Εργαστηριακή προσέγγιση στις καρδιαγγειακές παθήσεις

Εργαστηριακή προσέγγιση στις καρδιαγγειακές παθήσεις Δρ. Μαρίνα Τούτουζα Διευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Aθηνών

Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια (CHF) Η κορυφή του παγόβουνου = τελικό στάδιο παθολογίας της ισχαιμικής καρδιοπάθειας CHF probnp, TnT ΟΕΜ (AMI) Τροπονίνη T, CK, CK- MB, Mυοσφαιρίνη, LDH, AST(GOT) Οξύ Στεφ. Σύνδρομο Tροπονίνη T, hscrp, Ινωδογόνο, D-dimer, AT-III, Protein C, Protein S, APC-resistance,sCD40L Οξειδωτικη καταπονηση, ενδοθηλιακη δυσλειτουργια,προφλεγμονωδεις κυτοκινες (ROS, IL-6, IL-1b, TNF-a, MMP-9, NO), Στεφανιαία Νόσος Κληρονομικότητα, Ηλικία, Φύλο, Κάπνισμα, Φυσική κατάσταση, Υπέρταση, Παχυσαρκία, Αντίσταση στην Ινσουλίνη, Διαβήτης, Θρομβοφιλία, Υψηλή Χοληστερόλη, Υψηλή Ομοκυστείνη (Χοληστερίνη, LDL, HDL, TG, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Γλυκόζη, HbA1c Ινσουλίνη, Αλβουμίνη, Ομοκυστείνη, CRP) Παράγοντες Κινδύνου

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ CHD Mη τροποποιήσιμοι : Κληρονομικότητα Φύλο Ηλικία Τροποποιήσιμοι

9 τροποποιήσιμοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (INTERHEART study) Psycho social Αν γνωρίζουμε τους βασικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο ποιά είναι η αξία της έρευνας για νέους εργαστηριακούς βιοδείκτες? Yusuf et al. Lancet. 2008;372:224-233.

Κλινική Αξία Βιοδεικτών στην Καρδιολογία 3 οι σημαντικότερες προκλήσεις στην Καρδιολογία σήμερα

Λιπιδαιμικό προφίλ

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ Total Cholesterol LDL HDL TG Lp(a) Apolipoproteins ApoB ApoAI

Υπερχοληστερολαιμία Πλήθος επιδημιολογικών δεδομένων υποστηρίζει τη συσχέτιση μεταξύ αυξημένης χοληστερόλης πλάσματος και αθηρομάτωσης. TC = TG/5 + HDL + LDL Ωστόσο, πρέπει να γίνει σαφές ότι οι λιποπρωτεϊνες είναι αυτές που αντιδρούν με το αγγειακό τοίχωμα και οδηγούν σε αθηρομάτωση. Έτσι λοιπόν οι μετρήσεις της ολικής χοληστερόλης αποτελούν έμμεση εκτίμηση των λιποπρωτεϊνών που μεταφέρουν την περίσσεια χοληστερόλης πλάσματος και είναι οι πιο αθηρογόνες.

Cholesterol Predicts CHD Mortality Rate in Diabetic and Nondiabetic Men Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 80 Diabetic Nondiabetic Rate/1000 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Serum Cholesterol Quintile Bierman EL, Arteriosder Thromb, June 1992

Κατηγορίες Λιποπρωτεϊνών CM VLDL IDL LDL HDL Βασική apob apob apob apob apoa-i Πρωτεΐνη Τριγλυκερίδια CM= chylomicron VLDL= very low density lipoprotein IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein Apo = apolipoprotein Εστέρες χοληστερόλης

Κατηγορίες Λιποπρωτεϊνών 0.95 VLDL Chylomicron VLDL Remnants Density (g/ml) 1.006 1.02 1.06 1.10 HDL 2 LDL Chylomicron Remnants 1.20 HDL3DL 3 IDL Lp(a) Directly atherogenic (found in plaque) pre-β1 1 HDL pre-β2 2 HDL 5 10 20 40 60 80 Particle Size (nm) 1000

LDL - cholesterol = Low Density Lipoprotein Παράγεται στο ήπαρ ως VLDL Πλούσια σε χοληστερόλη Mε Βασική απολιποπρωτεϊνη: ΑpoB-100 Έχει ως βασική λειτουργία την μεταφορά της χοληστερόλης προς όλους τους ιστούς. Αναφέρεται και ως «κακή» χοληστερόληαφούείναιη κυρίως υπεύθυνη λιποπρωτεΐνη για τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.

