ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ. Θ. Αλεξανδρίδης. Πάτρα, Οκτώβριος 2016

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Θ. Αλεξανδρίδης Πάτρα, Οκτώβριος 2016

ΟΡΙΣΜΟΣ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗ Ο ΣΔ είναι σύνδρομο υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου που χαρακτηρίζεται από την παρουσία υπεργλυκαιμίας Συνυπάρχει όμως πάντοτε διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, λιπιδίων και πρωτεϊνών Οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ή/και δράση της ινσουλίνης Συχνά συνοδεύεται από επιπλοκές (μακροαγγειοπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια και νεφροπάθεια)

Κριτήρια για τη διάγνωση του Σακχαρώδη Διαβήτη Συμπτώματα* ΣΔ μαζί με μία τυχαία μέτρηση γλυκόζης πλάσματος: 200 mg/dl. Γλυκόζη πλάσματος νηστείας: 126 mg/dl (σε δύο μετρήσεις). Γλυκόζη πλάσματος 2ώρου μετά λήψη από το στόμα: 75 g γλυκόζης, 200 mg/dl. *Πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία, απώλεια βάρους, αδυναμία κ.λ.π.

Κριτήρια για τη διάγνωση διαταραχών της ομοιοστασίας της γλυκόζης Διαταραγμένη Γλυκόζη Νηστείας (ΔΓΝ): Γλυκόζη = 101-125 mg/dl. Διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (ΔΑΓ) Γλυκόζη 2ώρου = 140-199 mg/dl Οι Δ.Γ.Ν. και Δ.Α.Γ. αντιπροσωπεύουν ενδιάμεσο μεταβολικό στάδιο μεταξύ φυσιολογικής ομοιοστασίας της γλυκόζης και ΣΔ (προδιαβήτης). Εκφράζουν διαφορετικές διαταραχές της ομοιοστασίας της γλυκόζης. Αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ 2 και καρδιαγγειακής νόσου, κυρίως η ΔΑΓ.

OGTT : Διαταραχές ανοχής γλυκόζης 2h:>200 mg% 2h:140-199 mg% 2h:<140 mg% REAVEN et al. Diabetes, 43:735, 1994 Χρόνος (ώρες)

Ο επιπολασμός ΣΔ στην Ελλάδα αυξάνει συνεχως Μελέτη Πληθυσμός Θέση Έτος Χριστακόπουλος - Καραμάνος και συν Αγροτικός 1973 1,27% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1975 2,4% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1993 3,1% Λιονής και συν Αγροτικός Κρήτη 1999 6,9% Τριχόπουλος και συν (EPIC) Αστικός Αθήνα 2000 7% Πίτσαβος και συν (ATTICA) Αστικός Αθήνα 2000 7% Μελιδώνης και συν Αγροτικός Αργολίδα 2002 7,8% Παππάς και συν Ημιαστικός Σαλαμίνα 2002 8,2%

Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-1283. Επιπολασμός Σακχαρώδη Διαβήτη (ΗΠΑ) 1990 Άγνωστο < 4% 4%- 6% >6 %

Επιπολασμός Σακχαρώδη Διαβήτη (ΗΠΑ) 2000 4%-6% > 6 % Mokdad AH, et al. JAMA. 2001;286(10):1195-1200.

Επιπολασμός ΣΔ τα έτη 2000, 2010 και 2025 2025: 300 million Amos A et al. Diabetic Med. 14: S1 S85, 1997.

(%) Ο Σ. Διαβήτης σε πολλές περιπτώσεις παραμένει αδιάγνωστος 40 IGT 30 20 10 Μη Διαγνωσμένος διαβήτης Διαγνωσμένος διαβήτης 0 20-44 45-54 55-64 65-74 Ηλικία (έτη) Πηγή: Harris, M.I. Diabetes Care 16: 642-652, 1993

Ρυθμός μετάπτωσης από IGT σε ΣΔ 2 Συνολικά το 40% θα εμφανίσει ΣΔ μέσα σε 5 χρόνια Baltimore LSA Rancho Bernardo San Antonio San Luis Valley Pima 0 2 4 6 8 10 % of people who develop diabetes per year Edelstein SL, et al. Diabetes 1997;46:701-710.

