τη βιοσύνθεση των ορμονών Διαταραχή της βιοσύνθεσης από παθολογική διαταραχή του αδένα. Εκτοπη παραγωγή ορμόνης, δηλαδή από ιστούς που κανονικά δεν παράγουν την ορμόνη και που αποκτούν τη δυνατότητα να εκκρίνουν ορμόνες μετά από καρκινική εξαλλαγή. Διαταραχή των μηνυμάτων που φθάνουν στον αδένα έκκρισης, π.χ. λόγω βλάβης του αδένα που εκκρίνει το μήνυμα. Αυξημένη ή ελαττωμένη απομάκρυνση της ορμόνης από την κυκλοφορία, π.χ. διαταραχές σε ένζυμα μεταβολισμού των ορμονών.
Υποδοχείς ορμονών (Προγνωστικοί δείκτες) Η συμμετοχή των υποδοχέων των ορμονών, και όχι μόνον των στεροειδών ορμονών, στην ανίχνευση και πρόγνωση καρκίνου γίνεται μέρα με την ημέρα αντικείμενο εντατικότερης έρευνας. Αλλά και στην εργαστηριακή πράξη, οι προσδιορισμοί υποδοχέων των ορμονών αρχίζουν να παίρνουν σημαντική θέση. Συνοπτικά, μπορούμε να παραθέσουμε τους προσδιορισμούς υποδοχέων στους εξής καρκίνους : Οιστρογονικοί υποδοχείς (Ca μαστού, Ca ενδομητρίου, Ca γαστρεντερικού, μελανώματα, Ca παχέος εντέρου, Ca πνεύμονος). Ανδρογονικοί υποδοχείς (Ca προστάτη, Ca πνεύμονος, Ca μαστού, κ.α.). Προγεστερονικοί υποδοχείς (Ca μαστού, Ca ενδομητρίου, Ca ωοθήκης κ.α.). Υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (Ca πνεύμονος, ενδοκρανιακοί όγκοι) Υποδοχείς σωματοστατίνης (Ca νεφρού, φαιοχρμοκύττωμα).