ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ ΜΕ MIBG ΚΑΙ ΜΕ ΤΙΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΝΤΕΜΚΑ ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΔΙΔΑΓΓΕΛΟΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΣ Μέλη Τριμελούς Επιτροπής: ΜΩΡΑΛΙΔΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΗΛΙΑΔΗΣ ΦΩΤΙΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2011 1

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 3. ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 4. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ 5. ΟΡΙΣΜΟΣ- ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ Β. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 3. ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ 4. ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΔΝΑΝΣΚ 5. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΔΝΑΝΣΚ 6. ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΔΝΑΝΣΚ Γ. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΜΕ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ (ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ- ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ) 3. ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΤΗΣ MIBG 4. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΗΣ MIBG 5. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ ΜΕ MIBG Δ. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ 3.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 5. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Ζ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 2

Διαβητική Νευροπάθεια Εισαγωγή Η διαβητική νευροπάθεια περιγράφηκε για πρώτη φορά ως κλινική οντότητα πριν από 200 περίπου χρόνια 1. Σήμερα, αποτελεί μία από τις κύριες ειδικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και συνυπάρχει συχνά με τις άλλες δύο μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές, τη διαβητική νεφροπάθεια και τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Μπορεί να οδηγήσει τους διαβητικούς ασθενείς σε σοβαρή αναπηρία, ενώ αποτελεί μία κύρια αιτία αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών αυτών 2. Είναι η συχνότερη αιτία νευροπάθειας στις αναπτυγμένες χώρες και αποτελεί την επιπλοκή του ΣΔ με τη μεγαλύτερη επίπτωση που είναι 45-50% έναντι 25-30% της αμφιβληστροειδοπάθειας και 20% της νεφροπάθειας 3. Η νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος του καρδιαγγειακού (ΔΝΑΝΣΚ) θεωρείται ως η πρώτη ειδική επιπλοκή που μπορεί να παρατηρηθεί στη διάρκεια του διαβήτη 4. Επιδημιολογία Η αναφερόμενη συχνότητα ανεύρεσης νευροπάθειας σε διαβητικούς ασθενείς διαφέρει από έρευνα σε έρευνα, γεγονός που οφείλεται κυρίως στη διαφορετική μεθοδολογία και τα διαφορετικά κριτήρια διάγνωσης της νευροπάθειας. Ενδεικτικά, σε 15 μελέτες που χρησιμοποίησαν διαφορετικά καταληκτικά σημεία (end points) το ποσοστό επιπολασμού κυμάνθηκε μεταξύ 1% έως 90% 5. Το μέγεθος του προβλήματος φαίνεται αν λάβει κανείς υπόψη ότι η διαβητική νευροπάθεια ταλαιπωρεί το 30% των διαβητικών στην Ευρώπη (EURODIAB) και ότι αποτελεί αιτία ακρωτηριασμών, επώδυνων συνδρόμων και σεξουαλικής ανικανότητας 6. Ο επιπολασμός αυξάνει με την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη και το πτωχό μεταβολικό έλεγχο 6. 3

Αιτιοπαθογένεια Η διαβητική νευροπάθεια μπορεί να εκδηλωθεί με πολλές και ποικίλες κλινικές μορφές 7 και διαφέρει ως προς αυτό το χαρακτηριστικό από τις δύο άλλες ειδικές επιπλοκές- την αμφιβληστροειδοπάθεια και τη νεφροπάθεια- που αποτελούν ενιαίες κλινικές οντότητες. Δύο μεγάλες κατευθύνσεις για την αιτιοπαθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας ήταν και παραμένει αντικείμενο συζητήσεων επί σειρά ετών: η μεταβολική και η αγγειακή θεωρία. Ωστόσο, έχουν διατυπωθεί πρόσφατα και άλλες θεωρίες. Όλες αυτές οι θεωρίες αλληλοσυμπληρώνονται σε κάποιο βαθμό και εξηγούν το τελικό αποτέλεσμα, που είναι η ανατομική βλάβη των νεύρων και η αντίστοιχη λειτουργική διαταραχή (Πίνακας 1). ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Θεωρίες παθογένειας διαβητικής νευροπάθειας Μεταβολική θεωρία οδός πολυολών και συνοδές βιοχημικές μεταβολές Αγγειακή θεωρία. Προσβολή των αγγείων των νεύρων Σχηματισμός των προϊόντων γλυκοζυλίωσης (AGE) στα νεύρα και στις πρωτεΐνες του τοιχώματος των αγγείων των νεύρων Έλλειψη νευροτροφικών προϊόντων Ανοσολογικοί παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Στη συνέχεια, θα αναπτυχθούν συνοπτικά η κάθε μία θεωρία ξεχωριστά: Μεταβολική Θεωρία- Οδός πολυολών και συνοδές βιοχημικές μεταβολές. Η γλυκόζη εισέρχεται χωρίς την ανάγκη ινσουλίνης μέσα στα ενδοθηλιακά και τα νευρικά κύτταρα. Συνεπώς, όταν υπάρχει υπεργλυκαιμία στο αίμα, παρατηρείται και υπεργλυκαιμία ενδοκυτταρίως, η οποία και θα ήταν δυνατόν να προκαλέσει ταχεία αύξηση της ενδοκυττάριας ωσμωτικής πίεσης και θάνατο των κυττάρων. Για τον λόγο αυτό, η αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζη ενεργοποιεί την οδό των πολυολών, στην οποία πραγματοποιούνται δύο διαδοχικές αντιδράσεις. Στην πρώτη μετατρέπεται η γλυκόζη σε σορβιτόλη με την ενεργοποίηση του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης και στη δεύτερη η σορβιτόλη σε φρουκτόζη. Η σορβιτόλη, όταν συσσωρεύεται, 4

αυξάνει την ενδοκυττάρια ωσμωτική πίεση, διότι διαπερνά δύσκολα τη μεμβράνη του κυττάρου 8 ενώ ταυτόχρονα προκαλεί την αμοιβαία έλλειψη άλλων ενδοκυττάριων ωσμωλίων, όπως μυοϊνοσιτόλη, μπεταϊνη και ταυρίνη, η έλλειψη των οποίων προκαλεί σοβαρή δυσλειτουργία στα νεύρα 9. Ωστόσο, στην ενεργοποίηση της οδού των πολυολών, όπως συμβαίνει σε καταστάσεις υπεργλυκαιμίας, είναι πιθανόν να παρεμβαίνουν μηχανισμοί ομοιόστασης με την ενεργοποίηση άλλων ρυθμιστικών ωσμωλίων ή μπορεί να μειώνεται η υψηλή δραστικότητα της οδού των πολυολών, μέσω της μείωσης της έκφρασης του mrna της αναγωγάσης της αλδόζης, ώστε να επιτυγχάνεται ωσμωτική ισορροπία. Ακόμη, η διαταραχή του μεταβολισμού της φωσφοϊνοσιτίδης, η οποία προκαλείται από την έλλειψη της μυοϊνοσιτόλης, οδηγεί σε ελάττωση της δραστικότητας της διακυλγλυκερόλης και της πρωτεϊνικής κινάσης C με τελικό αποτέλεσμα την ελαττωμένη δραστικότητα της Na-K-ATPάσης 10. Η Na-K-ATPάση είναι ένας διαμεμβρανικός ένζυμο-μεταφορέας, που έχει ως κύρια λειτουργία τη δημιουργία διαφοράς μεταξύ των συγκεντρώσεων του ενδοκυττάριου και εξωκυττάριου Na +. Η ελάττωση της δραστικότητας της Na-K-ATPάσης έχει ως συνέπεια αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Na +, διαταραχή της εκπόλωσης του κυττάρου και μείωση της ταχύτητας αγωγής των νεύρων. Σημαντική ελάττωση της κυκλοφορίας του αίματος των νεύρων και ελάττωσης της ταχύτητας αγωγής των νεύρων παρατηρήθηκε σε ποντίκια μετά τη χορήγηση αναστολέα της σύνθεσης του ΝΟ 11. Το ΝΟ ενδεχομένως αποτελεί συνδετικό κρίκο μεταξύ της μεταβολικής και της αγγειακής θεωρίας. Δεδομένου ότι η αυτορρύθμιση των ενδονεύριων τριχοειδών είναι ανύπαρκτη, θεωρείται πιθανόν ότι η μειωμένη παραγωγή ΝΟ έχει ιδιαίτερη σημασία. Μία πιθανή θέση σύνθεσης ΝΟ είναι επίσης τα συμπαθητικά γάγγλια, όπου το ΝΟ μπορεί να δρα ως αγγειοδιασταλτική ουσία και ως νευροδιαβιβαστής 12. Με την ιδιότητα του νευροδιαβιβαστή το ΝΟ ενδέχεται να ρυθμίζει τον τόνο του συμπαθητικού στην περιφέρεια. Αγγειακή Θεωρία 5

