Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 Αρ. Αντσακλής, Π. Μπεναρδής Τμήμα Εμβρυομητρικής Ιατρικής και Υπερήχων, Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΠΝΑ «Αλεξάνδρα» Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Περίληψη Η ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (intrauterine growth restriction, IUGR) είναι μια παθολογική κατάσταση που επιπλέκει περίπου το 4% των κυήσεων με αποτέλεσμα αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα του εμβρύου και του νεογνού καθώς και μακροχρόνιες επιπτώσεις στη μετέπειτα ζωή του. Τα αίτια αυτής της κατάστασης είναι πολλές φορές άγνωστα ενώ ενέχονται διάφοροι παράγοντες κινδύνου. Στο παρόν άρθρο, μετά απο ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας, γίνεται παρουσίαση των κυριότερων σημείων της παθοφυσιολογίας του φαινομένου και βάσει αυτής επιχειρείται η ερμηνεία των αρχών της υπερηχογραφικής παρακολούθησης των IUGR εμβρύων. Λέξεις κλειδιά: IUGR, υπερηχογράφημα, doppler, βιοφυσικό προφίλ Αλληλογραφία: Παναγιώτης Μπεναρδής, Χαριλάου Τρικούπη 40-42, 185 36 Πειραιάς Τηλ: 210 4185955, Fax: 210 4185955 e-mail: pbenardis@hotmail.com Κατατέθηκε 15.11.2004 Έγινε δεκτή 10.12.2004 Εισαγωγή Ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (intrauterine growth restriction, IUGR) καλείται η παθολογική κατάσταση όπου το έμβρυο αποτυγχάνει να πραγματοποιήσει το γενετικά προκαθορισμένο αναπτυξιακό του δυναμικό 1. Η κατάσταση αυτή επιπλέκει περίπου το 4% των κυήσεων 2 (αναλόγως του ορισμού του IUGR σε κάθε μελέτη) και έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα του εμβρύου και του νεογνού καθώς και μακροχρόνιες επιπτώσεις στη μετέπειτα ζωή του 3,4,5. Τα κύρια αίτια αυτής της 207

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής νοσηρότητας και θνησιμότητας είναι οι επιπλοκές της προωρότητας, όπως το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, η νεογνική θρομβοκυτταροπενία, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα και η εγκεφαλική ενδοκοιλιακή αιμορραγία. Κάθε μικρό έμβρυο δεν είναι απαραίτητα IUGR. Στην πραγματικότητα η μεγάλη πλειοψηφία των μικρών εμβρύων ειναι μικρά για την ηλικία κύησης έμβρυα (small for gestational age, SGA). Αυτά δεν παρουσιάζουν κάποια παθολογία και επιτυγχάνουν να πραγματοποιήσουν το γενετικά προκαθορισμένο αναπτυξιακό τους δυναμικό, μόνο που αυτό είναι μικρότερο του συνήθους για τον γενικό πληθυσμό. Αντιστρόφως και κάθε IUGR έμβρυο δεν είναι απαραίτητα μικρό 6. Παραδείγματος χάριν, ένα τελειόμηνο νεογνό με βάρος γέννησης 3 kg μπορεί να είναι IUGR αν το γενετικά προκαθορισμένο αναπτυξιακό του δυναμικό ήταν να γεννηθεί 4 kg. Στην καθημερινή κλινική πράξη η διαφορική διάγνωση μεταξύ SGA και IUGR γίνεται με βάση τις υπερηχογραφικές καμπύλες ανάπτυξης των εμβρύων, τις βιοφυσικές παραμέτρους και τις μελέτες Doppler. Αίτια και παράγοντες κινδύνου Αυτοί διακρίνονται σε μητρικούς, εμβρυικούς και πλακουντιακούς 7. Μητρικοί: Σοβαρά συστηματικά νοσήματα της μητέρας. Εδώ συμπεριλαμβάνονται η υπέρταση/ προεκλαμψία, αγγειακή/ νεφρική νόσος, αυτοάνοσες νόσοι (π.χ. ο ερυθηματώδης λύκος). Είναι το συχνότερο αίτιο IUGR εμβρύων (30%). Υποσιτισμός. Τα νεογνά των γυναικών των Κάτω Χωρών που γεννήθηκαν αμέσως μετά το πέρας του Β Παγκοσμίου Πολέμου ήταν κατά κανόνα IUGR. Θρομβοφιλίες 8,9. Πιθανώς λόγω της ελαττωμένης αιματικής ροής και θρεπτικών στοιχείων απο τις μικροθρομβώσεις του πλακούντα. Φάρμακα. Ενέχονται τα κυτταροστατικά χημειοθεραπειών, η διαιθυλοσυλβεστρόλη (DES), τα αντισπασμωδικά, η ουαρφαρίνη, τα κορτικοστεροειδή και τα ναρκωτικά (κοκαΐνη, ηρωίνη). Κάπνισμα και κατάχρηση οινοπνευματωδών. Εμβρυικοί: Ανατομικές και χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Τα δύο αυτά αίτια ενέχονται για περίπου 20% των IUGR εμβρύων και έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα πρώιμη υπολειπόμενη ανάπτυξη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η τριπλοϊδία (69, ΧΧX). Σε περιπτώσεις συνύπαρξης IUGR και πολυαμνίου η πιθανότητα ανατομικής/ χρωμοσωμικής ανωμαλίας είναι ιδιαίτερα αυξημένη. Πολύδυμη κύηση. Συγγενής λοίμωξη. Κυρίως κυτταρομεγαλοϊός (CMV), ερυθρά και παρβοϊός Β19 (Parvovirus Β19). Πλακουντιακοί: Μικρός πλακούντας. Εμβρυοπλακουντιακός δείκτης (βάρος εμβρύου κατά τη γέννηση/ βάρος πλακούντα κατά τη γέννηση) μικρότερος του φυσιολογικού για την ηλικία κύησης 10. Περιχαρακωμένος πλακούντας (circumvallate placenta). Χοριοαγγειώματα. Παθοφυσιολογία Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός για τις περιπτώσεις IUGR που οφείλονται σε διαταραχές αιματικής ροής απο τη μητέρα προς τον πλακούντα και το έμβρυο, που όπως αναφέρθηκε αποτελούν την πλειοψηφία των περιπτώσεων, έχει ως κομβικό σημείο τη δημιουργία μιας κατάστασης υποξαιμικής υποξίας 11. Έτσι το κατά περίπτωση διαφορετικό αίτιο προκαλεί ελάττωση στην αιματική ροή από τη μητέρα προς τον πλακούντα και κατά συνέπεια ανεπάρκεια της μητροπλακουντιακής μονάδας και αυξημένες αντιστάσεις στον πλακούντα με συνοδό μείωση της ανταλλαγής θρεπτικών στοιχείων και οξυγόνου προς το έμβρυο. Σε αυτή την κατάσταση υποξαιμικής υποξίας, 208