Επίπεδα LDL-C και σχετικός κίνδυνος για Στεφανιαία Νόσο 3.7 Σχετικός κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (log-linear) 2.2 1.7 1.3 1.0 2.9 40 70 100 130 160 190 LDL-Cholesterol, mg/dl Αυτή η σχέση προκύπτει από ένα μεγάλο όγκο επιδημιολογικών δεδομένων και μελέτες παρέμβασης. Για κάθε μείωση 30-mg/dL στην LDL-C, ο σχετικός κίνδυνος για ΣΝ ελαττώνεται κατά 30%. Grundy S, et al. Circulation. 2004;110:227-239

Σημαντικές Μελέτες με Στατίνες: LDL-C Επίπεδα και καρδιαγγειακά συμβάματα Percentage with CHD event 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 AFCAPS-S WOSCOPS-S AFCAPS-P WOSCOPS-P Primary prevention Pravastatin Lovastatin 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190) LDL-C, mmol/l (mg/dl) 5.4 (210) S = statin treated; P = placebo treated Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21

CHD Events (%) 30 25 20 15 10 5 0 Καρδιαγγειακά συμβάματα σε μελέτες δευτερογενής πρόληψης καισεοξέαστεφανιαίασύνδρομα y = 0.1629x 4.6776 R² = 0.9029 p < 0.0001 HPS-P 4S-S LIPID-P HPS-S A2Z 20 CARE-P A2Z 80 TNT 10 LIPID-S PROVE-IT-AT TNT 80 IDEAL S20/40 IDEAL CARE-S A80 PROVE-IT-PR 4S-P 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Cholesterol (mg/dl) O Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος σε ασθενείς με στατίνες Patients Experiencing Major CHD Events, % 28.0 19.4 15.9 12.3 13.2 10.2 Μείζονα Καρδιαγγειακά συμβάματα συχνά ακόμα και σε ασθενείς υπό στατίνες! 11.8 8.7 7.9 5.5 10.9 6.8 4S 1 LIPID 2 CARE 3 HPS 4 WOSCOPS 5 AFCAPS/ TexCAPS 6 N 4444 9014 4159 20 536 6595 6605 Δ LDL-C -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary 1 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. 2 LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3 Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4 HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. 5 Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307 6 Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

Οι περιορισμοί στην LDL-C: Δεν είναι όλα τα LDL σωματίδια ίδια Larger, More Buoyant LDL Small, Dense LDL Apo-Β100 LDL=130 mg/dl LDL=130 mg/dl More Apo-B100 Cholesterol Ester Less Atherogenic More Atherogenic Στατίνες μειώνουν την LDL-C αλλά δεν αλλάζουν το μέγεθος των σωματιδίων Otvos JD, Jeyarajah EJ, Cromwell WC. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i.

Small, Dense Low-Density Lipoprotein Particles as a Predictor of the Risk of Ischemic Heart Disease in Men Prospective Results From the Quebec Cardiovascular Study Circulation 1997;95:69-75 7 6 6.2 Risk of IHD 5 4 3 2 1 0 2.1 1.0 1.0 Large Small LDL particle size Low High LDL particle number (apob)

Έτσι σε περιπτώσεις που μικρά, πυκνά αθηρογόνα σωματίδια LDL επικρατούν (π.χσδ, παχυσαρκία), η εκτίμηση της apob-100 μπορεί να δώσει μια πιο αξιόπιστη εκτίμηση του προαθηρογόνου λιπιδαιμικού προφίλ, από γενικές μετρήσεις της LDL. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1512-1524 Επιπλέον ο προσδιορισμός της apob λαμβάνει υπόψηκαιάλλες αθηρογόνεςλιποπρωτεϊνες καθώς κάθε σωματίδιο VLDL και IDL επίσης περιέχει ένα σωματίδιο apob. Lancet. 2008;372:224-233.

HDL Χοληστερόλη Η «καλή» χοληστερόλη (αγγειοπροστατευτική) Αυξημένα επίπεδα HDL-C σε σωστή διατροφή και άσκηση Γενετικώς χαμηλή HDL-C δε συσχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Οι υπάρχουσες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων έχουν μικρή επίδραση στην HDL-C Πρέπει να αποτελεί θεραπευτικό στόχο?

The metabolic pathway of HDL particles: Potential Novel Therapeutic Approaches. Apo AI Prod LxR agonists Torcetrapib Dalcetrapib (RO4607381/JTT-705) Anacetrapib

The metabolic pathway of HDL particles: Potential Novel Therapeutic Approaches. Apo AI Prod Προηγούμενη δεκαετία: μείωση LDL-C Επόμενη δεκαετία: αύξηση HDL-C LxR agonists Torcetrapib Dalcetrapib (RO4607381/JTT-705) Anacetrapib

Υπερτριγλυκεριδαιμία και κίνδυνος ΣΝ Συσσώρευση υπολλειμμάτων χυλομικρών Συσσώρευση υπολλειμμάτων VLDL Δημιουργία μικρών, πυκνών σωματιδίων LDL-C Σχετίζεται με χαμηλή HDL-C Προκαλεί Προθρομβωτική κατάσταση λόγω - plasminogen activator inhibitor (PAI-1) - παρ. VIIc - Ενεργοποίηση προθρομβίνης σε θρομβίνη

Επιπολασμός Υπερτριγλυκεριδαιμίας στις Η.Π.Α TG 500 mg/dl ~2.5% 5-6 6 M patients TG 200-499 mg/dl* ~13% ~28 M patients US Adult Population Total = 217 million

Ορισμοί Υπερτριγλυκεριδαιμίας με βάση τα κριτήρια NCEP ATP III Κατηγορία Πολύ υψηλά TG Νηστείας (mg/dl) 500 Υψηλά 200-499 Οριακά υψηλά 150-199 Φυσιολογικά <150 National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No. 02-5215. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 2002:VII-3-VII-5, Appendix III-A.