Ο ΣΔ επιδρά ποικιλοτρόπως στα αγγεία. Έτσι, μειώνει την αντιδραστικότητα των λείων μυϊκών ινών και του ενδοθηλίου, τροποποιεί την παραγωγή αγγειοδραστικών ουσιών από το ενδοθήλιο, αυξάνει τη διαπερατότητα του τοιχώματος των αγγείων στα μακρομόρια, αυξάνει την προδιάθεση στην αθηροσκλήρωση, ενεργοποιεί τη θρομβογένεση και προκαλεί διαταραχές στη νεύρωση των αγγείων από το ΑΝΣ 13. Η απόκριση των αγγείων σε αγγειοδιασταλτικά ερεθίσματα βρέθηκε να είναι μειωμένη, ακόμη και σε πρώιμα στάδια του ΣΔ 14. Ακόμη, η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι μία ισχυρή αγγειοσυσπαστική ουσία, της οποίας η σύνθεση και η έκκριση είναι αυξημένες επί υποξίας ή βλάβης του ενδοθηλίου σε αρκετές παθήσεις των αγγείων 13,15. Σε διαβητικά ποντίκια και σε ασθενείς με ΣΔ και μικρολευκωματουρίας, τα επίπεδα της ΕΤ-1 στο πλάσμα είναι αυξημένα 16,17. Αρκετά δεδομένα υπάρχουν που ενισχύουν την παρουσία μίας κατάστασης υπερπηκτικότητας στον ΣΔ, όπως: α) αύξηση των επιπέδων του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, β) αύξηση της αντιδραστικότητας και συσσώρευσης αιμοπεταλίων, γ) αύξηση της τάσης συσσώρευσης των ερυθροκυττάρων, δ) αύξηση του ΡΑΙ-1 18,19. Όλες αυτές οι διαταραχές μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της μικροαγγειακής κυκλοφορίας και έχουν ανιχνευθεί στα ενδονεύρια αγγεία ασθενών με διαβητική νευροπάθεια 19. Μη ενζυματική γλυκοζυλίωση Η υπεργλυκαιμία προκαλεί μη ειδική, μη ενζυματική γλυκοζυλίωση των ενδοκυττάριων και εξωκυττάριων δομικών πρωτεϊνών. Αποτελεί έναν από τους κυριότερους μηχανισμούς στην ανάπτυξη των επιπλοκών του διαβήτη. Υπάρχουν τρεις κύριοι μηχανισμοί μέσω των οποίων η γλυκοζυλίωση μπορεί να ενέχεται στην ανάπτυξη της διαβητικής νευροπάθειας: 1. Αυξημένη παραγωγή και συσσώρευση των προϊόντων γλυκοζυλίωσης στον νευρικό ιστό. Οι πρωτεΐνες της μυελίνης ουσίας, της τουμπουλίνης και τα νευροϊνίδια υφίστανται γλυκοζυλίωση, όταν εκτίθενται σε υπεργλυκαιμία με αποτέλεσμα να ατροφούν τα περιφερικά τμήματα των νευραξόνων. Επίσης υφίστανται γλυκοζυλίωση το κολλαγόνο του περινευρίου και τα κλάσματα της 6

βασικής μεμβράνης του τοιχώματος των αγγείων 20 με αποτέλεσμα η διέλευση και ο φραγμός διάχυσης των διαφόρων πρωτεϊνών να αλλοιώνονται 21. 2. Αύξηση παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ΕΡΟ). Έχει υποστηριχθεί ότι η μη ενζυματική γλυκοζυλίωση καθιστά τις πρωτεΐνες περισσότερο ευαίσθητες στην τοξική δράση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου 22. Οι ΕΡΟ έχουν ενοχοποιηθεί τόσο για την παθογένεση των επιπλοκών του ΣΔ τύπου 2 όσο και για την παθογένεια του ΣΔ τύπου 1 22. Τα αυξημένα επίπεδα των ΕΡΟ στη διαβητική νευροπάθεια προέρχονται από την ισχαιμία των νεύρων, την αυτοοξείδωση της γλυκόζης και τη μειωμένη εξουδετέρωση των ΕΡΟ 23. 3. Άλλοι μηχανισμοί, όπως η μειωμένη παραγωγή ΝΟ ή η χημική τροποποίηση κυτταρικών υποστρωμάτων. Έχει υποστηριχθεί ότι τα προϊόντα της μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης μπορούν να εξουδετερώσουν το ΝΟ και συνεπώς, μέσω της μείωσης του, να μειώσουν την κυκλοφορία του αίματος στα νεύρα 24. Τέλος, τα προϊόντα της μη ενζυματικής γλκοζυλίωσης μπορούν να ενεργοποιήσουν τα μακροφάγα, με συνέπεια υπερπαραγωγή κυτταροκινών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κυκλοφορίας αίματος στα νεύρα 22,25. Έλλειψη νευροτροφικών παραγόντων Τα περιφερικά νεύρα έχουν άφθονους υποδοχείς τόσο για τον παράγοντα ανάπτυξης των νεύρων (NGF) όσο και για την ινσουλίνη. Πιστεύεται ότι προάγουν την ανάπτυξη και την αναγέννηση της λειτουργίας των νεύρων, ύστερα από μεταβολική ή αγγειακή βλάβη. Η συγκέντρωση του NGF στο πλάσμα είναι ελαττωμένη σε ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια, σε βαθμό παράλληλο με τη σοβαρότητα της νευροπαθητικής βλάβης 26. Επίσης, σε ασθενείς με νευροπάθεια βρέθηκαν μειωμένα επίπεδα IGF-1 και μειωμένος αριθμός υποδοχέων του IGF-1 27. Ανοσολογικοί μηχανισμοί Στην παθογένεια της νευροπάθειας του ΑΝΣ έχουν ενοχοποιηθεί σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και ανοσολογικοί μηχανισμοί. Η παρατήρηση ότι η σοβαρή συμπτωματική νευροπάθεια του ΑΝΣ συσχετίζεται με ιριδίτιδα, που οφείλεται σε κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα, συνηγορεί υπέρ του ότι ανοσολογικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στη 7

νευροπάθεια του ΑΝΣ 28. Επιπλέον, έχουν ανιχνευθεί αυτοαντισώματα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος (GAD) σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 που παρουσιάζουν νευροπάθεια του ΑΝΣ 29. Τέλος, η συχνότητα ανεύρεσης διαφόρων αυτοαντισωμάτων έναντι του πνευμονογαστρικού νεύρου, των συμπαθητικών γαγγλίων και του μυελού των επινεφριδίων είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτή που ανευρίσκεται σε μη διαβητικά άτομα 30. Γενετικοί μηχανισμοί Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει γενετική προδιάθεση για νευροπάθεια μέσω του HLA-DR 3/4 φαινοτύπου, κυρίως σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1. Ο φαινότυπος HLA-DR 3/4 έχει συσχετισθεί και με την παθογένεια του ΣΔ τύπου 1 31. Επίσης, η δραστικότητα του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης (οδός πολυολών) ενδέχεται να είναι γενετικά καθορισμένη. Έτσι εξηγείται γιατί ορισμένοι ασθενείς με ΣΔ και χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου, παρά τον πτωχό μεταβολικό έλεγχο, δεν εμφανίζουν τις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του ΣΔ, συμπεριλαμβανομένης της νευροπάθειας 32. Επιπλέον, σε πρόσφατη μελέτη, παρατηρήθηκε ότι οι ενδοεπιδερμικές νευρικές ίνες ήταν σε μεγαλύτερο βαθμό κατεστραμμένες σε ασθενείς με υψηλή δραστικότητα του ενζύμου απ ότι σε ασθενείς με χαμηλή 33. Ωστόσο, τα ανωτέρω ευρήματα χρειάζονται επιβεβαίωση. Παθολογική Ανατομική Τα κύρια ιστοπαθολογοανατομικά ευρήματα της βιοψίας του νεύρου στη διαβητική νευροπάθεια είναι προοδευτική απώλεια νευρικών ινών και ενδονεύρια μικροαγγειοπάθεια 34. Αρχικά, συμβαίνει περιφερική εκφύλιση των νευραξόνων και στη συνέχεια προοδευτική απώλεια νευρικών ινών, κυρίως στις μεγάλες εμμύελες ίνες και σε ποικίλη αναλογία στις μικρές αμύελες ίνες 35. Έχει επίσης παρατηρηθεί εστιακή και πολυεστιακή τμηματικά απομυελίνωση, αναμυελίνωση και αναγέννηση των αξόνων των νευρικών ινών 36. 8