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 το έμβρυο προσπαθεί να αντιρροπήσει με την αύξηση της αιματικής ροής προς τα ζωτικά του όργανα (εγκέφαλος, καρδιά, επινεφρίδια) και τη μείωση της ροής προς τα υπόλοιπα όργανα (κορμός, νεφρά, πεπτικό, άκρα). Αυτή η ανακατανομή της ροής του αίματος αντανακλάται και στα ευρήματα της μελέτης με Doppler ενώ παράλληλα είναι υπεύθυνη σε μεγάλο βαθμό για το συνοδό ολιγάμνιο καθώς και για κάποιες απο τις επιπλοκές που εμφανίζει το νεογνό. Αν δεν αρθεί το αίτιο, τότε από ένα σημείο και μετά ο μηχανισμός αντιρρόπησης καταρρέει και εμφανίζεται ιστική οξέωση. Η παράταση αυτής της κατάστασης οδηγεί σε βλάβες απο το κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλική αιμορραγία, εγκεφαλική παράλυση) ή το θάνατο (σχήμα 1). Δοκιμασίες ελέγχου (screening) Αυτές διακρίνονται σε 11 : Κλινικές. Περιλαμβάνονται η μη ικανοποιητική αύξηση (ή μείωση) του σωματικού βάρους της μητέρας και η μη ικανοποιητική αύξηση του ύψους του πυθμένα της μήτρας 12 σε σχέση με την ηλικία κύησης. Οι κλινικές δοκιμασίες ελέγχου έχουν πτωχή ευαισθησία στην ανίχνευση εμβρύων αυξημένου κινδύνου για IUGR (περίπου 30%). Βιοχημικές. Περιλαμβάνονται τα επίπεδα ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Σχήμα 1: Παθοφυσιολογικός μηχανισμός IUGR οφειλόμενου σε μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια και συσχέτιση με βιομετρικά και βιοφυσικά ευρήματα καθώς και μεταβολές στα Doppler. 209

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής ορμονών οπως η οιστριόλη (ue), το χοριακό πλακουντιακό λακτογόνο (hpl), η χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) και κυρίως η αυξημένη α-εμβρυική πρωτεΐνη (AFP). Αυτές οι δοκιμασίες ελέγχου έχουν επίσης πτωχή ευαισθησία. Τελευταία βρίσκονται υπό έρευνα και άλλες ουσίες όπως π.χ. η ινχιμπίνη-α (inhibin-a). Υπερηχογραφικές. Περιλαμβάνονται βιομετρικές μετρήσεις μικρότερες του φυσιολογικού καθώς και τα Doppler των μητριαίων αρτηριών της μητέρας. Οι υπερηχογραφικές δοκιμασίες έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στην ανίχνευση εμβρύων αυξημένου κινδύνου για IUGR σε σχέση με τις κλινικές ή τις βιοχημικές και η ευαισθησία αυτή είναι ακόμη μεγαλύτερη όσον αφορά τα έμβρυα με σοβαρού βαθμού πρώιμο IUGR. Βιομετρία Προϋποθέσεις για την ακριβή μέτρηση της βιομετρίας υπερηχογραφικά και την εκτίμησή της σχετικά με την ηλικία κύησης για την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων είναι: Η εμπειρία του ιατρού που εκτελεί το υπερηχογράφημα. Η επάρκεια του μηχανήματος υπερήχων και του λογισμικού ανάλυσης των μετρήσεών του. Ο ακριβής καθορισμός της ηλικίας κύησης του εμβρύου. Πρέπει να συνδυάζεται η ηλικία κύησης με βάση την τελευταία έμμηνο ρύση (ΤΕΡ), η οποία μπορεί να είναι ανακριβής ακόμη και στο 30% των γυναικών με σταθερό κύκλο, με την ηλικία κύησης με βάση το υπερηχογράφημα (κατά προτίμηση με βάση το κεφαλοουραίο μήκος στο α τρίμηνο). Η χρήση ορθών πινάκων εκατοστιαίων θέσεων ανάπτυξης. Οι πίνακες αυτοί εξαρτώνται από παράγοντες όπως το ύψος και το βάρος της μητέρας, η φυλή, καθώς και διάφορους άλλους κοινωνικοοικονομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες του πληθυσμού. Έτσι η χρήση πινάκων που έχουν υπολογισθεί με βάση μελέτες σε πληθυσμούς ανεπτυγμένων χωρών της Βόρειας Αμερικής και Ευρώπης δεν είναι κατάλληλη για άλλους πληθυσμούς. Πρόσφατα έχει προταθεί η χρήση εξατομικευμένων πινάκων για κάθε μητέρα, που λαμβάνουν υπ όψη τούς περισσότερους απο τους παραπάνω παράγοντες 13. Ένα άλλο σημαντικό στοιχείο για την ανίχνευση IUGR εμβρύων είναι ο προσδιορισμός των κατώτερων ορίων (cut-off) του φυσιολογικού. Κάποιες μελέτες χρησιμοποιούν την 3η εκατοστιαία θέση ως στατιστικά πιο ορθή, γιατί αυτή αντιστοιχεί στις -2 τυπικές αποκλίσεις (standard deviations, SD) από τη μέση τιμή. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να ελέγχεται μεν μικρότερος πληθυσμός αλλά με έμβρυα πολύ σοβαρού βαθμού IUGR. Άλλες μελέτες χρησιμοποιούν την 5η εκατοστιαία θέση ενώ τέλος οι περισσότερες χρησιμοποιούν την 10η εκατοστιαία θέση 14 (RCOG Guideline 2003 15 ). Αυτή ήταν ιστορικά η πρώτη που χρησιμοποιήθηκε και έχει ως αποτέλεσμα να ελέγχεται μεγαλύτερος πληθυσμός με πολλά όμως έμβρυα μικρού βαθμού IUGR. Η τελική επιλογή του cut-off εξαρτάται απο τις δυνατότητες κάθε κλινικής (εμπειρία ιατρών, επάρκεια μηχανημάτων υπερήχων, δυνατότητες μονάδας νεογνών) και πρέπει να είναι ενιαία για όλα τα έμβρυα της ίδιας κλινικής. Η χρήση επαρκούς χρονικού μεσοδιαστήματος μεταξύ των μετρήσεων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του στατιστικού σφάλματος μέτρησης (measurement error) και αυξάνει τη δυνατότητα ανίχνευσης ουσιαστικών μεταβολών στις βιομετρικές μετρήσεις. Έτσι συνιστάται να γίνονται τουλάχιστον δύο μετρήσεις με τουλάχιστον δύο εβδομάδες μεταξύ τους 16. Συχνότερες μετρήσεις δεν έχουν νόημα και μπορεί να οδηγήσουν σε εσφαλμένα συμπεράσματα. Οι πλέον χρήσιμες βιομετρικές μετρήσεις είναι 11 : Αμφιβρεγματική διάμετρος (BPD). Από την αρχή του β τριμήνου παρουσιάζει μεγάλη ακρίβεια στον καθορισμό της ηλίκιας κύησης. Περίμετρος κεφαλής (HC). Εγκάρσια διάμετρος παρεγκεφαλίδας (TCD). 210

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 Στο β και στις αρχές του γ τριμήνου η τιμή της σε mm ισούται με την ηλικία κύησης σε εβδομάδες. Περίμετρος κοιλίας (AC). Εξαρτάται άμεσα από το μέγεθος του ήπατος το οποίο σε περιπτώσεις IUGR είναι ελαττωμένο λόγω ελάττωσης των αποθεμάτων γλυκογόνου. Είναι η μέτρηση με τη μεγαλύτερη ευαισθησία για την ανίχνευση IUGR εμβρύων. Παρά ταύτα η ευαισθησία αυτή δεν ξεπερνά το 50% και γι αυτό συνιστάται συνδυασμός της με τον υπολογισμό του εκτιμούμενου εμβρυικού βάρους (EFW). Μήκος μηριαίου οστού (FL). Doppler 17,18,19 Η αρχή της χρήσης των Doppler για μετρήσεις αιματικής ροής βασίζεται στην παρακάτω εξίσωση (εικόνα 1): Από την παραπάνω εξίσωση υπολογίζεται η ταχύτητα αιματικής ροής εφόσον όλες οι άλλες παράμετροι είναι γνωστές. Επομένως είναι πολύ σημαντικό να γίνονται πολλαπλές μετρήσεις σε κάθε αγγείο, με προσπίπτουσα γωνία μικρότερη των 600 και με σωστές για το κάθε αγγείο ρυθμίσεις (pulse repetition frequency, filters, gain) του Doppler. Οι σημαντικότεροι δείκτες (indices) που χρησιμοποιούνται για τις μετρήσεις Doppler είναι οι ακόλουθοι: Δείκτης αντίστασης (resistance index, RI). Δείκτης παλμικότητας (pulsatility index, PI). Πηλίκο S/D (S/D ratio). Ο τρόπος υπολογισμού τους απεικονίζεται παρακάτω (εικόνα 2): Από αυτούς, ο ευρύτερα χρησιμοποιούμενος είναι το ΡΙ γιατί οι άλλοι δύο καθίστανται προβληματικοί σε περιπτώσεις με απούσα ή ανεστραμμένη διαστολική ροή (absent/ reversed diastolic velocity, A/ REDV) όπου το RI= 1 και το S/D Το κάθε αγγείο έχει τη δική του σημασία στη μελέτη με Doppler 19. Έτσι τα αγγεία της μητρικής κυκλοφορίας (σπειροειδείς και μητριαίες αρτηρίες) χρησιμοποιούνται ως δοκιμασία ελέγχου (screening) για την ανίχνευση εμβρύων υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη IUGR. Τα αγγεία της μητροπλακουντιακής κυκλοφορίας (ομφαλική αρτηρία 8 Εικόνα 1: Η εξίσωση Doppler.Όπου fd= μεταβολή συχνότητας, c= ταχύτητα του ήχου στον συγκεκριμένο ιστό, ft= συχνότητα εκπεμπόμενης δέσμης, v= ταχύτητα αίματος, θ= γωνία προσπίπτουσας δέσμης. 211

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής Εικόνα 2: Δείκτες Doppler (S= συστολική μέγιστη τιμή, D= τελοδιαστολική ροή, A= μέση τιμή σε ένα πλήρη καρδιακό κύκλο). και φλέβα) χρησιμοποιούνται για το διαχωρισμό των μικρών εμβρύων σε SGA (αυτά με φυσιολογικά Doppler ομφαλικής) και σε IUGR (αυτά με παθολογικά Doppler ομφαλικής). Τέλος τα αγγεία της εμβρυικής κυκλοφορίας (μέση εγκεφαλική αρτηρία, κατιούσα θωρακική αορτή, φλεβώδης πόρος) χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση των ήδη διεγνωσμένων IUGR. Αναλυτικότερα 18 : Μητριαίες αρτηρίες (uterine arteries, UtA). Η αντίσταση στη ροή του αίματος σε αυτές τις αρτηρίες αντανακλά την ποιότητα της τροφοβλαστικής διείσδυσης που ολοκληρώνεται σε Εικόνα 3: Doppler μητριαίων αρτηριών. 212