Επίπεδα TG νηστείας και μη νηστείας: εξίσου προγνωστικά του κινδύνου για ΣΝ* Νηστείας Μη νηστείας Cumulative Probability of Death 20 15 10 5 0 HR : 1.41 (1.12-1.79) P = 0.004 TG 200 mg/dl TG <200 mg/dl 20 15 10 5 0 HR : 1.40 (1.10-1.78) P = 0.006 TG 200 mg/dl TG <200 mg/dl 0 5 10 15 20 25 30 Years Since Randomization 0 5 10 15 20 25 30 Years Since Randomization * Based on 25-year follow-up data from MRFIT in 2809 men. Multivariate adjusted for treatment group, age, LDL-C level, glucose level, SBP, cigarettes smoked per day, alcohol use, BMI, and African American vs non-african American. Eberly LE et al. Arch Intern Med. 2003/163:1077-1083.

Κίνδυνος ΣΝ με βάση τα επίπεδα TG The Framingham Heart Study (30-Year Follow-Up) Σχετικός κίνδυνος ΣΝ 3 2.5 2 1.5 1 Άνδρες Γυναίκες N = 5127 patients Χωρίς ιστορικό ΣΝ 0.5 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Επίπεδα TG, mg/dl Univariate analysis of data from the Framingham Heart Study, including 5127 patients aged 30 to 60 years without CHD, to determine the relationship between TGs and CHD. Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H

Υψηλά Τριγλυκερίδια Παράγοντας κινδύνου για ΟΕΜ Παράγοντας κινδύνου για ΑΕΕ Σχετίζεται με χαμηλή HDL Σχετίζεται με προθρομβωτική κατάσταση Βασικός παράγοντας του Μεταβολικού Συνδρόμου ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΑΙΤΙΑ ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑΣ Εξωγενή οιστρογόνα Αλκοολισμός Απορρυθμισμένος ΣΔ Κορτικοστεροειδή Ουραιμία AIDS

Lipoprotein (a) H Lp(a) είναι μια λιποπρωτεϊνη ηπατικής προέλευσης ενωμένη με ένα σωμάτιο apo B-100 (ταυτόσημη με την LDL, με λιπώδη πυρήνα και φωσφολιπιδικό περίβλημα) Θεωρείται πως είναι 10 φορές πιο αθηρογόνος από την LDL! Τα επίπεδα (0-100 mg/dl) της Lp(a) καθορίζονται γενετικά με αυτοσωμικό επικρατή τύπο και δε σχετίζονται με φύλο, ηλικία ή άλλους παράγοντες κινδύνου. ΧΝΑ, νεφρωσικό συνδρομο, ηπατική νόσο, υποθυρεοειδισμό, ΣΔ με πρωτεϊνουρία

Lp(a): πότε πρέπει να την μετράμε? Αν και δε συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της Lp(a) στον βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες του ATPIII, αναγνωρίζεται η χρησιμότητα της ιδίως σε άτομα με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή ακόμα και σε άτομα μετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

NCEP ATPIII, AHA, and ADA: Recommended Lipid Goals Parameter ATP III 1 AHA Women 2 ADA Position 3 LDL-C -Very high risk (for adults with diabetes) <100 mg/dl <100 mg/dl <100 mg/dl <70 mg/dl 4 Non-HDL-C* <130 mg/dl <130 mg/dl -- HDL-C >40 mg/dl >50 mg/dl >40 mg/dl men; >50 mg/dl women TGs <150 mg/dl <150 mg/dl <150 mg/dl * Non-HDL-C = Total cholesterol HDL-C. 1. National Cholesterol Education Program. NIH Publication No. 02-5215; September 2002. 2. Mosca L et al. Circulation. 2007. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;30:S4-S41. 4. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.

Λιπιδαιμικοί Στόχοι - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ελάττωση της αυξημένης LDL-C πρέπει να είναι ο πρωταρχικός στόχος και μόνο όταν επιτυγχάνεται, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συγκεντρώσεις της non-hdl-c. Παρά την επαρκή μείωση της LDL-C, πολλά άτομα (κυρίως αυτά με ινσουλινοαντίσταση) υπό αγωγή με στατίνες βρίσκονται σε σημαντικό υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο Έτσι, πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την επιπρόσθετη εκτίμηση της απολιποπρωτεϊνης B-100 (apob) ή του αριθμού των LDL σωματιδίων πέρα από τον γενικό λιπιδαιμικό έλεγχο, όταν οι υπόλοιποι λιπιδαιμικοί στόχοι έχουν επιτευχθεί. ΗμέτρησητηςLp(a) πρέπει να γίνεται μόνο σε άτομα με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή/και σε άτομα μετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου J Am Coll Cardiol.. 2008;51:1512-1524. 1524.

2

Lp-PLA 2 Η Lp-PLA2 είναι ένας νέος φλεγονώδης δείκτης που μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες στη μη επεμβατική εκτίμηση της ενεργότητας της αθηρωματικής νόσου σε ασυμπτωματικά άτομα. Έχει προγνωστική αξία στην πρωτογενή όσο και δευτερογενή πρόληψη.