Σε ορισμένες περιπτώσεις νευροπάθειας προέχουν οι μικροαγγειοπαθητικές βλάβες των ενδονεύριων αγγείων. Έχουν περιγραφεί πάχυνση της βασικής μεμβράνης, στένωση αυλού, καθώς και απόφραξη του αυλού των αγγείων και συσσώρευσης ινικής 37. Οι ανωτέρω διαταραχές αποδίδονται σε υπερπλασία και οίδημα των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων 38. Ορισμός Κατάταξη Διαβητικής Νευροπάθειας Με τον όρο διαβητική νευροπάθεια αναφερόμαστε σε μία βλάβη των νεύρων, η οποία προκαλείται από τον ΣΔ χωρίς να συνυπάρχουν άλλες αιτίες περιφερικής νευροπάθειας. Η νευροπαθητική διαταραχή περιλαμβάνει εκδηλώσεις από τα σωματικά ή και από τα αυτόνομα μέρη του περιφερικού νευρικού συστήματος και έχει συγκεκριμένα κλινικά ή νευροφυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα. Σύμφωνα με την κοινή συνδιάσκεψη της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας και της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας στο Σαν Αντόνιο στο Τέξας το 1988 39, η διαβητική νευροπάθεια διακρίνεται σε διάφορες μορφές που περιγράφονται στον πίνακα 2: ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Κλινικές μορφές διαβητικής νευροπάθειας Α. Διάχυτη νευροπάθεια 1. Περιφερική συμμετρική αισθητικο-κινητική πολυνευροπάθεια α) κυρίως νευροπάθεια μικρών ινών β) κυρίως νευροπάθεια μεγάλων ινών γ) μικτή 2. Νευροπάθεια αυτόνομου συστήματος α) Διαταραχή λειτουργίας κόρης οφθαλμού β) Διαταραχές εφίδρωσης 9

γ) Νευροπάθεια αυτόνομου ΝΣ ουροποιογεννητικού συστήματος 1. Δυσλειτουργία ουροδόχου κύστης 2. Σεξουαλική δυσλειτουργία δ) Νευροπάθεια αυτόνομου ΝΣ γαστρεντερικού συστήματος 1. Γαστροπάρεση 2. Ατονία χοληδόχου κύστης 3. Διαβητική διάρροια ε) Νευροπάθεια ΑΝΣ καρδιαγγειακού συστήματος στ) Ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία Β. Εστιακή νευροπάθεια 1. Μονονευροπάθεια 2.Πολλαπλή μονονευροπάθεια 3. Νευροπάθεια νευρικού πλέγματος 4. Ριζονευροπάθεια 5. Νευροπάθεια κρανιακών συζυγιών Στη συνέχεια θα αναλύσουμε τη διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος του καρδιαγγειακού: 10

Νευροπάθεια του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος του Καρδιαγγειακού Εισαγωγή Μία σοβαρή επιπλοκή του διαβήτη, που συχνότερα παραβλέπεται στην κλινική πράξη, είναι η νευροπάθεια του ΑΝΣ του καρδιαγγειακού (ΔΝΑΝΣΚ). Η διαβητική νευροπάθεια του ΑΝΣ μπορεί να προσβάλλει οποιαδήποτε όργανο νευρώνεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Αν και περιγράφηκε ως κλινική οντότητα από τον Rundles το 1945, έτυχε στο παρελθόν μικρότερης προσοχής από την περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια. Από τη μία πλευρά, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η έναρξη των κλινικών εκδηλώσεων είναι ύπουλη και τα σοβαρά κλινικά συμπτώματα παρουσιάζονται συνήθως στα προχωρημένα στάδια. Από την άλλη, μόλις τις δύο τελευταίες δεκαετίες αναπτύχθηκαν μη επεμβατικές ποσοτικές αξιόπιστες μέθοδοι για την αξιολόγηση της διαβητικής νευροπάθειας του ΑΝΣ 40. Η ΔΝΑΝΣΚ σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση και εκδηλώνεται με σοβαρή ορθοστατική υπόταση, ελαττωμένη αντοχή στην άσκηση, αυξημένη αιμοδυναμική αστάθεια περιεγχειρητικά και αυξημένη συχνότητα σιωπηρής ισχαιμίας και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Μετά την εισαγωγή των καρδιαγγειακών δοκιμασιών που βασίζονται στις αλλαγές της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας και της ΑΠ στην κλινική πράξη, έγινε ξεκάθαρο ότι η ΔΝΑΝΣΚ ανιχνεύεται στα πρώιμα στάδια του ΣΔ σε ασυμπτωματικούς ασθενείς 41. Η νευροπάθεια μπορεί να διακριθεί σε: Α) Υποκλινική νευροπάθεια, η οποία διαγιγνώσκεται μόνο με τις ειδικές δοκιμασίες. Β) Κλινική νευροπάθεια, στην οποία εμφανίζονται συμπτώματα ή σημεία. Τα συμπτώματα έχουν σχέση με το όργανο ή το σύστημα το οποίο προσβάλλεται. Επιδημιολογία 11

Αν και η επίπτωση της ΔΝΑΝΣΚ ολοένα και αναγνωρίζεται, μόνο λίγα δεδομένα υπάρχουν που αφορούν τη συχνότητά της σε καθαρά διαβητικούς πληθυσμούς. Σήμερα, υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες που εκτιμούν την επίπτωση της δυσλειτουργίας του ΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς. Στη μελέτη της Οξφόρδης, η συνολική επίπτωση με μία ή περισσότερες παθολογικές δοκιμασίες ήταν 20,9% σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και 5,8% σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 42. Στη μελέτη DiaCAN, το ποσοστό επιπολασμού της νευροπάθειας ήταν 16,8% σε 647 ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και 22,1% σε 542 άτομα με ΣΔ τύπου 2 43. Στη μελέτη της EURODIAB με 3250 άτομα το 19,3% εμφάνισε παθολογική μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας και 5,9% ορθοστατική υπόταση 44. Η παρουσία της ΔΝΑΝΣΚ δεν συσχετίστηκε μόνο με τη διάρκεια του διαβήτη και το βαθμό του μεταβολικού ελέγχου αλλά και με καρδιαγγειακούς παράγοντες, όπως λιπίδια, υπέρταση και λευκωματουρία 45. Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα Διαταραχές καρδιακού ρυθμού Οι ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ σε προχωρημένο στάδιο παρουσιάζουν έναν σταθερό, ταχυκαρδιακό ρυθμό με καρδιακή συχνότητα ηρεμίας 90-100 σφύξεις/ λεπτό, ο οποίος ενδέχεται να φτάνει μέχρι τις 130 σφύξεις/ λεπτό 46,47,48. Οι ασθενείς, στους οποίους προεξάρχει η βλάβη του παρασυμπαθητικού συστήματος, παρουσιάζουν την υψηλότερη καρδιακή συχνότητα ηρεμίας. Ασθενείς που εμφανίζουν τόσο βλάβη του παρασυμπαθητικού όσο και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, παρουσιάζουν χαμηλότερη καρδιακή συχνότητα, αλλά σαφώς υψηλότερη από τα φυσιολογικά άτομα 48. Η καρδιακή συχνότητα κυμαίνεται εντός ορισμένων ορίων σε καταστάσεις ηρεμίας. Είναι δυνατόν, όμως να μεταβάλλεται στην ήπια άσκηση, στο στρες, σε μεταβολές της θέσης του σώματος από την ύπτια στην όρθια θέση και κατά τις αναπνευστικές κινήσεις 46. Επίσης είναι γνωστό ότι υπάρχει ημερονύκτια διακύμανση του καρδιακού ρυθμού, καθώς επίσης και αυτόματες εναλλαγές του καρδιακού ρυθμού, είτε 12

επιταχύνσεις είτε επιβραδύνσεις 46. Η μείωση ή η εξαφάνιση αυτής της δυνατότητας μεταβολής της καρδιακής συχνότητας, ως αποτέλεσμα της πλήρους απονεύρωσης της καρδιάς, έχει ως συνέπεια την εμφάνιση σταθερού ταχυκαρδιακού ρυθμού περί τις 100 σφύξεις/ λεπτό 49. Μειωμένη αντοχή κατά την άσκηση Η ΔΝΑΝΣΚ συμβάλλει στη μείωση της αντοχής κατά την άσκηση, περιορίζει την αύξηση του καρδιακού ρυθμού, της ΑΠ και της καρδιακής παροχής. Στους διαβητικούς ασθενείς που είναι πιθανόν να πάσχουν από ΔΝΑΝΣΚ θα πρέπει να ελέγχεται το καρδιακό στρες πριν ξεκινήσουν οποιοδήποτε πρόγραμμα άσκησης 50,51. Η ΔΝΑΝΣΚ μπορεί να συσχετίζεται και με διαταραχές της συστολικής κοιλιακής λειτουργίας, αλλά ιδιαιτέρως της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας ήδη από τα πρώιμα στάδια του ΣΔ 52. Σε πρόσφατες μελέτες της κλινικής παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και της ΔΝΑΝΣΚ σε ασθενείς ελεύθερους από στεφανιαία νόσο και αρτηριακή υπέρταση. Στην μελέτη που αφορούσε στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 1, παρατηρήθηκε ότι όσο μεγαλύτερη ήταν η σοβαρότητα της νευροπάθειας όπως αυτή εκφραζόταν από τον αριθμό των παθολογικών καρδιαγγειακών αντανακλαστικών δοκιμασιών τόσο μεγαλύτερος ήταν και ο βαθμός της διαστολικής δυσλειτουργίας 52,53. Ακόμη, σε πρόσφατη εργασία διαπιστώθηκε διαστολική δυσλειτουργία και της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς με διατήρηση της συστολικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ 54. Περιεγχειρητική καρδιαγγειακή αστάθεια Η περιεγχειρητική θνητότητα πιστεύεται ότι είναι κατά 2-3 φορές μεγαλύτερες σε διαβητικούς ασθενείς 55. Ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση σε διαβητικούς ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ που υποβάλλονται σε γενική αναισθησία μπορεί να παρουσιάζουν πτώση σε μεγαλύτερο βαθμό κατά τη διάρκεια εγκατάστασης της αναισθησίας και αύξηση σε μικρότερο βαθμό, κατά την είσοδο και έξοδο του τραχειοσωλήνα, σε σύγκριση με μη διαβητικούς ασθενείς 56. Ωστόσο, μερικοί από τους διαβητικούς ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν υπερτασικές κρίσεις, κατά τη διάρκεια εγκατάστασης της αναισθησίας 57. Τέλος, έχει παρατηρηθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ βαρύτητας 13