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 Εικόνα 4: Doppler ομφαλικής αρτηρίας. δύο στάδια (16η και 22η-24η εβδομάδα της κύησης). Η μελέτη με Doppler μπορεί να γίνει είτε σε δύο στάδια (18η και 24η εβδομάδα) είτε σε ένα στάδιο (23η εβδομάδα) με παρόμοια αποτελέσματα. Αυξημένη αντίσταση στη ροή (αυξημένο PI) και/ ή παρουσία διαστολικών εγκοπών (diastolic notches) ανευρίσκεται σε περίπου 5% των κυήσεων και σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης IUGR (και προεκλαμψίας). Αυτή η πιθανότητα είναι περίπου 30% (εικόνα 3). Ομφαλική αρτηρία (umbilical artery, UA). Η αντίσταση στη ροή του αίματος σε αυτή την αρτηρία αντανακλά την κατάσταση (αντιστά- Εικόνα 5: Doppler μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. 213

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής Εικόνα 6: Doppler φλεβώδους πόρου. σεις) του πλακούντα. Αυξημένη αντίσταση στη ροή (αυξημένο PI) 20 ή απούσα/ ανεστραμμένη διαστολική ροή (A/ REDV) σχετίζεται με ανεπάρκεια της μητροπλακουντιακής μονάδας και υποχρεώνει σε έλεγχο και των αγγείων της εμβρυικής κυκλοφορίας (εικόνα 4). Μέση εγκεφαλική αρτηρία (middle cerebral artery, MCA). Η αντίσταση στη ροή του αίματος σε αυτή την αρτηρία αντανακλά τη ροή στα ζωτικά όργανα του εμβρύου. Χρησιμοποιείται συχνότερα από την κατιούσα αορτή λόγω της ευκολίας εξέτασής της και της συνήθως μικρής προσπίπτουσας γωνίας της που δίνει ακριβέστερες μετρήσεις. Μειωμένη αντίσταση στη ροή (μειωμένο PI) σχετίζεται με ανακατανομή του αίματος προς τα ζωτικά όργανα λόγω της προσπάθειας αντιρρόπησης. Στα τελικά στάδια της οξέωσης, μαζί με τις παθολογικές μετρήσεις στον φλεβώδη πόρο, μπορεί να παρατηρηθεί και επαναφορά του MCA PI σε φυσιολογικές τιμές (εικόνα 5). Φλεβώδης πόρος (ductus venosus, DV). Είναι το πλέον σύνηθες αγγείο του φλεβικού συστήματος που ερευνάται και αντανακλά τη μεταφορά οξυγονομένου αίματος από την ομφαλική φλέβα στον δεξιό και (μέσω του ωοειδούς τρήματος) αριστερό κόλπο της καρδιάς. Αυξημένη αντίσταση στη ροή (αυξημένο PI) ή απούσα/ ανεστραμμένη ροή στη διάρκεια της Εικόνα 7: Προοδευτική μεταβολή των παραμέτρων Doppler στο χρόνο για τα έμβρυα με σοβαρού βαθμού IUGR που χρειάζονται να γεννηθούν πριν την 32η εβδομάδα κύησης. 214

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 κολπικής συστολής (απόν/ ανεστραμμένο a- wave) σχετίζεται με ανεπάρκεια του αντιρροπιστικού μηχανισμού και σηματοδοτεί IUGR προχωρημένου σταδίου (εικόνα 6). Τα εμβρυικά Doppler σε περιπτώσεις IUGR μεταβάλλονται με συγκεκριμένη σειρά στο χρόνο πράγμα που αντανακλά τα διάφορα στάδια της παθοφυσιολογίας όπως αυτά περιγράφησαν παραπάνω 11. Έτσι αρχικά παρατηρείται αύξηση στο UA PI. Όταν εγκατασταθεί η ανακατανομή, παρατηρείται μείωση στο MCA PI, ελλάτωση στο PI της κατιούσας αορτής καθώς και εμφάνιση ολιγάμνιου κυρίως λόγω μειωμένης αιμάτωσης των νεφρών. Αργότερα, όταν αρχίσει η ανεπάρκεια της αντιρρόπησης, αυξάνει το DV PI, παρουσιάζεται απόν/ ανεστραμμένο a-wave καθώς και REDV στην ομφαλική αρτηρία και παλμοί (σφύξεις) στην ομφαλική φλέβα. Αμέσως μετά παρατηρούνται μεταβολές στο καρδιοτοκογράφημα -μείωση στη βραχείας διάρκειας διακύμανση (short term variation) και όψιμες επιβραδύνσεις- και τέλος επέρχεται ο εμβρυικός θάνατος. Η μετάβαση από το στάδιο του αυξημένου UA PI μέχρι το παθολογικό καρδιοτοκογράφημα κρατάει συνήθως αρκετές εβδομάδες, ενώ από το παθολογικό DV Doppler μέχρι το παθολογικό καρδιοτοκογράφημα μεσολαβούν μερικές ημέρες 18 (εικόνα 7). Πρόσφατες μελέτες σε έμβρυα με σοβαρού βαθμού IUGR που χρειάζονται να γεννηθούν πριν την 32η εβδομάδα κύησης έδειξαν ότι ενώ διάφοροι παράμετροι Doppler καθώς και ο όγκος του αμνιακού υγρού μπορεί να είναι παθολογικοί για αρκετές εβδομάδες προ του τοκετού, μόνο δύο παράμετροι γίνονται παθολογικοί λίγες ημέρες προ του επικείμενου εμβρυικού θανάτου: τα Doppler του φλεβικού δικτύου (DV) και η βραχείας διάρκειας διακύμανση (short term variation) στο καρδιοτοκογράφημα. Επομένως οι δύο αυτοί παράμετροι μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε αυτά τα έμβρυα για να επιλεγεί ο χρόνος διεκπεραίωσης του τοκετού 21 (εικόνα 8). Αυτό το μοντέλο μεταβολών των Doppler ισχύει κυρίως για τα έμβρυα με σοβαρού βαθμού IUGR που χρειάζονται να γεννηθούν πριν την 32η εβδομάδα κύησης. Εξαιρέσεις στην παραπάνω σειρά μεταβολών παρουσιάζονται στις ακόλουθες καταστάσεις 18 : Προεκλαμψία. Εδώ η σειρά μεταβολών παραμένει η ίδια αλλά τα χρονικά μεσοδιαστήματα μπορεί να είναι σημαντικά μικρότερα. Όψιμα IUGR. Εδώ, επειδή πρόκειται συνήθως για μικρού βαθμού πλακουντιακή ανεπάρκεια, μπορεί να παρατηρηθεί ανακατανομή ροής ενώ οι αντιστάσεις στην ομφαλική αρτηρία είναι φυσιολογικές. Έτσι σε έμβρυα μετά την 32η εβδομάδα κύησης όπου υπάρχει υποψία IUGR, συνιστάται πάντα η μελέτη και της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Εικόνα 8: Τάσεις στο χρόνο των διαφόρων μεταβλητών σε σχέση με το χρόνο προ του τοκετού για έμβρυα με σοβαρού βαθμού IUGR που χρειάσθηκαν να γεννηθούν προ της 32ης εβδομάδας κύησης. UA= Doppler ομφαλικής αρτηρίας, DV= Doppler φλεβώδους πόρου, Ao= Doppler κατιούσας αορτής, IVC= Doppler κάτω κοίλης φλέβας, STV= βραχείας διάρκειας διακύμανση στο καρδιοτοκογράφημα, MCA= Doppler μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, AFI= δείκτης αμνιακού υγρού, SD= τυπική απόκλιση.