Πάγκρεας νησίδιο τύποι κυττάρων Τα β-κύτταρα αποτελούν το 60% των κυττάρων και καταλαμβάνουν το κέντρο των νησιδίων, ενώ τα α-κύτταρα το 25% και κατανέμονται στην περιφέρεια

Φυσιολογικό νησίδιο: ανοσοϊστοχημική χρώση α- και β-κυττάρων α-κύτταρα β-κύτταρα

Βιοσύνθεση της ινσουλίνης

Προ-προϊνσουλίνη

Από ένα μόριο προϊνσουλίνης προέρχεται ένα μόριο ινσουλίνης και ένα c-πεπτιδίου

β-κύτταρο: Έκκριση ινσουλίνης με ερέθισμα την γλυκόζη Η γλυκόζη είναι το κύριο ερέθισμα. Η γλυκόλυση οδηγεί στην αύξηση της ΑΤΡ και την έκκριση ινσουλίνης Fajans S et al. NEJM 345: 971, 2001

Τροποποιητές της έκκρισης ινσουλίνης και γλυκαγόνης Ορμόνες των νησιδίων Ινσουλίνη Γλυκαγόνη Σωματοστατίνη Θρεπτικά συστατικά Γλυκόζη Αμινοξέα Ελεύθερα λιπαρά οξέα Νευρομεταβιβαστές α-αδρενεργικοί β-αδρενεργικοί Χοληνεργικοί Ορμόνες ΓΕΣ GLP-1, σεκρετίνη Γαστρίνη, GIP, VIP, χολοκυστοκινίνη Ινσουλίνη Γλυκαγόνη

Έκκριση ινσουλίνης GLP-1 SU Kahn SE et al. Nature 444: 840-846, 2006

[mg/dl] [mg/dl] [pmol/l] [pmol/l] [ng/ml] [ng/ml] Glucose infusion [mg. kg -1. min -1 ] C-peptide [nmol/l] Glucose [mmol/l] Insulin [mu/l] 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 20 15 10 5 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 60 120 180 350 oral glucose (50 g) 300 i.v. glucose (variable) 250 0 0 60 120 180 200 150 100 50 450 400 350 300 250 200 150 * * * * * * * * 100 50 0 0 60 120 180 9 8 7 6 * 5 4 3 * * * * * * * 2 1 0 0 60 120 180 Time [min] C-peptide [nmol/l] Glucose [mmol/l] Insulin [mu/l] 20 300 15 250 της γλυκόζης στο αίμα, μετά 200 10 χορήγηση γλυκόζης από 150 το στόμα ή 5 100 ενδοφλέβια, η έκκριση ινσουλίνης και 50 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Το φαινόμενο της ινκρετίνης 350 Για την ίδια αύξηση των επιπέδων c-πεπτιδίου είναι πολύ μεγαλύτερη 0 0 60 120 180 στην από Oral glucose του (50 στόματος g) χορήγηση 450 400 γλυκόζης. Η επιπλέον έκκριση στην 350 300 από του στόματος χορήγηση 250 200 οφείλεται στις ινκρετίνες (GLP-1, 150 100 GIP) που παράγονται από το 50 0 γαστρεντερικό 0 60 120 σύστημα 180 μετά λήψη φαγητού και ενισχύουν την έκκριση της ινσουλίνης. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 60 120 180 Nauck et al. 1986 Diabetologia; 29: 46-52 Time [min]

Έκκριση ινσουλίνης στην διάρκεια του 24/ώρου σε φυσιολογικούς και παχύσαρκους Ώρα: 6 πμ. 10 πμ. 2 μμ. 6 μμ. 10 μμ. 2 πμ. 6 πμ. Polonsky KS, et al. J Clin Invest1988;81:442-8.

Μετά από γεύμα αυξάνει η έκκριση της ινσουλίνης, η πρόσληψη γλυκόζης, αμινοξέων και ελεύθερων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ) από τους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς Υδατάνθρακες Γλυκόζη (G) Πρόσληψη ΕΛΟ Σύνθεση λιπιδίων Λιπόλυση Πρόσληψη γλυκόζης Έκκριση ινσουλίνης I Πρόσληψη γλυκόζης Σύνθεση γλυκογόνου Παραγωγή γλυκόζης Ινσουλίνη (I) I Πρόσληψη γλυκόζης και αμινοξέων Σύνθεση πρωτεϊνών και γλυκογόνου

NATURE 2001; 414 : 799-806 Δράση ινσουλίνης: μεταγωγή σήματος

NEJM 1999; 341: 248-57 Πρόσληψη της γλυκόζης στον σκελετικό μυ και τον λιπώδη ιστό

NEJM 1999; 341: 248-57 Μετακίνηση των GLUT-4 στον σκελετικό μυ και τον λιπώδη ιστό

Μεταφορείς γλυκόζης στο λιποκύτταρο Alan R. Saltiel & C. Ronald Kahn NATURE 2001; 414 : 799-806