Lp-PLA2 Υδρολύει φωσφολιπίδια της LDL-C. Προκαλεί την οξειδωτική τροποποίηση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων εντός των μορίων της LDL-C, προς λυσοφωσφατιδολοχολίνη (lyso- PC) και οξειδωμένα NEFA. Η Lp- PLA2 μάλιστα φαίνεται πως είναι παθογόνος καθώς παράγεται από τα ενεργά μακροφάγα που βρίσκονται εντός της αθηροματικής πλάκας και προωθεί την εξέλιξη της αθηρομάτωσης μέσω της απόπτωσης των αγγειακών λείων μυικών κυττάρων.

Role of Lp-PLA2 in Atherosclerosis Zalewski. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:923

Lp-PLA2 and Risk (ARIC study)

Plasma spla 2 concentration vs activity Η μέτρηση της δραστικότητας της spla 2 φαίνεται πως δίνει ακόμα περισσότερες προγνωστικές πληροφορίες σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτικά με τη συγκέντρωση της spla 2 στο πλάσμα. Koenig et al., Eur Heart J (2009) 30, 2742 2748

Κατηγορίες Βιοδεικτών στις Καρδιαγγειακές Παθήσεις Circulation 108: 250-252

Φλεγμονώδεις δείκτες

Bιοχημικοί δείκτες κατά τα διάφορα στάδια εξέλιξης της στεφανιαίας νόσου ΦΛΕΓΜΟΝ Η ΘΡΟΜΒΩΣ Η ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΝΕΚΡΩΣΗ

Φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με αθηροσκλήρυνση Κλασσικοί φλεγμονώδεις δείκτες όπως π.χ.( CRP, α- αμυλοειδές) Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ΙL-1b, IL-6, TNF-a) Διαλυτές μορφές των μορίων προσκόλλησης (svcam-1, sicam-1, E-selectin, P-selectin) Διαλυτές μορφές μορίων που σχετίζονται με την ασταθή αθηρωματική πλάκα (μεταλλοπρωτεϊνάσες scd40l)

Φλεγμονή και αντίδραση οξείας φάσης: δείκτες φλεγμονής στην στεφανιαία νόσο

Φλεγμονή και αθηρογένεση

CRP vs hs-crp CRP είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που παράγεται από το ήπαρ ως απάντηση στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) κατά τη διάρκεια ιστικής βλάβης, φλεγμονής ή λοίμωξης Τα παραδοσιακά CRP αντιδραστήρια ανιχνεύουν ως και 1000πλάσια επίπεδα ως απάντηση σε λοίμωξη ή ιστική καταστροφή αλλά δεν μπορούν να εκτιμήσουν τα επίπεδα CRP εντός των φυσιολογικών ορίων Τα High-sensitivity CRP (hs-crp) αντιδραστήρια ανιχνεύουν επίπεδα CRP εντός των φυσιολογικών ορίων, τα οποία προβλέπουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους η CRP σχετίζεται με την αθηρογένεση Szmitko et al. Circulation 2003;108;1917-1923 Όχι απλό φαινόμενο της υποκλινικής φλεγμονής αλλά ενεργός διαμεσολαβητής στην αγγειακή φλεγμονή.

Η hs-crp προσθέτει στην προγνωστική αξία του πηλίκου TC:HDL για το κίνδυνο για ΟΕΜ Relative Risk Total Cholesterol:HDL Ratio hs-crp Ridker et al, Circulation. 1998;97:2007 2011.

Η hs-crp ως παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα κατά την πρωτογενή πρόληψη Kuller MRFIT 1996 Death Ridker PHS 1997 MI Ridker PHS 1997 Tracy CHS/RHPP 1997 Ridker PHS 1998,2001 Ridker WHS 1998,2000,2002 Koenig MONICA 1999CHD Roivainen HELSINKI 2000 Mendall CAERPHILLY 2000 Danesh BRHS 2000 Gussekloo LEIDEN 2001 Lowe SPEEDWELL 2001 Packard WOSCOPS 2001 Ridker AFCAPS 2001 Rost FHS 2001 Pradhan WHI 2002 Albert PHS 2002 Sakkinen HHS 2002 CHD Stroke CHD PAD CVD CHD CHD CHD Fatal Stroke CHD CV Events* CV Events* Stroke MI,CVD death Sudden Death MI Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Relative Risk (upper vs lower quartile)

Κλινική εφαρμογή της hs-crp για την πρόγνωση του καρδιαγγειακού κινδύνου 1 mg/l 3 mg/l 10 mg/l >100 mg/l Low Risk Moderate Risk High Risk Acute Phase Response Ignore Value, Repeat Test in 3 weeks Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9

Επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα hs-crp σε ασθενείς με Μεταβολικό Σύνδρομο 1.00 CVD Event-Free Survival Probability 0.99 0.98 0.97 0.96 CRP <1 mg/l CRP 1-3 mg/l 0.95 Ridker et al, Circulation 2003;107:391-7 0 2 4 6 8 Years of Follow-Up CRP >3 mg/l