(hecher et al.monitoring of fetuses with IUGR:a longitudinal study.ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:564-570). 215

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής Πίνακας 1: Παράμετροι ΒΡΡ. Όπου score 8 φυσιολογικό, score =0-4 παθολογικό, score =6 αμφίβολο, score =8 με ολιγάμνιοόπαθολογικό. ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΒΙΟΦΥΣΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ (score= 2) ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ (score= 0) Αναπνευστικές κινήσεις >1 διαλείπον επεισόδιο, διάρκειας 30 sec, σε 30 min. Συνεχής αναπνοή. Απούσα αναπνοή. Αδρές κινήσεις σώματος/ άκρων 4 κινήσεις σε 30 min. 3 κινήσεις. Τόνος και στάση Καρδιοτοκογράφημα Ενεργός έκταση/ κάμψη άκρων, στροφή/ αλλαγή θέσης κορμού, άνοιγμα/ κλείσιμο χεριών/ στόματος. >2 επιταχύνσεις μαζί με ψηλαφητές κινήσεις, σε 20 min. Παθητικές/ απούσες κινήσεις. Παθολογικές στάσεις. Επιταχύνσεις μη συνδυασμένες με κινήσεις.ανεπαρκείς/απούσες επιταχύνσεις. Επιβραδύνσεις. Μειωμένη διακύμανση. Όγκος αμνιακού υγρού Ένας θύλακας >3 cm ή >1 θύλακες >2 cm, χωρίς ομφαλίδα. Απουσία θυλάκων >2 cm, χωρίς ομφαλίδα. Σακχαρώδης διαβήτης της μητέρας. Συνήθως τα έμβρυα αυτά παρουσιάζουν μακροσωμία αλλά κάποια λίγα μπορεί να παρουσιάσουν IUGR. Η οξέωση όμως σε αυτή την περίπτωση δεν οφείλεται σε υποξαιμική υποξία όπως στην ανεπάρκεια του πλακούντα, αλλά στις απότομες μεταβολές των επιπέδων της γλυκόζης. Έτσι τα έμβρυα αυτά, ενώ είναι οξεωτικά, δεν παρουσιάζουν την κλασσική εικόνα αντιρρόπησης με ανακατανομή της αιματικής ροής και μπορεί να μεταβούν πολύ πιο γρήγορα στα τελικά στάδια. Παράταση κύησης (πέραν της 42ης εβδομάδας). Λόγω του μικρού αριθμού εμβρύων που μελετήθηκαν σε αυτές τις ηλικίες κύησης, δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τις μεταβολές Doppler. Διάγνωση Η διάγνωση του IUGR εμβρύου γίνεται στην καθημερινή κλινική πράξη κυρίως υπερηχογραφικά. Χρησιμοποιούνται οι βιομετρικές μετρήσεις (κυρίως AC και EFW) 15 με τις προυποθέσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αυτό που έχει σημασία ειναι η τάση της μεταβολής των μετρήσεων στο χρόνο και όχι μία μεμονωμένη μέτρηση 22 (εικόνα 9). Κατάταξη 11 Τα IUGR έμβρυα διακρίνονται σε συμμετρικά και ασύμμετρα. Όταν η παθολογική διαδικασία έχει ξεκινήσει σε μικρή ηλικία κύησης τότε εκτός από την μικρή AC επηρεάζεται και η HC (συμμετρικό IUGR). Αντίθετα όταν η διαδικασία ξεκινήσει μεταγενέστερα, λόγω της οστεοποίησης του κρανίου, το κεφάλι εχει κανονικό μέγεθος (ασύμμετρο IUGR). Σήμερα ο παραπάνω διαχωρισμός τείνει να εγκαταληφθεί και έχει αντικατασταθεί από το 216

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 διαχωρισμό σε πρώιμα και όψιμα IUGR, ο οποίος σχετίζεται καλύτερα με την αιτιολογία, την παρακολούθηση και την πρόγνωση των εμβρύων αυτών. Έτσι πρώιμο IUGR είναι το έμβρυο που διαγιγνώσκεται προ της 32ης εβδομαδας κύησης καθώς και εκείνο που διαγιγνώσκεται ως συμμετρικό σε οποιαδήποτε ηλικία κύησης. Αντιθέτως όψιμο IUGR είναι το έμβρυο που διαγιγνώσκεται μετά την 32η εβδομάδα κύησης. Τα αίτια που σχετίζονται με κάθε μία από τις δύο αυτές κατηγορίες είναι διαφορετικά. Έτσι τα πρώιμα IUGR σχετίζονται κυρίως με: Χρωμοσωμικές ανωμαλίες 23. Περίπου 20%. Ανατομικές ανωμαλίες 23. Περίπου 10%. Συγγενείς λοιμώξεις. Κυρίως CMV, ερυθρά και Parvovirus. Μεταξύ 5-30%. Σοβαρού βαθμού μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια. Αντιθέτως τα όψιμα IUGR σχετίζονται σχεδόν πάντα με ήπιου/ μέτριου βαθμού μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια. Τα αίτια αυτά καθορίζουν και τις διαφορετικές εξετάσεις που πρέπει να γίνονται με τη διάγνωση ενός πρώιμου ή όψιμου IUGR. Παρακολούθηση Αυτή πρέπει να λαμβάνει υπ όψη τις ακόλουθες γενικές αρχές: Κατάσταση της μητέρας. Παραδείγματος χάριν, μιά γυναίκα με σοβαρή προεκλαμψία μπορεί να είναι ένδειξη αποπεράτωσης του τοκετού ακόμη και αν το έμβρυο είναι πολύ πρόωρο ή με ήπιου