ΔΝΑΝΣΚ και μέγιστης πτώσης της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια της αναισθησίας. Η πτώση της αρτηριακής πίεσης είναι μεγάλη και στην επισκληρίδια αναισθησία όταν υπάρχει νευροπάθεια ΑΝΣ. Επομένως, ο προεγχειρητικός έλεγχος για τη διάγνωση της καρδιαγγειακής νευροπάθειας ΑΝΣ είναι επιβεβλημένος και μπορεί να διακρίνει τα άτομα που έχουν προδιάθεση για επιπλοκές της νάρκωσης. Ορθοστατική Υπόταση Η ορθοστατική υπόταση αποτελεί ένα από τα πλέον χαρακτηριστικά συμπτώματα της διαβητικής νευροπάθειας. Ορίζεται ως πτώση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 30mmHg ή και περισσότερο κατά την έγερση από την ύπτια στην όρθια θέση 58. Εμφανίζεται με συμπτώματα όπως ζάλη, διαταραχή όρασης, συγκοπικά επεισόδια ή και επεισόδια απώλειας συνείδησης, ειδικά κατά την έγερση. Στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματική και μόνο όταν η πτώση της ΑΠ είναι μεγάλη, συνοδεύεται από συμπτώματα. Θεωρείται ότι συμβαίνει σε προχωρημένα στάδια της νευροπάθειας. Τα συμπτώματα της ορθοστατικής υπότασης μπορεί να συγκαλυφθούν, όταν υπάρχει κατακράτηση υγρών, λόγω καρδιακών ή νεφρικών αιτιών. Επιδείνωση της ορθοστατικής υπότασης μπορεί να παρατηρηθεί κατά την άσκηση ή μετά τη χορήγηση φαρμάκων, όπως διουρητικά, αντιυπερτασικά, αγγειοδιασταλτικά και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά 58. Οι ασθενείς συχνά συγχέουν τα συμπτώματα της ορθοστατικής υπότασης με υπογλυκαιμικό επεισόδιο. Ο διαχωρισμός των δύο καταστάσεων γίνεται από τον τρόπο με τον οποίο τα συμπτώματα υποχωρούν, π.χ. στην ορθοστατική υπόταση υποχωρούν με την κατάκλιση και όχι με τη λήψη τροφής. Φυσιολογικά, η έγερση από την ύπτια στην όρθια θέση προκαλεί την ενεργοποίηση μέσω των τασεοϋποδοχέων του συμπαθητικού, οδηγώντας σε αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και αύξηση της καρδιακής παροχής. Στους διαβητικούς ασθενείς η ορθοστατική υπόταση οφείλεται κυρίως σε βλάβη των φυγόκεντρων αγγειοκινητικών νεύρων του συμπαθητικού, ειδικά του σπλαγχνικού αγγειακού δικτύου 59. Επιπλέον, η ελάττωση της συνολικής αγγειακής αντίστασης συμβάλλει στην παθογένεση της διαταραχής. 14

Πολλές ορμονικές διαταραχές έχουν επίσης περιγραφεί στους διαβητικούς ασθενείς με ορθοστατική υπόταση. Τα επίπεδα νοραδρεναλίνης στο πλάσμα έχουν βρεθεί ελαττωμένα σε διαβητικούς ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ 60. Επίσης, τα επίπεδα ρενίνης, βαζοπρεσσίνης και βραδυκινίνης μπορεί να είναι ελαττωμένα σε διαβητικούς ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ 46. Έχουν ενοχοποιηθεί κι άλλοι παράγοντες που επιδεινώνουν τα συμπτώματα, όπως η μεταγευματική υπεργλυκαιμία, η υποτασική δράση της ινσουλινης μέσω αγγειοδιαστολής, η θεραπεία νεφρικής η καρδιακής ανεπάρκειας με διουρητικά 61. Σιωπηρή ισχαιμία και έμφραγμα του μυοκαρδίου Η θνητότητα από καρδιαγγειακή νόσο είναι αυξημένη στους διαβητικούς ασθενείς, λόγω της αυξημένης συχνότητας των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και της πτωχότερης πρόγνωσής τους 62. Ακόμη, η ΔΝΑΝΣΚ έχει συσχετισθεί με συχνότερη εμφάνιση στηθάγχης, καρδιακής ανεπάρκειας, ανάγκης για καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση ύστερα από επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας και ανάγκης για επέμβαση επαναιμάτωσης των στεφανιαίων έναντι ασθενών χωρίς ΔΝΑΝΣΚ 63. Σε μία μετα-ανάλυση 12 μελετών χρονικής στιγμής, που σύγκριναν την παρουσία σιωπηρού εμφράγματος, παρατηρήθηκε συχνότητα σιωπηρής ισχαιμίας 28% σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ έναντι 10% σε ασθενείς χωρίς νευροπάθεια 2. Σε εργασίες με δοκιμασίες κόπωσης, 24ωρη συνεχής καταγραφή ΗΚΓ και σπινθηρογραφικές δοκιμασίες με θάλλιο βρέθηκε αυξημένη συχνότητα σιωπηρής ισχαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ, έναντι διαβητικών χωρίς νευροπάθεια και μη διαβητικών ασθενών 64. Ακόμη, τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί ότι αυτή καθεαυτή η στεφανιαία νόσος μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού, όπως φάνηκε με την 24ωρη παρακολούθηση της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού 65. Τέλος, σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, η δοκιμασία μεταβολής του καρδιακού ρυθμού κατά τη βαθειά αναπνοή υπήρξε συχνότερα παθολογική στους στεφανιαίους ασθενείς, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν παρουσίαζαν στεφανιαία νόσο 66. Είναι επομένως πιθανόν η σιωπηρή ισχαιμία, που αποδίδεται σε δυσλειτουργία του ΑΝΣ, μπορεί να προκαλείται είτε από τη στεφανιαία νόσο είτε από τη διαβητική νευροπάθεια ή και από τις δύο μαζί. 15

Ως πιθανοί μηχανισμοί της μη εμφάνισης πόνου αναφέρονται διαταραχές στο όριο αντίληψης του πόνου, ισχαιμία που προκαλεί μεν ενόχληση αλλά κάτω από το όριο αντίληψης λόγω της νευροπάθειας του συμπαθητικού ΝΣ και, τέλος, διαταραχές στις κεντρομόλες νευρικές ίνες 67. Επίσης, πιθανολογείται ως ένας μηχανισμός για την εμφάνιση σιωπηρής ισχαιμίας, η ύπαρξη διαταραχής στο κεντρικό νευρικό σύστημα που αφορά στην αντίληψη του πόνου 46. Δεδομένου της πολυπλοκότητας του μηχανισμού πρόκλησης του σιωπηλού εμφράγματος του μυοκαρδίου, ακόμη και σε απουσία του διαβήτη, χρειάζεται να γίνουν και άλλες μελέτες για να αποσαφηνισθεί ο ακριβής ρόλος της ΔΝΑΝΣΚ. Σε πρόσφατη εργασία η ΔΝΑΝΣΚ έχει συσχετισθεί με αυξημένη στένωση των καρωτίδων λόγω αθηρωμάτωσης ύστερα από 5-6 χρόνια παρακολούθησης σε ασθενείς με πρόσφατη έναρξη ΣΔ τύπου 2 68. Ακόμη, όσο μεγαλύτερη ήταν η διάρκεια του ΣΔ τόσο περισσότερο μειωμένη ήταν και η ελαστικότητα της αορτής 68. Επιπρόσθετα, οι μειωμένες ελαστικές ιδιότητες της αορτής συσχετίσθηκαν με τη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 69. Οι εφεδρείες της στεφανιαίας κυκλοφορίας έχει παρατηρηθεί ότι είναι μειωμένες σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ 70. Στην μελέτη DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics) στην οποία συμμετείχαν ασυμπτωματικοί 1.123 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, η ΔΝΑΝΣΚ αποτέλεσε έναν ισχυρό προγνωστικό δείκτη της εμφάνισης ισχαιμίας μυοκαρδίου. Μία άλλη διαταραχή, η οποία έχει παρατηρηθεί σε αυτούς τους ασθενείς, είναι η υπερτροφία του μυοκαρδίου 71. Και όπως είναι γνωστό, η υπερτροφία του μυοκαρδίου αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου 72. Σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου Η ΔΝΑΝΣΚ έχει συσχετισθεί με το σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου, λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών. Ένας από τους μηχανισμούς που έχουν προταθεί για την εξήγηση των θανάτων είναι η μείωση της δυνατότητας μεταβολής του καρδιακού ρυθμού 73. Η αύξηση της καρδιακής συχνότητας ηρεμίας αποτελεί έναν αυτοτελή δείκτη 16