Διάστημα επιβίωσης ελεύθερο καρδιαγγειακών συμβαμάτων με βάση τα επίπεδα hs-crp και LDL-C Probability of Event-free Survival Median LDL 124 mg/dl Median CRP 1.5mg/l 1.00 0.99 0.98 0.97 Low CRP-low LDL Low CRP-high LDL High CRP-low LDL 0.96 High CRP-high LDL 0.00 0 2 4 6 8 Ridker et al, N Engl J Med. 2002;347:1157-1165. Years of Follow-up

Ομοκυστεΐνη

Ομοκυστεΐνη: ο πολυσυζητημένος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Παθολογική Ηcy νηστείας>16 μmol/l Σταδιοποιείται ως: Ήπια (16-30 μmol/l) Μέτρια (31-100 μmol/l) Σοβαρή (>101 μmol/l) N Engl J Med 1995;332:328-329

Dietary intake THF B12 Methionine R MTHFR MS MTH F BHMT Homocysteine CBS RCH3 B6 Cystathionine B6 CBS: κυσταθειόνο-β-συνθετάση ΜS:Συνθάση της μεθειονίνης MTHFR: μεθυλο-τετραϋδρο-φυλλική αναγωγάση BHMT: β-ομοκυστεϊνο-μεθυλο-τρανσφεράση Cysteine

Ομοκυστεΐνη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αγγειακής παραγωγής ROS Ενεργοποίηση προφλεμονωδών ενδοκυττάριων μονοπατιών (NF-kB) προσκόλλησης των αιμοπεταλίων παραγωγής του ΤF παραγόντων V, X και XII δραστικότητα της πρωτεϊνης C Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

H επίδραση της Hcy στο αγγειακό οξειδωτικό στρες Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

Improvement in Stroke Mortality in U.S. after folate fortification Yang et al. Circulation. 2006;113:1335-1343

Μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες 1 Αγωγή μείωσης HCY με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 κβ12 2 3 Παρά τη μείωση της ομοκυστεΐνης με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 & Β12, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος δεν ελαττώθηκε. Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

AHA (American Heart Association) CDC (Centers of Disease Control and Prevention) Κατευθυντήριες Οδηγίες Ο προληπτικός έλεγχος για τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμα μπορεί να είναι χρήσιμος σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και οι οποίοι δεν έχουν τους καλά αναγωρισμένους παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη και έλλειψη φυσικής δραστηριότητας). Και Παρόλο που αποδείξεις για την ωφέλεια από την μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης δεν υπάρχουν, ασθενείς υψηλού κινδύνου θα πρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν επαρκείς ποσότητες φυλλικού οξεός και βιταμινών Β6 και Β12 στη δίαιτα τους.

Άραανκαιδενυπάρχουνσαφείς κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τα επίπεδα ομοκυστεϊνης πέρα από τα οποία πρέπει να χορηγείται αγωγή είναι σαφές ότι αυτή πρέπει να γίνεται στις περιπτώσεις σοβαρής (>100μmol/L) ή ακόμα και μέτριας (30-100 μmol/l) ομοκυστεϊναιμίας

Δείκτες μικροαγγειακής βλάβης

Glomerular Filtration Rate (ρυθμός σπειραματικής διήθησης) GFR = o όγκος του σπειραματικού διηθήματος ανα μονάδα χρόνου (ml/min) Δείκτηςνεφρικήςλειτουργίας Αν και δεν μπορεί να γίνει άμεσος προσδιορισμός του GFR στους ανθρώπους, υπολογίζεται έμμεσα από μαθηματικές εξισώσεις π.χ Cockcroft-Gault equation, MDRD (Modified Diet in Renal Disease) equation

GFR και καρδιαγγειακός κίνδυνος GFR έχει συσχετισθεί με: Αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών παραγόντων Διαταραχές στα επίπεδα λιποπρωτεϊνών Αυξημένη ομοκυστεϊνη πλάσματος Αναιμία Ανελαστικότητα αρτηριών Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

Glomerular Filtration Rate και καρδιαγγειακός κίνδυνος Πληθυσμός μελέτης 1.120.295 άτομα Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

Αλβουμίνη : κρεατινίνη ούρων (UACR)

UACR urine albumin : creatinine ratio 1. Δείκτης μικροαγγειακής βλαβης του νεφρικού σπειράματος. 1. Γρήγορη, απλή και φτηνή εξεταση. 1. Δεν απαιτείτη συλλογήούρων 24ώρου για την εκτίμηση του αποβαλλόμενου λευκώματος. 1. Και Εν αντιθέσει με το dipstick ούρων για την ανίχνευση αλβουμίνης, δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση των ούρων.

Urine albumin : creatinine ratio (UACR)

Μπορεί ένας δείκτης νεφραγγειακής βλάβης να μας δώσει προγνωστικές πληροφορίες για καρδιαγγειακά συμβάματα;

Amlov J et al. Circulation. 2005 Aug 16;112(7):969-75. Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά συμβάματα σε μη διαβητικά, μη υπερτασικά άτομα Follow-up (years)

Solomon SD et al. Circulation 2007;116;2687-2693; Μικροαλβουμινουρία και καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο

Cystatin - C

Cystatin C Η Cystatin C ειναι ένας νέος δείκτης του GFR Εχει περιγραφεί ως η «HbA1c» της νεφρικής λειτουργίας (Perkins, Curr Diab Rep, 05) Η Cystatin C είναι πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου σε ηλικιωμένα άτομα από ότι η κρεατινίνη (Shlipak, NEJM, 06)

Cystatin C (CysC) Κατιονικός κυστεϊνούχoς αναστολέας πρωτεάσης, η οποία συντίθεται από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα. Το χαμηλό Μοριακό της Βάρος (13.3 kda) καιτοθετικόφορτίοτηςδιευκολύνουντη σπειραματική της διήθηση. Επαναρροφάται και καταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά στο εγγύς εσπειραμένo. Οι συγκεντρώσεις της στο ορό είναι ανεξάρτητες από την ηλικία,το φύλο και το μέγεθος της μυϊκής μάζας.