μόνο βαθμού IUGR. Χορήγηση στεροειδών 24. Σε ηλικίες κύησης <34 εβδομάδων. Μεταφορά σε τριτοβάθμιο κέντρο με εξειδικευμένη μονάδα εμβρυομητρικής ιατρικής. Αυτό πρέπει να έχει τα κατάλληλα μέσα Εικόνα 9: Μετρήσεις HC και AC σε IUGR έμβρυο. (ιατρικό/ νοσηλευτικό προσωπικό, εξοπλισμό, μονάδα νεογνών) 15. Συνεχής καταγραφή καρδιοτοκογραφήματος στον τοκετό. Όπως σε κάθε άλλο έμβρυο υψηλού κινδύνου 25,26. Χρήση πινάκων επιβίωσης ανά ηλικία κύησης και σωματικό βάρος 27,28. Οι πίνακες αυτοί πρέπει να απεικονίζουν την πραγματικότητα της συγκεκριμένης κλινικής και της μονάδας νεογνών. Είναι άσκοπη η χρήση πινάκων που βασίζονται σε κέντρα αναφοράς, όπου η επιβίωση είναι κατά κανόνα υψηλότερη από το τοπικό περιφερικό Νοσοκομείο. Λεπτομερής ενημέρωση γονέων και συναίνεση. Οι γονείς, και κατά κύριο λόγο η μητέρα, πρέπει να αποφασίζουν αφού γνωρίζουν όλα τα δεδομένα για τη σοβαρότητα της κατάστασης. Η στενή και ειλικρινής επικοινωνία ιατρών/ νοσηλευτικού προσωπικού και γονέων ανακουφίζει από το ψυχολογικό stress. Είναι επίσης και το βασικό βήμα για την πρόληψη ιατρονομικών προβλημάτων. Η παρακολούθηση μπορεί να γίνει με διάφορες εξετάσεις, υπερηχογραφικές και μη. Υπερηχογραφικές: 1. Εκτίμηση ποσότητας αμνιακού υγρού. Μπορεί να μετρηθεί είτε ο δείκτης αμνιακού υγρού (amniotic fluid index, AFI) είτε ο βαθύτερος θύλακας (deepest pocket, DP). Η ευαι- 217

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής σθησία και των δύο μετρήσεων ειναι ισοδύναμη. Τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με βάση πίνακες εκατοστιαίων θέσεων ανάλογα με την ηλικία κύησης. Η εμφάνιση ολιγάμνιου είναι ένας σημαντικός επιβαρυντικός παράγοντας στην εξέλιξη των IUGR εμβρύων. Επιπλέον η εμφάνιση πολυάμνιου αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα ύπαρξης ανατομικών/ χρωμοσωμικών ανωμαλιών. 2. Βιοφυσικό προφίλ (biophysical profile/ score, BPP/ BPS) 29,30. Πρόκειται για μέθοδο που αξιολογεί τις βιοφυσικές δραστηριότητες του εμβρύου όπως τις εμβρυικές αναπνευστικές κινήσεις, τις αδρές κινήσεις σώματος/ άκρων, τον εμβρυικό τόνο/ στάση και την εμβρυική καρδιακή δραστηριότητα (καρδιοτοκογράφημα) μαζί με εκτίμηση του όγκου του αμνιακού υγρού ( ± το βαθμό ωριμότητας του πλακούντα). Αναπτύχθηκε αρχικά για παρακολούθηση τελειόμηνων και παρατασιακών εμβρύων και γι αυτό έχει μεγαλύτερη ευαισθησία σε μεγαλύτερες ηλικίες κύησης (π.χ. στα όψιμα IUGR). Σήμερα έχει τεκμηριωθεί η αξιοπιστία αυτής της μεθόδου, με περιγεννητική θνησιμότητα εντός μιάς εβδομάδας από τη διεξαγωγή του BPP μικρότερη του 1 για score 8-10, 90 για score 4 και 600 για score 0 (πίνακας 1). 3. Doppler εμβρυικής κυκλοφορίας 11. Ειδικότερα με αξιολόγηση της ομφαλικής αρτηρίας, της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας καθώς και του φλεβώδους πόρου (εκτενής αναφορά παραπάνω). Μη υπερηχογραφικές. Εδώ περιλαμβάνεται κυρίως το καρδιοτοκογράφημα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ως μέρος του βιοφυσικού προφίλ. Οι μεταβολές του (μείωση στη βραχείας διάρκειας διακύμανση και όψιμες επιβραδύνσεις) είναι σημεία προχωρημένου σταδίου στην παθοφυσιολογία του IUGR και μαζί με το παθολογικό Doppler του DV είναι οι σημαντικότεροι δείκτες για την επιλογή του χρόνου του τοκετού. Αντιμετώπιση Το κάθε περιστατικό πρέπει να αντιμετωπίζεται εξατομικευμένα και οι παρακάτω γενικές αρχές δεν περιορίζουν την κρίση του θεράποντος ιατρού. IUGR προ της 32ης εβδομάδας κύησης11, 30 : 1. Αποκλεισμός ανατομικών ανωμαλιών, καρυότυπος, έλεγχος συγγενών λοιμώξεων. 2. Παρακολούθηση: i. Βιομετρία και EFW καθε 2 εβδομάδες. ii. Αν τα UA Doppler είναι φυσιολογικά τότε συνιστάται έλεγχος Doppler κάθε 2 εβδομάδες. iii. Αν τα UA Doppler είναι παθολογικά (αυξημένο PI/ AEDV) και τα MCA Doppler είναι φυσιολογικά τότε συνιστάται έλεγχος Doppler κάθε 1 εβδομάδα και NST (ή και ΒΡΡ) 2 φορές εβδομαδιαίως. iv. Αν τα UA και τα MCA Doppler είναι παθολογικά (αυξημένο UA PI/ AEDV και ελλατωμένο MCA PI) και τα DV Doppler είναι φυσιολογικά τότε συνιστάται έλεγχος Doppler (ή και ΒΡΡ) κάθε 2 ημέρες και NST 1 φορά ημερησίως. v. Αν τα DV Doppler είναι παθολογικά (αυξημένο DV PI/ Absent-Reversed a-wave) τότε συνιστάται έλεγχος Doppler καθημερινά και NST (ή και ΒΡΡ) 2 φορές ημερησίως ή διεκπεραίωση του τοκετού. Σε περίπτωση συνύπαρξης ολιγάμνιου απαιτείται αυξημένη εγρήγορση και παρακολούθηση. 3. Αντιμετώπιση/ επιλογή χρόνου διεκπεραίωσης τοκετού 2,31 : i. Προ της 26ης εβδομάδας κύησης συνιστάται χορήγηση στεροειδών και παράταση κύησης. ii. Μεταξύ 26ης και 28ης εβδομάδας κύησης συνιστάται χορήγηση στεροειδών και τοκετός. iii. Μεταξύ 28ης και 32ης εβδομάδας κύησης συνιστάται χορήγηση στεροειδών και τοκετός. *Οι διάφορες μελέτες δίνουν αντικρουόμενα στοιχεία σχετικά με το αν ωφελεί παράταση της κύησης ή τοκετός σε αυτή την ομάδα εμβρύων. Τελικά η απόφαση θα εξαρτηθεί κυρίως από τα ποσοστά επιβίωσης και νοσηρότητας για το συγκεκριμένο έμβρυο με το συγκεκριμένο εκτιμούμενο βάρος (EFW) και ηλικία κύησης στη συγκεκριμένη μονάδα νεο- 218