αυξημένης θνητότητας, ανεξαρτήτως προδιαθεσικών παραγόντων και παραγόντων κινδύνου 74. Ένας άλλος μηχανισμός, που προκαλεί αιφνίδιο θάνατο σε διαβητικούς ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ, είναι η παράταση του διαστήματος QT του ΗΚΓ. Είναι γνωστό ότι η ιδιοπαθής παράταση του QT διαστήματος συσχετίζεται με συγκοπικά επεισόδια ή καρδιακές ανακοπές, που οφείλονται σε πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία 75. Υπάρχουν αρκετές μελέτες, στις οποίες έχει βρεθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της παράτασης του QT σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ 76,77. Η βαρύτητα της νευροπάθειας του ΑΝΣ βρέθηκε να σχετίζεται με την παράταση του QT 78. Πιθανόν, η παράταση του QT διαστήματος να οφείλεται σε διαταραχή μεταξύ δεξιάς και αριστερής συμπαθητικής καρδιακής νεύρωσης., η οποία οδηγεί σε ηλεκτρική αστάθεια και ανάπτυξη θανατηφόρων κοιλιακών αρρυθμιών. Σε πρόσφατη εργασία έχει βρεθεί ημερονύκτια περιοδικότητα του QT διαστήματος και σμίκρυνση αυτού σε διαβητικούς ασθενείς, αντί για παράταση 79. Στις περισσότερες μελέτες, που αναφέρονται στην παράταση του QT διαστήματος, ο αριθμός των ασθενών είναι μικρός και τα κριτήρια επιλογής τους διαφορετικά 46. Γι αυτό και τα ευρήματα αυτά χρειάζονται περαιτέρω έρευνα και επιβεβαίωση. Εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Αν και αρκετά δεδομένα πρέπει ακόμη να αποκαλυφθούν για τη φυσική πορεία της ΔΝΑΝΣΚ, από προηγούμενες αναφορές-μελέτες μπορεί να γίνει σύνοψη μερικών παρατηρήσεων σχετικά με την εξέλιξη της δυσλειτουργίας του αυτόνομου. Μπορεί να ανιχνευθεί κατά τη διάγνωση του ΣΔ 80. Δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τον τύπο του διαβήτη, έχει βρεθεί τόσο σε νεαρά άτομα με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη τύπου 1 όσο και σε μεγαλύτερα με διαβήτη τύπου2 80,81. Ο πτωχός μεταβολικός έλεγχος παίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη της νευροπάθειας 82. 17

Η εντατικοποίηση της θεραπείας και ο άριστος μεταβολικός έλεγχος μπορεί να επιβραδύνουν την εξέλιξη και να καθυστερήσει την εμφάνιση παθολογικών δοκιμασιών 82. Η υποκλινική μορφή της ΔΝΑΝΣΚ μπορεί να διαγνωσθεί έγκαιρα με την εφαρμογή των λειτουργικών δοκιμασιών 82. Συμπτώματα από το ΑΝΣ που σχετίζονται με δυσλειτουργία του συμπαθητικού (όπως ορθοστατική υπόταση) αποτελούν επιπλοκές του ΣΔ σε προχωρημένα στάδια 83. Υπάρχει μία συσχέτιση μεταξύ ΔΝΑΝΣΚ και διαβητικής νεφροπάθειας που συμβάλλει σε υψηλά ποσοστά θνησιμότητας 83. Άτομα με συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα της καρδιάς πεθαίνουν ξαφνικά και ανεπάντεχα 84. Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της δυσλειτουργίας του αυτόνομου δεν εξελίσσονται πάντα. Αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη εφαρμογής ποσοτικών δοκιμασιών της λειτουργίας του αυτόνομου για την ανίχνευση ασθενών που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου 84. Η συσχέτιση ανάμεσα στη δυσλειτουργία του αυτόνομου και τη διάρκειας του διαβήτη δεν είναι ξεκάθαρη, αν και αρκετές μελέτες υποστηρίζουν την ύπαρξη σύνδεσης 83,84. Τα ποσοστά θνησιμότητας μπορεί να είναι υψηλότερα στα άτομα με ΣΔ τύπου 2, πιθανόν λόγω της μεγαλύτερης διάρκειας διαταραχής του μεταβολισμού της γλυκόζης πριν τη διάγνωση 84. Διάγνωση της νευροπάθειας ΑΝΣ Η άμεση μέτρηση της λειτουργικότητας των νευρικών ινών του ΑΝΣ (όπως π.χ. για τις περιφερικές ίνες υπάρχει η ταχύτητα αγωγής των νεύρων) δεν είναι προς το παρόν 18

δυνατή σε ανθρώπους. Για τον λόγο αυτόν έχουν χρησιμοποιηθεί δοκιμασίες οι οποίες ελέγχουν τη λειτουργία των αντανακλαστικών τόξων και κατ επέκταση και τη λειτουργία του ΑΝΣ. Τα αντανακλαστικά τόξα περιλαμβάνουν τα εξής: ένα ή περισσότερα αισθητήρια όργανα, κεντρομόλες νευρικές ίνες, κεντρική μονάδα επεξεργασίας των ερεθισμάτων, φυγόκεντρες νευρικές ίνες, συνάψεις και ποικίλους νευροδιαβιβαστές στις συναπτικές σχισμές και απάντηση του οργάνου-στόχου στο διεγερτικό ερέθισμα. Με τις μεθόδους αυτές ελέγχεται η μεταβολή της απάντησης του οργάνου-στόχου σε κάποιο σταθερό ερέθισμα. Διαταραχές στη λειτουργία του τελικού οργάνου-στόχου έχουν συσχετιστεί με μεταβολές των αυτονόμων φυγόκεντρων νευρικών ινών. Επιπλέον είναι γνωστό ότι τα περισσότερα όργανα έχουν διπλή νεύρωση τόσο από το συμπαθητικό όσο και από το παρασυμπαθητικό ΝΣ. Συνεπώς το εκάστοτε αποτέλεσμα κάθε δοκιμασίας μπορεί να αντικατοπτρίζει είτε μείωση της δράσης του παρασυμπαθητικού είτε αύξηση της δράσης του συμπαθητικού. Ακόμη είναι γνωστό ότι διάφοροι παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των δοκιμασιών. Αυτοί είναι οι εξής: φαγητό, αλκοόλ, καφές, κάπνισμα, θέση σώματος, συναισθηματική κατάσταση ασθενούς, φάρμακα, άσκηση, υποογκαιμία και η ώρα της ημέρας 30,85. Δοκιμασία μεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας σε ηρεμία Η δοκιμασία μπορεί να διεξαχθεί είτε με ηλεκτροκαρδιογράφο είτε με ειδική συσκευή, η οποία καταγράφει και αναλύει τα R-R διαστήματα του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Ύστερα από 5 λεπτά ανάπαυσης σε ύπτια θέση και με φυσιολογικές αναπνοές του ασθενούς πραγματοποιείται μέτρηση όλων των R-R διαστημάτων του ΗΚΓ, στα επόμενα 5 λεπτά τουλάχιστον. Στη συνέχεια γίνεται υπολογισμός του συντελεστή μεταβλητότητας (coefficient of variation) των R-R διαστημάτων. Η νευροπάθεια του ΑΝΣ προκαλεί έναν σταθερό καρδιακό ρυθμό, ο οποίος δεν μεταβάλλεται στα ερεθίσματα. Δοκιμασία μεταβλητότητας καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθειάς αναπνοής (beat to beat heart rate variation) Η δοκιμασία αυτή αποτελεί τον τρόπο μέτρησης της φυσιολογικής φλεβοκομβικής αναπνευστικής αρρυθμίας. Φυσιολογικά, κατά την εισπνοή, παρατηρείται αύξηση της καρδιακής συχνότητας και κατά την εκπνοή ελάττωσης της. Το φαινόμενο είναι 19