Cystatin C (CysC) H μείωση στο ρυθμό της σπειραματικής διήθησης συνοδεύεται από αύξηση στα επίπεδα του ορού της Cystatin C. Λόγω τηςσυνεχούςπαραγωγήςτηςη συγκέντρωσήτηςστονορόεξαρτάταιαπότη σπειραματική διήθηση. Επιπλέον, η συγκέντρωσή της δεν επηρεάζεται από λοιμώξεις, φλεγμονώδη νοσήματα ή νοσήματα του ήπατος. Τα επίπεδα της στα ούρα αυξάνονται σε οξεία σωληναριακή βλάβη.

Cystatin C: Better Estimate of GFR than current equations Perkins, NEJM, 2005

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events among Elderly Persons Shlipak et al. N Engl J Med 2005;352:2049-60

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events 1 year post-ami the SIESTA Investigators Atherosclerosis 2009

Δείκτες θρόμβωσης και αθηρογένεσης

Δείκτες θρόμβωσης/ινωδόλυσης και στεφανιαία νόσος Θρομβωτικοί παράγοντες: von Willebrand factor(vwf), αναστολαίας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1), παράγοντες V και VII, ινωδογόνο, πρωτεϊνες C και S, χαμηλή αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤΙΙΙ), κ.α. Ινωδολυτικοί παράγοντες: ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (tpa), κ.α.

Επιδημιολογικές/προοπτικές μελέτες Αυξημένο ινωδογόνο συνδέεται με την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου Atherosclerosis 1996;121:185-191 Αυξημένα επίπεδα fvii σχετίζονται με συξημένο κίνδυνο εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου (ARIC study) Circulation 1997;96:1102-1108 Αυξημένοι t-pa και PAI-1 σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για αθηροσκλήρυνση Atherosclerosis 1995;11535-43

Ινωδογόνο

Ινωδογόνο και συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος Fibrinogen Studies Collaboration Μεγαλύτερη Μετα-ανάλυση 154 211 άτομα σε 31 προοπτικές μελέτες JAMA. 2005;294:1799-1809

The CD40/CD40 Ligand System Linking Inflammation With Atherothrombosis CD40: type I transmembrane receptor CD40L: rapidly expressed in stimulated platelets scd40l: circulating CD40L (cleaved from platelets surface) Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669 77

The CD40/CD40 Ligand System Linking Inflammation With Atherothrombosis Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669 77

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669 77

Μεθολογικά προβλήματα στη μέτρηση του scd40l ΧΡΗΣΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΕΝΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ Τα Δείγματα πλάσματος είναι πιο κατάλληλα για μέτρηση του scd40l καθώς τα επίπεδα scd40l ορού συσχετίζονται με τον αριθμό αιμοπεταλίων και την in vitro ενεργοποίησή τους. ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ ΤΑΧΕΙΑ ΜΕΤΡΗΣΗ Τοολικόαίμαθαπρέπειναμετράταιόσοτοδυνατόνπιο γρήγορα. Παραταταμένη φύλαξη (3 h) σε θερμοκρασία δωματίου αυξάνει ψευδώς τα επίπεδα scd40l ΑΝΑΓΚΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΑΤΟΣ ΧΡΟΝΟΥ ΑΙΜΟΛΗΨΙΑΣ Τα επίπεδα scd40l φαίνεται πως έχουν ημερήσια διακύμανση (αυξάνονται την ημέρα συγκριτικά με την νύχτα). Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669 77

Δείκτες στα οξέα ισχαιμικά επεισόδια

Οξέα ισχαιμικά σύνδρομα ως το τελικό στάδιο της υποκλινικής αγγειακής φλεγμονής

Προέλευση των καρδιακών ενζύμων στο ΟΕΜ

Κινητική των καρδιακών ενζύμων κατά το ΟΕΜ multiples of reference range 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Myoglobin CK total CK-MB Troponin I Troponin T 0 2 4 6 8 12 18 24 32 48 hours after AMI

Ευαισθησία των καρδιακών ενζύμων για τη διάγνωση ΟΕΜ

Κινητική των καρδιακών ενζύμων κατά το ΟΕΜ CPK-MB: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 24 ώρες, παραμονή για 2-3 ημέρες (να μετράται τουλάχιστον 3 φορές κατά τις πρώτες 36 ώρες) SGOT: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 48 ώρες, παραμονή για 4 ημέρες LDH (α1, α2): Άνοδος <24 ώρες, μέγιστη 72 ώρες, παραμονή για >10 ημέρες TnT, TnI: Άνοδος <2 ώρες, μέγιστη 8 ώρες, παραμονή για περίπου 7 ημέρες