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.4, ΣΕΛ. 207-220, 2004 γνών. Γενικά η περιγεννητική θνησιμότητα και η συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικής παράλυσης εμφανίζουν plateau μετά την 30η εβδομάδα κύησης στις καλύτερες μονάδες νεογνών. IUGR μετά την 32η εβδομάδα κύησης 2 : 1. Αντιμετώπιση/ επιλογή χρόνου διεκπεραίωσης τοκετού: i. Μεταξύ 32ης και 34ης εβδομάδας κύησης συνιστάται χορήγηση στεροειδών και τοκετός. ii. Πέραν της 34ης εβδομάδας κύησης συνιστάται διεκπεραίωση τοκετού. Τρόπος τοκετού Τα μέχρι τώρα δεδομένα δεν είναι επαρκή για να δικαιολογήσουν μια πολιτική τοκετού με εκλεκτική καισαρική τομή για όλα τα μικρά για την ηλικία κύησης (SGA) έμβρυα 32. Με δεδομένο τον αυξημένο κίνδυνο περιγεννητικής ασφυξίας των IUGR εμβρύων, καισαρικη τομή θα πρέπει να γίνεται όταν οι προγεννητικές εξετάσεις δείχνουν επιδεινούμενη εμβρυική κατάσταση και ο τράχηλος της μήτρας δεν έχει προϋποθέσεις για πρόκληση τοκετού 33. Θεραπεία Υπάρχει μια απουσία δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες ότι οποιαδήποτε ειδική θεραπεία μπορεί προγεννητικά να ωφελήσει το IUGR έμβρυο. Πολυάριθμες προσεγγίσεις έχουν χρησιμοποιηθεί, συμπεριλαμβανομένων της υποκατάστασης θρεπτικών στοιχείων, τη διάταση του όγκου πλάσματος, την ασπιρίνη χαμηλής δόσης, τον κλινοστατισμό στο Νοσοκομείο, τους β-αγωνιστές, τους ανταγωνιστές διόδων ασβεστίου, την ορμονική θεραπεία και τη χορήγηση οξυγόνου στη μητέρα. Καμμία από αυτές δεν έχει αποδειχθεί ότι ωφελεί 7. Ultrasound monitoring of intrauterine growth restriction P. Benardis, A. Antsaklis Fetal Medicine Unit, 1st Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Athens, Alexandra Hospital, Athens, Greece. Correspondence: Panagiotis Benardis X. Trikoupi 40-42, 185 36, Pireas, Greece Tel: +30-210 4185955 Fax: +30-210 4185955 E-mail: pbenardis@hotmail.com Summary Intrauterine growth restriction (IUGR) is a pathological condition that complicates approximately 4% of pregnancies and leads to increased morbidity and mortality of the fetus and newborn as well as long term consequences to its subsequent life. The causes of this condition sometimes remain unknown and many risk factors are implicated. In this article we review the literature, present the main points of the pathophysiology of the condition and propose an ultrasound-based protocol for the monitoring of IUGR fetuses. Key words: IUGR, ultrasound, doppler, biophysical profile Βιβλιογραφία 1. Pearce MJ, Robinson G. Fetal growth and intrauterine growth retardation. In: Chamberlain G (ed). Turnbull s Obstetrics, 2nd Edition. London: Churchill Livingstone, 1995: 299-312. 2. Whittle MJ. The management of intrauterine growth restriction. In: Rodeck CH, Whittle MJ (eds). Fetal Medicine- Basic Science and Clinical Practice. London: Churchill Livingstone, 1999: 773-784. 3. Barker DJ. The long-term outcome of retarded fetal growth. Clin Obstet Gynecol 1997; 40: 853-63. 4. Kok JH, den Ouden AL, Verloove-Vanhorick SP, and Brand R. Outcome of very preterm small for gestational age infants: the first nine years of life. Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 162-8. 5. Lubchenco LO, Hansman C, and Boyd E. Intrauterine growth as estimated from live born birth-weight data at 24-42 weeks of gestation. Pediatrics 1963; 32: 793. 6. Chard T, Costeloe K, and Leaf A. Evidence of growth retardation in neonates of apparently normal weight. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 45: 59-62. 7. Resnik R. Intrauterine Growth Restriction. In: High- Risk Pregnancy Series: An Expert s View. Obstet Gynecol 2002; 99: 490-96. 219