περισσότερο έντονο σε νεαρά φυσιολογικά άτομα. Σε διαβητικούς ασθενείς, όμως, έχει βρεθεί ότι η δοκιμασία μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, κατά τη διάρκεια βαθιάς αναπνοής, ελαττώνεται από τα πρώτα χρόνια του διαβήτη 86. Το αντανακλαστικό τόξο, το οποίο ενεργοποιείται κατά τη δοκιμασία, είναι το εξής 85 : κατά τη φάση της εισπνοής, ο εισπνεόμενος αέρας εκπτύσσει τους πνεύμονες (ερέθισμα). Η έκπτυξη των πνευμόνων, στη συνέχεια, ενεργοποιεί τους τασεοϋποδοχείς, οι οποίοι βρίσκονται στους πνεύμονες, στο τοίχωμα του αορτικού τόξου και των μεγάλων αρτηριών της θωρακικής κοιλότητας και στο τοίχωμα των καρδιακών κόλπων (αισθητήρια όργανα). Οι ώσεις, οι οποίες παράγονται από την ενεργοποίηση των τασεοϋποδοχέων, μεταφέρονται διαμέσου το πνευμονογαστρικού νεύρου στον προμήκη μυελό (κεντρομόλες νευρικές ίνες). Εκεί διεγείρεται το καρδιοεπιταχυντικό κέντρο και αναστέλλεται το καρδιοανασταλτικό κέντρο. Επίσης, ώσεις ξεκινούν από το εισπνευστικό κέντρο προς το αγγειοκινητικό κέντρο, κατά τη φάση της εισπνοής (μονάδα επεξεργασίας των ερεθισμάτων). Αποτέλεσμα των ανωτέρω είναι η μείωση του τόνου του παρασυμπαθητικού ή και η αύξηση του τόνου του συμπαθητικού. Οι ώσεις, οι οποίες παράγονται, μεταφέρονται διαμέσου του πνευμονογαστρικού νεύρου και των αυχενικών και θωρακικών συμπαθητικών νεύρων στην καρδιά (φυγόκεντρες νευρικές ίνες- τελικό όργανο στόχος) με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής συχνότητας (απάντηση στο ερέθισμα). Κατά τη φάση της εκπνοής παρατηρούνται τα αντίθετα φαινόμενα, με τελικό αποτέλεσμα την ελάττωση της καρδιακής συχνότητας. Η μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας κατά τη δοκιμασία βαθειάς αναπνοής μπορεί να μετρηθεί με τους ακόλουθους τρόπους: α) Σταθερή απόκλιση των R-R διαστημάτων (standard deviation). Η μέθοδος αυτή αποτελεί μία στατιστική εκτίμηση της μεταβλητότητας των R-R διαστημάτων σε μία δεδομένη χρονική περίοδο (συνήθως 1-5 λεπτά). Έκτακτες συστολές ή προοδευτική μεταβολή της καρδιακής συχνότητας (είτε αύξηση είτε ελάττωση) μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα ψευδώς αυξημένη μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας, με αυτή τη μέθοδο 87. Η μέθοδος είναι στενά συνδεδεμένη με τον αριθμό των παρατηρήσεων. Αυτό σημαίνει ότι μεγαλύτερη καρδιακή συχνότητα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη σταθερή απόκλιση, λόγω του μεγαλύτερου αριθμού παρατηρούμενων σφύξεων. 20

β) Μέσος ανυσματικός δείκτης των κυκλικών μεταβολών των R-R διαστημάτων (mean circular resultant). Αυτή η μέθοδος έχει περιγραφεί από τους Weinberg και Pfeifer, οι οποίοι αναφέρουν ότι ο μέσος ανυσματικός δείκτης μπορεί να μετρηθεί με την τεχνική της ανυσματικής ανάλυσης. Με τη μέθοδο αυτή, οι καρδιακές σφύξεις (επάρματα R του ΗΚΓ) μπορούν να θεωρηθούν ως σημεία μέσα στον χρόνο. Ως τέτοια, μπορούν να παρασταθούν σε μία γραμμή του χρόνου. Στη συνέχεια, αυτή η γραμμή του χρόνου τυλίγεται γύρω από έναν κύκλο. Χρησιμοποιούνται 25 τέτοιοι κύκλοι, για να υπολογισθεί ο μέσος ανυσματικός δείκτης. Η περιοδικότητα με την οποία συμβαίνουν οι κύκλοι είναι μία αναπνοή. Αν υπάρχει ελαττωμένη μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, τότε τα σημεία θα είναι τυχαία κατανεμημένα πάνω στον κύκλο. Όταν όμως υπάρχει φυσιολογική μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας, τότε τα σημεία τείνουν να συσσωρεύονται σε μία περιοχή του κύκλου. Το αποτέλεσμα, το οποίο προκύπτει, είναι ένας καθαρός αριθμός χωρίς μονάδες. Μεγάλο άνυσμα σημαίνει μεγάλη μεταβλητότητα των R-R διαστημάτων, σύμφωνα με αυτή τη μέθοδο. Η μέθοδος αποτελεί την καλούμενη ανυσματική ανάλυση (vector analysis) της δοκιμασίας μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας κατά τη βαθιά αναπνοή. Η αρχή αυτής της μεθόδου ανάλυσης είναι παρόμοια με την αρχή της δυναμικής φασματικής ανάλυσης (power spectrum analysis method) 85. Οι δύο μέθοδοι όμως διαφέρουν στον μαθηματικό τρόπο υπολογισμού των αποτελεσμάτων. Αυτή η μέθοδος έχει το πλεονέκτημα ότι δεν επηρεάζεται από έκτακτες συστολές, καθώς επίσης και από προοδευτικές μεταβολές (είτε επιταχύνσεις είτε επιβραδύνσεις) της καρδιακής συχνότητας. Ο συντελεστής μεταβλητότητας της μεθόδου στον ίδιο ασθενή έχει αναφερθεί ότι είναι 9-20% 85. γ) Δείκτης εκπνοής/εισπνοής (Ε/Ι ratio). Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιεί το γεγονός ότι η εισπνοή μικραίνει (ταχυκαρδία), ενώ η εκπνοή μεγαλώνει (βραδυκαρδία) το R-R διάστημα του ΗΚΓ 88. Ο δείκτης εκπνοής/εισπνοής είναι ο λόγος του μέσου όρου των μεγαλύτερων R-R διαστημάτων κατά την εκπνοή προς το μέσο όρο των μικρότερων R-R διαστημάτων κατά την εισπνοή, κατά τη διάρκεια έξι βαθιών αναπνοών. Η μέθοδος μειώνει, αλλά δεν εξαφανίζει, τα αποτελέσματα ων προοδευτικών μεταβολών της 21

καρδιακής συχνότητας. Επίσης οι έκτακτες συστολές επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη μέθοδο 85. δ) Μέγιστη μείον ελάχιστη καρδιακή συχνότητα. Μία άλλη μέθοδο εκτίμησης της μεταβλητότητας των R-R διαστημάτων είναι η μέτρηση της μέγιστης και ελάχιστης καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας βαθιών αναπνοών με ρυθμό 6 αναπνοές/ λεπτό 89. Η μέθοδος επηρεάζεται σε σημαντικό βαθμό από τις προοδευτικές μεταβολές της καρδιακής συχνότητας 85. Δοκιμασία μεταβολής της καρδιακής συχνότητας από την ύπτια στην όρθια θέση (Δείκτης 30:15) Φυσιολογικά άμεση αύξηση της καρδιακής συχνότητας συμβαίνει κατά την ανόρθωση από την ύπτια θέση με μέγιστη συχνότητα περί τη 15 η σφύξη (5 η έως 25 η ) 90. Η δοκιμασία αρχίζει από τη στιγμή έναρξης της ανέγερσης του ασθενούς. Η ταχυκαρδία αυτή ακολουθείται από σχετική βραδυκαρδία, η μέγιστη τιμή της οποίας συμβαίνει περί την 30 η σφύξη (20 έως 40) 90. Ο δείκτης 30:15 είναι ο λόγος του μεγαλύτερου R-R διαστήματος περί την 30 η συστολή προς το μικρότερο R-R διαστήματος περί την 15 η συστολή. Σε διαβητικούς ασθενείς με νευροπάθεια ΑΝΣ μπορεί να μην παρατηρηθεί μεταβολή της καρδιακής συχνότητας από την ύπτια στην όρθια θέση ή η μέγιστη ταχυκαρδία να συμβεί με καθυστέρηση. Δοκιμασία Valsava Κατά τη δοκιμασία Valsava ο ασθενής πραγματοποιεί έντονη εκπνευστική προσπάθεια με κλειστή γλωττίδα. Συγκεκριμένα, μετά την ανάπαυση σε κατακεκλιμένη θέση ζητείται από τον εξεταζόμενο να εμφυσήσει διαμέσου επιστομίου σε σωλήνα πιεσόμετρου και να διατηρήσει την πίεση στα 40mmHg για 15 δευτερόλεπτα. Ταυτόχρονα ο ασθενής είναι συνδεδεμένος με ΗΚΓ για την καταγραφή των μεταβολών της καρδιακής συχνότητας. Κατά τη δοκιμασία υπολογίζεται ο λόγος του μεγαλύτερου R-R διαστήματος αμέσως μετά τη δοκιμασία προς το μικρότερο R-R διάστημα, το οποίο παρατηρείται κατά τη διάρκεια της εκπνευστικής προσπάθειας. Ο δείκτης Valsava είναι ο μέσος όρος τριών τέτοιων μετρήσεων. Ελάττωση του δείκτη Valsava μπορεί να οφείλεται σε βλάβη του 22