Μυοσφαιρίνη Δεν αποτελεί ειδικό καρδιακό δείκτη Έχει όμως μεγάλη σημασία στην έγκαιρη διάγνωση εμφράγματος του μυοκαρδίου, λόγω υψηλής ευαισθησίας Έχει επίσης μεγάλη σημασία στην παρακολούθηση της θρομβολυτικής θεραπείας Επίσης αποτελεί σημαντικό δείκτη για: την εξακρίβωση αιτιολογίας ασθενειών των σκελετικών μυών παρακολούθηση κάθαρσης της μυοσφαιρίνης παρακολούθηση προπόνησης αθλητών Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106

Μυοσφαιρίνη Έγκαιρη διάγνωση εμφράγματος του μυοκαρδίου Αύξηση στον ορό εντός 2-4 ωρών μετά την έναρξη του πόνου Ασθενείς με φυσιολογικές τιμές Myo 6-10 ώρες μετά την έναρξη του πόνου η πιθανότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου μπορεί να αποκλειστεί με μεγάλο βαθμό βεβαιότητας Παρέχει τη δυνατότητα διάγνωσης επανεμφράγματος, παρουσία συμπτωμάτων, καθώς αυξάνεται νωρίτερα από άλλους δείκτες. Λόγω της μεγάλης σημασίας ως προς το αρνητικό αποτέλεσμα, σε σχέση με άλλους δείκτες, αποτελεί σημαντικό εργαλείο στη διάγνωση αποτυχημένης θρομβολυτικής θεραπείας Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106-107

ΟΕΜ - ΟΡΙΣΜΟΣ WHO Πόνος στο στήθος > 10 min ΗΚΓ Αυξημένες τιμές καρδιακών ενζύμων European Society for Cardiology (ESC) American Heart Association (AHA) American College of Cardiology (ACC) Πόνος στο στήθος Σημεία ισχαιμίας Θετική Τροπονίνη Η Τροπονίνη αντικαθιστά τη μέτρηση CK-MB και γίνεται το νέο «golden standard» HA Katus, Symposium Neue Entwicklungen in der Kardiologie, Heidelberg, 25. Nov. 2000.

Τροπονίνες Σύμπλεγμα τριών πρωτεϊνικών μορίων (TnC, TnI και TnT) Βρίσκονται στο εσωτερικό των μυοκαρδιακών κυττάρων μαζί με την ακτίνη, μυοσίνη τροπομυοσύνη κ.α. Παίζουν σημαντικό ρόλο στην συσταλτικότητα των μυοκαρδιακών κυττάρων Απελευθερώνονται στην κυκλοφορία σε μυοκαρδιακές βλάβες

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Τροπονίνη T Τροπονίνη C Τροπονίνη I Tροπομυοσίνη Ακτίνη Έλικα Τροπομυοσίνης Απουσία Ca++ το σύμπλεγμα Τροπονίνης και Τροπομυοσίνης εμποδίζει την αλληλεπίδραση Ακτίνης - Μυοσίνης

Καρδιακή Τροπονίνη Βασικές ενδείξεις μέτρησης ctn : Έλεγχος ασθενών με πόνο στο στήθος Αποκλεισμός ΟΕΜ Διάγνωση ΟΕΜ Διαβάθμιση κινδύνου σε ασθενείς με ασταθή στηθάνχη Διάγνωση σε ασθενείς που αργούν να επισκεπτούν Νοσοκομείο (αντι LDH) Λιγότερο σημαντικές ενδείξεις μέτρησης ctn : Μέγεθος εμφράγματος Καρδιοτοξικότητα προερχόμενη από φάρμακα Αξιολόγηση θρομβολυτικής θεραπείας Μυοκαρδιακές βλάβες σε συστηματικές ασθένειες Παρακολούθηση εμφράγματος μυοκαρδίου

Αύξηση της τροπονίνης σε απουσία έκδηλης Ισχαιμικής Καρδιακής Νόσου Τραύμα (μετά από σημαντικό ατύχημα ή εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Ανεπάρκεια Αορτικής Βαλβίδας και αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια Υπέρταση Νεφρική ανεπάρκεια Σοβαρά νοσήματα όπως διαβήτης, αναπνευστική ανεπάρκεια, υποθυρεοειδισμός, φλεγμονώδη νοσήματα, σήψη, αμυλοείδωση, σαρκοείδωση, οξείες νευρολογικές νόσοι, ραβδομυόλυση, μεταμοσχευτική αγγειοπάθεια Τοξικότητα φαρμάκων Πνευμονική εμβολή, εγκαύματα (>30%) Jaffe et al, Υπερβολική κόπωση JACC 2006

Τροπονίνη Ι ή Τ;

Τροπονίνη Τ ή Ι; Η κινητική της απελευθέρωσης TnT και TnI στο ΟEM είναι όμοια. Ανιχνεύονται στον ορό 4-12 ώρες μετά το ΟΕΜ, και η μέγιστη τιμή είναι στις 12-48 ώρες. Έτσι προτείνεται να γίνονται πολλαπλές μετρήσεις το πρώτο δωδεκάωρο. Newby LK et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:31S 36S