Υπερηχογραφική παρακολούθηση της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης Μπεναρδής και Αντσακλής 8. Martinelli P, Grandone E, Colaizzo D, et al. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction. Haematologica 2001; 86 :428-31. 9. Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E, et al. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 963-7. 10. Molteni RA, et al. Relationship of fetal and placental weight in human beings: fetal/ placental weight ratios at various gestational ages and birth weight distributions. J Reprod Med 1978; 21: 327. 11. Weiner CP, and Baschat AA. Fetal growth restriction: evaluation and management. In: James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B (eds). High Risk Pregnancy- Management Options, 2nd Edition. London: WB Saunders, 1999: 291-308. 12. Neilson JP. Symphysis-fundal height measurement in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD 000944.Baschat AA. Doppler application in the delivery timing of the preterm growth-restricted fetus: another step in the right direction. Opinion and Review. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 111-118. 13. Gardosi J, Chang A, Kalyan B, and Sahota B, Symonds EM. Customised antenatal growth charts. Lancet 1992; 339: 283-7. 14. Chang TC, Robson SC, Boys RJ, and Spencer JA. Prediction of the small for gestational age infant: which ultrasonic measurement is best? Obstet Gynecol 1992; 80: 1030-8. 15. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Management of the Small-for Gestational-Age Fetus. Clinical Green Top Guideline No 31. London: RCOG; 2003. 16. Mongelli M, Ek S, Tambyrajia R. Screening for fetal growth restriction : a mathematical model of the effect of time interval and ultrasound error. Obstet Gynecol 1998; 92: 908-12. 17. Bricker L, Neilson JP. Routine Doppler ultrasound in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD 001450. 18. Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K. Placental and fetal Doppler. London: Parthenon Publishing, 2000. 19. Baschat AA. Doppler application in the delivery timing of the preterm growth- restricted fetus: another step in the right direction. Opinion and Review. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 111-118. 20. Arduini D, and Rizzo G. Normal values of pulsatility index from fetal vessels: a cross-sectional study on 1556 healthy fetuses. J Perinat Med 1990; 18: 165-172. 21. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, et al. Monitoring of fetuses with IUGR: A longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 564-570. 22. Chang TC, Robson SC, Spencer JA, and Gallivan S. Identification of fetal growth retardation: comparison of Doppler waveform indices and serial ultrasound measurements of abdominal circumference and fetal weight. Obstet Gynecol 1993; 82: 230-6. 23. Snijders RJ, Sherrod C, Gossden CM, and Nicolaides KH. Fetal growth retardation: associated malformations and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 547-55. 24. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal Corticosteroids to Prevent Respiratory Distress Syndrome. Guideline No 7. London: RCOG; 2004. 25. Pattison N, McCowan L. Cardiotocography for antepartum fetal assessment. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD 001068. 26. Thacker SB, and Stroup DF. Continuous electronic heart rate monitoring for fetal assessment during labor. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD 000063. 27. Draper ES, Manktelow B, Field DJ, and James D. Prediction of survival for preterm births by weight and gestational age: retrospective population based study. BMJ 1999; 319: 1093-7. 28. Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birthweight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1995 through December 1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2001; 107: E1. 29. Alfirevic Z, and Neilson JP. Biophysical profile for fetal assessment in high-risk pregnancies. Cochrane Database Syst Rev 1997; (4). 30. Harman CR, Menticoglou S, and Manning FA. Assessing fetal health. In: James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B (eds). High Risk Pregnancy- Management Options, 2nd Edition. London: WB Saunders, 1999: 249-89. 31. The GRIT Study Group. When do obstetricians recommend delivery for a high-risk preterm growthretarded fetus? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 121-6. 32. Grant A. Elective versus selective caesarean delivery of the small baby. Cochrane Database Syst Rev 1997; (2). 33. Creasy RK, and Resnik R. Intrauterine Growth Restriction. In: Creasy RK, Resnik R (eds). Maternal-Fetal Medicine. Principles and Practise, 4th Edition. London: WB Saunders,1999:569-584. 220