παρασυμπαθητικού, του συμπαθητικού και των δύο μαζί ή των τασεοϋποδοχέων 91. Η δοκιμασία Valsava δεν πρέπει να εφαρμόζεται σε ασθενείς με παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια, λόγω του κινδύνου εμφάνισης αιμορραγίας. Δοκιμασία μεταβολής της αρτηριακής πίεσης από την ύπτια στην όρθια θέση Μετριέται η συστολική αρτηριακή πίεση ανά χρονικά διαστήματα του 1 λεπτού, επί 3 λεπτά, ενώ ο ασθενής είναι ήρεμος και ξαπλωμένος σε ύπτια θέση. Στη συνέχεια, ζητείται από τον ασθενή να σηκωθεί όρθιος και μετριέται η συστολική αρτηριακή πίεση ανά χρονικά διαστήματα του 1 λεπτού επί 5 λεπτά. Πτώση της αρτηριακής συστολικής πίεσης >20mmHg, η οποία συνοδεύεται από συμπτώματα ορθοστατικά, ορίζεται ως ορθοστατική υπόταση. Το αντανακλαστικό της ορθοστατικής υπότασης περιγράφεται στις κλινικές εκδηλώσεις του ΑΝΣ. Παθολογική δοκιμασία ορθόστασης παρατηρείται σε βλάβη του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας με 24ωρη παρακολούθηση (heart rate variability) Τα τελευταία 20 χρόνια έχει αναπτυχθεί μία νέα μέθοδος διάγνωσης της διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ 92. Η μέθοδος αυτή είναι η μέτρηση της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, με 24ωρη συνεχή καταγραφή των R-R διαστημάτων του ΗΚΓ, με ειδικό Holter monitor και ανάλυση από ειδικό πρόγραμμα ηλεκτρονικού υπολογιστή. Φυσιολογικά συμβαίνουν αυτόματες ρυθμικές μεταβολές της καρδιακής συχνότητας και επιπλέον υπάρχει ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας 46. Οι μεταβολές αυτές της καρδιακής συχνότητας βρίσκονται υπό έλεγχο του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η μέτρηση της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας μπορεί να γίνει με τους ακόλουθους δύο τρόπους: α) Ανάλυση παραμέτρων χρόνου (στατιστική ανάλυση) β) Ανάλυση παραμέτρων συχνότητας (φασματική, power spectral analysis) 23

Στη διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ έχει χρησιμοποιηθεί περισσότερο η δυναμική φασματική ανάλυση. Με τη μέθοδο αυτή προκύπτουν τα εξής φάσματα συχνοτήτων: Ολική ενέργεια (total power) <0,4 Hz Πολύ-πολύ χαμηλή συχνότητα ( ultra low frequency) <0,003 Hz Πολύ χαμηλή συχνότητα (very low frequency) 0,003-0,04 Hz Χαμηλή συχνότητα (low frequency) 0,04-0,15 Hz Υψηλή συχνότητα (high frequency) 0,15-0,4 Hz Η υψηλή συχνότητα θεωρείται δείκτης του τόνου του παρασυμπαθητικού, ενώ η χαμηλή συχνότητα θεωρείται δείκτης του τόνου του συμπαθητικού ΝΣ. Ωστόσο, όταν υπάρχει ελάττωση του τόνου του παρασυμπαθητικού, παρατηρείται ταυτόχρονα αύξηση του τόνου του συμπαθητικού. Συνεπώς, ο λόγος χαμηλής συχνότητας/υψηλής συχνότητας πιθανόν να αποτελεί έναν περισσότερο κατάλληλο δείκτη της δραστηριότητας του ΑΝΣ 46. Είναι γνωστό ότι σε φυσιολογικούς ανθρώπους παρατηρείται ένας ημερονύκτιος ρυθμός της ισορροπίας μεταξύ του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού ΝΣ. Συγκεκριμένα, αυξάνεται ο τόνος του συμπαθητικού κατά τη διάρκεια της ημέρας και αντίστοιχα ο τόνος του παρασυμπαθητικού κατά τη διάρκεια της νύχτας. Επίσης, υπάρχει μία κατανομή στο 24ωρο των καρδιακών και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στο γενικό πληθυσμό περισσότερο κατά τις πρώτες πρωινές ώρες της ημέρας 93,94. Η αυξημένη συχνότητα των καρδιαγγειακών επεισοδίων αυτές τις ώρες μπορεί να οφείλεται σε αύξηση του τόνου του συμπαθητικού που συμβαίνει ακριβώς τότε 95. Στους διαβητικούς ασθενείς, εφόσον έχουν νευροπάθεια του ΑΝΣ, έχει παρατηρηθεί αύξηση των καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά τη διάρκεια της νύχτας, όταν ο τόνος του συμπαθητικού ΝΣ είναι αυξημένος 46. Η μέθοδος της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας θεωρείται περισσότερο ευαίσθητη στην ανίχνευση της διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ σε σύγκριση με τις δοκιμασίες μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια βαθιών αναπνοών 96,97. 24

Εικοσιτετράωρη μέτρηση αρτηριακής πίεσης Η μέθοδος της 24ωρης μέτρησης της αρτηριακής πίεσης δεν έχει καθιερωθεί στη διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ. Ωστόσο, εφαρμόζεται αρκετά συχνά, σε διαβητικούς ασθενείς στην καθημέρα κλινική πράξη 91. Σε φυσιολογικά άτομα παρατηρείται μία ημερονύκτια διακύμανση της αρτηριακής πίεσης με τα υψηλότερα επίπεδα της στη διάρκεια της ημέρας και τα χαμηλότερα στη διάρκεια της νύχτας. Χαρακτηριστική αύξηση της ΑΠ συμβαίνει νωρίς το πρωί 98. Σε διαβητικούς ασθενείς, με καρδιαγγειακή νευροπάθεια ΑΝΣ, έχει παρατηρηθεί ελάττωση ή και αναστροφή του κιρκάδιου ρυθμού της ΑΠ, με αύξηση κατά τη νύχτα και πτώση στις πρώτες πρωινές ώρες 99. Επίσης, έχει παρατηρηθεί αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε διαβητικούς ασθενείς με καρδιαγγειακή νευροπάθεια ΑΝΣ και αύξηση της ΑΠ κατά τη νύχτα 100. Η διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού της ΑΠ θεωρείται ότι οφείλεται σε αύξηση του τόνου του συμπαθητικού ΝΣ κατά τη διάρκεια της νύχτας, και έχει συσχετιστεί με την παράλληλη αύξηση της καρδιακής συχνότητας 101. Οι διαβητικοί ασθενείς με νεφροπάθεια εμφανίζουν επίσης διαταραχής στον κιρκάδιο ρυθμό της ΑΠ1 102. Σπινθηρογραφική απεικόνιση του μυοκαρδίου μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένων ουσιών Η δοκιμασία της σπινθηρογραφικής απεικόνισης του μυοκαρδίου, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένων ουσιών, έχει αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια και δεν έχει ακόμη καθιερωθεί στη διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ. Είναι γνωστό ότι το μυοκάρδιο των κοιλιών δέχεται νευρικές ίνες, κυρίως από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Κύριος νευροδιαβιβαστής είναι η νοραδρεναλίνη. Η μεταιωδοβενζυλγουανιδίνη (MIBG) είναι ένα μη-μεταβολιζόμενο ανάλογο της νοραδρεναλίνης, το οποίο προσλαμβάνεται από τα συμπαθητικά νεύρα. Η χορήγηση της MIBG έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της στα τελικά τμήματα των συμπαθητικών νεύρων, οπότε ελέγχεται η λειτουργία του συμπαθητικού νευρικού συστήματος του μυοκαρδίου. 25