Σύγκριση προγνωστικής αξίας TnT-TnI Σε μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 4,000 ασθενείς, ο σχετικός κίνδυνος για θάνατο από ΟΕΜ ήταν: * 2.7 (95%CΙ: 2.1-3.4, p 0.001) για τους TnT(+) * 4.2 (95%CI: 2.7-6.4,p=0.001) για τους ΤnI(+) ασθενείς. Ilatidoye AG et al, Am J Cardiol 1998;81:1405 10

Οι τροπονίνες Ι και Τ θεωρούνται οι κυριότεροι δείκτες για την διάγνωση ΟΕΜ, και υπερέχουν του CPK-MB J Am Coll Cardiol 2000;36:959 69 Ωστόσο μια νέα γενιά τροπονίνης Ι υψηλής ευαισθησίας μπορεί πλέον να ανιχνεύει επίπεδα ΤnI ακόμη και <99 ο εκατοστημόριο N Engl J Med 2009;361:868-77

Σύγκριση της ευαίσθητης TnI με τα υπόλοιπα καρδιακά ένζυμα ισχαιμίας N Engl J Med 2009;361:868-77.

Diagnosis of Acute Myocardial Infarction with the Use of Sensitive Troponin I Assay N Engl J Med 2009;361:868-77.

Correct Diagnosis of Acute Myocardial Infarction, According to the Time of a Single Sensitive Troponin I Assay* The diagnostic criteria for acute myocardial infarction were a troponin I level (as measured by sensitive assay) above the 99th percentile of 0.04 ng per milliliter in at least one measurement and a rise or fall in the level of at least 30%. N Engl J Med 2009;361:868-77.

Brain natriuretic peptide (BNP)

Natriuretic peptides R I D M R G G F C G A Q S G L G C R I D M K R G F C S S S S G L G C R I D L K L G F C G S M S G L G C R L S R SS N S F R Y S Q V M K P G SG K VL R R H L G S KG ANP 28aa peptide BNP 32aa peptide CNP 22aa peptide

Νατριουρητικά Πεπτίδια Βασικές Ιδιότητες ANP CNP Ανιχνεύεται στους κόλπους (αλλά και σε άλλους ιστούς) Η έκκριση σχετίζεται με την κοιλιακή πίεση Ανιχνεύεται κυρίως στους αγγειακούς ιστούς Αγγειοδιασταλτική δράση Ασαφής η ακριβής δράση BNP Ανιχνεύεται κυρίως στις κοιλίες, αλλά και στον εγκέφαλο Μεγαλύτερος χρόνος ζωής στο πλάσμα από το ANP (30 min) Urodilatin Παράγεται στους νεφρούς Εκκρίνεται με τα ούρα Ασαφής η ακριβής δράση

Mechanisms of ProBNP Expression Ventricular dysfunction Reduced coronary blood flow Myocyte Stretch BNP mrna transcription Myocardial Hypoxia Rapid ventricular ProBNP Circulating BNP & NT-ProBNP Goetze JP Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 497-510

Μεταμεταφραστική ωρίμανση του probnp

Το probnp σε σχέση με το BNP Σταθερότητα δειγμάτων NT- probnp πολύ πιό σταθερό Ανάκτηση % 120 100 80 60 40 20 0 NT- probnp BNP -10% 0 h 24 h 48 h 72 h -25% Χρόνος [h] Δείγματα ολικού αίματος, σε θερμοκρασία δωματίου για 72 h

Παραγωγή και απέκκριση ΒΝΡ Το ΒΝΡ παράγεται κυρίως στα μυοκαρδιακά κύτταρα των κοιλιών, και απελευθερώνεται σε απάντηση αυξήσεως των τελοδιαστολικών πιέσεων. Χρησιμεύει σαν προγνωστικός δείκτης στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Τα επίπεδα BNP χρησιμοποιούνται κυρίως για της ανίχνευση καταστάσεων διάτασης των μυοκαρδιακών κυττάρων των κοιλιών προσφέροντας στην αξιολόγηση της βαρύτητας της καρδιακής ανεπάρκειας Maron ΒJ, Circulation 2004; 109:984-989

Οι φυσιολογικές δράσεις του ΒΝΡ Αναστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης αλδοστερόνης Αυξάνει την νεφρική αιμάτωση Αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες (αρτηριακό και φλεβικό σύστημα) Αυξάνει την μυοκαρδιακή αιμάτωση Αυξάνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική απόδοση των κοιλιών Έχει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές ιδιότητες Αναστέλλει την αγγειακή αναδιαμόρφωση McCullough, Rev Cardiovasc Med. 2004;5(1):16-25

Κλινική αξία BNP/ΝT-proBNP Χρήσιμο εργαλείο στην καρδιολογία για: 1) Διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας - φυσιολογικά επίπεδα BNP/ΝT-proBNP αποκλείουν ΚΑ (ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ) 2) Πρόγνωση ασθενών με ΚΑ / οξέα ισχαιμικά επεισόδια 3) Παρακολούθηση αποτελεσματικότητας θεραπείας καρδιακής ανεπάρκειας.