Σε ασθενείς με νευροπάθεια ΑΝΣ που προσβάλλει την καρδιά έχει παρατηρηθεί μειωμένη πρόληψη της MIBG από το μυοκάρδιο 103. Έχει αναφερθεί ότι η δοκιμασία αυτή είναι περισσότερο ευαίσθητη στην ανίχνευση της διαβητικής νευροπάθειας του ΑΝΣ σε σύγκριση με τις συμβατικές δοκιμασίες 104. Με τη μέθοδο αυτή φάνηκε ότι η μεταβολική ρύθμιση αποκαθιστά σε έναν βαθμό τη συμπαθητική απονεύρωση, γεγονός που δείχνει δυνατότητα υποστροφής, έστω και μερικώς, της βλάβης του ΑΝΣ της καρδιάς 105. Οι Ewing και Clarke πρότειναν τις ακόλουθες τέσσερις δοκιμασίες για τη διάγνωση της καρδιαγγειακής διαβητικής νευροπάθειας: Δοκιμασία μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς αναπνοής. Δοκιμασία Valsava Δοκιμασία μεταβολής της καρδιακής συχνότητας από την ύπτια στην όρθια θέση (δείκτη 30:15) Δοκιμασία μεταβολής της ΑΠ από την ύπτια στην όρθια θέση. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμασιών, οι ασθενείς μπορούν να καταταγούν στις ακόλουθες πέντε κατηγορίες: 1. Ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία του ΑΝΣ, όταν όλες οι δοκιμασίες είναι φυσιολογικές. 2. Ασθενείς με πρώιμη νευροπάθεια του ΑΝΣ, όταν μία από τις δοκιμασίες της απάντησης της καρδιακής συχνότητας είναι παθολογική ή δύο οριακές. 3. Ασθενείς με σαφή νευροπάθεια του ΑΝΣ, όταν δύο ή περισσότερες δοκιμασίες της απάντησης της καρδιακής συχνότητας είναι παθολογικές. 4. Ασθενείς με σοβαρή νευροπάθεια του ΑΝΣ, όταν υπάρχουν τα ευρήματα της προηγούμενης κατηγορίας και ορθοστατική υπόταση. 5. Ασθενείς με άτυπη νευροπάθεια του ΑΝΣ, όταν υπάρχει οποιοσδήποτε συνδυασμός εκτός από αυτούς που αναφέρθηκαν. 26

Συμπτωματική θεραπεία διαβητικής νευροπάθειας ΑΝΣ Ταχυκαρδία. Για την ταχυκαρδία συνήθως δεν απαιτείται καμία θεραπεία. Σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να χορηγηθούν μικρές δόσεις β-αναστολέων 85. Είναι απαραίτητη η διαφορική διάγνωση από τον υπερθυρεοειδισμό. Ορθοστατική υπόταση. Συνιστάται ανύψωση κεφαλής κρεβατιού τη νύχτα και βαθμιαία έγερση από την ύπτια θέση. Χρησιμοποίηση ελαστικών καλτσών συνιστάται μόνο όταν η περιφερική κυκλοφορία είναι καλή. Τα αλατοκορτικοειδή (όπως η φλουοκορτιζόνη) είναι τα πλέον αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της προβληματικής ορθοστατικής υπότασης, αλλά μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση και οιδήματα 106. Άλλες θεραπείες, οι οποίες έχουν προταθεί, είναι η χορήγηση ερυθροποιητίνης 107 (αύξηση μάζας ερυθρών κυττάρων) και η χορήγηση οκτρεοτίδης 108 (σπλαχνική αγγειοσυσπαστική δράση). Αν υπάρχει υπόταση στην οριζόντια θέση του σώματος, χορηγείται αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου (αμεα) ή αναστολέας ασβεστίου με μικρή ημιπερίοδο ζωής πριν την κατάκλιση. 27

Απεικόνιση της Νεύρωσης του Μυοκαρδίου με Ραδιονουκλίδια Εισαγωγή Το σπινθηρογράφημα του μυοκαρδίου με 123 Ι μεταϊωδοβενζυλγουανιδίνη ( MIBG ) αποτελεί μία μέθοδος κατάλληλη για αντικειμενική εκτίμηση της λειτουργίας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος της καρδιάς σε κλινικό επίπεδο 109. Διαταραχές της λειτουργίας του συμπαθητικού παίζουν σημαντικό ρόλο σε διάφορες καρδιακές παθήσεις, ενώ η απεικόνιση με MIBG παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την αξιολόγηση της βαρύτητας, της πρόγνωσης και του θεραπευτικού αποτελέσματος, παράμετροι ιδιαίτερα σημαντικοί σε περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας, ισχαιμικής καρδιακής νόσου και αρρυθμιών 110. Φυσιολογία του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος της Καρδιάς Η ρύθμιση της καρδιακής λειτουργίας πετυχαίνεται από την επιμήκυνση και την τάση των καρδιακών μυϊκών ινών ως συνέπεια του όγκου και της πίεσης της αριστερής κοιλίας σύμφωνα με το νόμο του Starling 111. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι το συμπαθητικό νευρικό σύστημα παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην προσαρμογή της καρδιάς στις διαφορετικές απαιτήσεις της καθημερινής ζωής. Το κεντρικό νευρικό σύστημα συλλέγει πληροφορίες, όπως αρτηριακή πίεση, ροή και συγκεντρώσεις των ουσιών μέσω των υποδοχέων που βρίσκονται στην αριστερή κοιλία, τον καρωτιδικό κόλπο, το αορτικό τόξο και τον προμήκη, οι οποίοι συνδέονται με κεντρομόλους νευρώνες. Με βάση τις πληροφορίες, το αυτόνομο νευρικό σύστημα ελέγχει τον καρδιακό ρυθμό, την ταχύτητα και το είδος της συστολής των κοιλιών μέσω φυγόκεντρων νευρώνων. Η λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος επηρεάζεται από κυκλοφορούσες ορμονικές ουσίες, όπως κατεχολαμίνες, αγγειοτενσίνη ΙΙ, βασοπρεσσίνη, κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο και ενδοθηλίνη-1 112. Η δράση των ουσιών αυτών 28

είναι συνήθως ευεργετική στα πρώτα στάδια της καρδιακής ανεπάρκειας. Αντίστροφα, σε μετέπειτα στάδια η νευρική δραστηριότητα παίζει σημαντικό ρόλο στον φαύλο κύκλο της προχωρημένης καρδιακής ανεπάρκειας μέσω της αύξησης των αναγκών του μυοκαρδίου για ενέργεια, του μεταφορτίου και των αρρυθμιών 113. Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα Οι ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος κατανέμονται τόσο στο ερεθισματαγωγό σύστημα όσο και σε ολόκληρο το μυοκάρδιο και ο τόνος του δεν είναι συνεχής. Πορεύονται παράλληλα προς το επικάρδιο και διατιτραίνουν το μυοκάρδιο μαζί με τα στεφανιαία αγγεία, από τη βάση έως την κορυφή της καρδιάς. Η νοραδρεναλίνη (νορεπινεφρίνη) είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής του συμπαθητικού και η αύξηση των επιπέδων των κατεχολαμινών οδηγεί σε αύξηση του καρδιακού ρυθμού (χρονότροπη δράση), σε αύξηση της έντασης της συστολής (ινότροπη δράση) και αύξηση της ταχύτητας αγωγής του ερεθίσματος (δρομότροπη δράση). Η νορεπινεφρίνη παράγεται από την τυροσίνη στις προσυναπτικές απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων και συσκευάζεται μέσα στα αδρενεργικά κοκκία. Κατά την άφιξη ενός ερεθίσματος, ανοίγουν οι δίαυλοι ασβεστίου και προκαλούν σύντηξη των κοκκίων με την προσυναπτική μεμβράνη απελευθερώνοντας το περιεχόμενο τους στην συναπτική σχισμή. Μόνο ένα μικρό ποσοστό της αποθηκευμένης νορεπινεφρίνης συνδέεται με τους α- και β- αδρενεργικούς υποδοχείς του μετασυναπτικού νευρώνα, κυρίως τους β- υποδοχείς που κυριαρχούν στα καρδιακά κύτταρα 114,115. Ωστόσο, το μεγαλύτερο ποσοστό της νορεπινεφρίνης της συναπτικής σχισμής επαναπροσλαμβάνεται από τον προσυναπτικό νευρώνα μέσω του προσυναπτικού μεταφορέα πρόσληψης-1. Ο μηχανισμός αυτός αποτελεί ένα ομοιοστατικό σύστημα που παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της εξωκυττάριας συγκέντρωσης των κατεχολαμινών προστατεύοντας την καρδιά από αιφνίδια αύξηση των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Έχει περιγραφεί και ένας δεύτερος μηχανισμός πρόσληψης από μη νευρικά κύτταρα (όπως καρδιακά μυϊκά και ενδοθηλιακά κύτταρα) μέσω του επονομαζόμενου μεταφορέα πρόσληψης-2 116. Ο μηχανισμός αυτός, σε αντίθεση με τον πρώτο, δεν εξαρτάται από την προσφορά ενέργειας και τη συγκέντρωση Να + και γι αυτό είναι σημαντικός σε καταστάσεις ελλείμματος του ΑΤΡ, όπως συμβαίνει στην ισχαιμία 117. Ένα μικρό ποσοστό της 29