Μετά από γεύμα αυξάνει η έκκριση της ινσουλίνης, η πρόσληψη γλυκόζης, αμινοξέων και ελεύθερων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ) από τους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς Υδατάνθρακες Γλυκόζη (G) Πρόσληψη ΕΛΟ Σύνθεση λιπιδίων Λιπόλυση Πρόσληψη γλυκόζης Έκκριση ινσουλίνης I Πρόσληψη γλυκόζης Σύνθεση γλυκογόνου Παραγωγή γλυκόζης Ινσουλίνη (I) I Πρόσληψη γλυκόζης και αμινοξέων Σύνθεση πρωτεϊνών και γλυκογόνου

Σε νηστεία, αντίσταση στην ινσουλίνη ή έλλειψη ινσουλίνης Υδατάνθρακες Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Γλυκόζη (G) I Λιπόλυση Απελευθέρωση ΕΛΟ και γλυκερόλης Παραγωγή Γλυκόζης Ινσουλίνη (I) I ΕΛΟ: ελεύθερα λιπαρά οξέα γλυκογονόλυση γλυκονεογένεση Πρόσληψη γλυκόζης Καταβολισμός πρωτεϊνών

Αντίσταση στην ινσουλίνη ή έλλειψη ινσουλίνης Περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη: σκελετικοί μύες και λίπος Λιπόλυση Κάθαρση TG Πρόσληψη γλυκόζης Χρησιμοποίηση γλυκόζης ΕΛΟ, γλυκερόλης Κάθαρση TG* Πρόσληψη και χρησιμοποίηση γλυκόζης Πρωτεόλυση αμινοξέων Ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη Σχετική έλλειψη ινσουλίνης *TG: τριγλυκερίδια Παραγωγή VLDL Παραγωγή γλυκόζης Πρόσληψη γλυκόζης Χρησιμοποίηση γλυκόζης Ανεπαρκής για τις ανάγκες έκκριση ινσουλίνης Adapted from Tan MH. Int J Clin Prac 2000;(suppl)13:54.

NEFAs: Μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα Έλλειψη ινσουλίνης οδηγεί σε αυξημένη γλυκονεογένεση

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗ Τύπου 1 (Νεανικός, ινσουλινοεξαρτώμενος) Τύπου 2 (Ενηλίκων) Σ. Διαβήτης της Κύησης (ΣΔΚ) Δευτεροπαθής ΣΔ ΣΔ σχετιζόμενος με υποσιτισμό Διαταραγμένη Γλυκόζη Νηστείας (ΔΓΝ) Διαταραγμένη Ανοχή Γλυκόζης (ΔΑΓ)

ΣΔ Τύπου 1 Αποτελεί το 5-10% των περιπτώσεων ΣΔ Ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης λόγω καταστροφής των β- κυττάρων με αυτοάνοσο μηχανισμό που μεσολαβείται από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Η κληρονομική προδιάθεση είναι σημαντική (30-40%) αλλά και περιβαλλοντικοί παράγοντες συμμετέχουν στην έναρξη του αυτοάνοσου μηχανισμού καταστροφής των β-κυττάρων. Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης είναι δυνατόν να ανιχνευθεί μήνες ή χρόνια πριν από την εκδήλωση της νόσου. Υπεργλυκαιμία νηστείας εμφανίζεται όταν χαθεί το 80 90% των β-κυττάρων. Ο ρυθμός καταστροφής των β-κυττάρων ποικίλει, είναι ταχύς στην βρεφική και παιδική ηλικία και βραδύς σε ενήλικες

ΣΔ Τύπου 1 Τυπικά συμπτώματα: απώλεια βάρους, πολυουρία, πολυδιψία, καταβολή, θόλωση της όρασης, αφυδάτωση, ναυτία, έμετοι, κετοξέωση, λοιμώξεις. Μπορεί να εμφανιστεί με πρώτη εκδήλωση την διαβητική κετο-οξέωση, αυτό συμβαίνει συνήθως στα παιδιά Στους ενήλικες έχει πιο αργή εξέλιξη αλλά προοδευτικά θα φτάσουν σ ινσουλινοεξάρτηση Είναι συχνότερος σε παιδιά αλλά μπορει να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία Οι ασθενείς έχουν προδιάθεση για άλλα αυτοάνοσα νοσήματα πχ υπερ- ή υποθυρεοειδισμό, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, λεύκη, μεγαλοβλαστική αναιμία, κοιλιοκάκη

Παθογένεια ΣΔ τύπου 1 Γενετικοί παράγοντες HLA class II (IDDM1) αλλήλια που σχετίζονται: Αυξάνουν τον κίνδυνο DR3, DR4 DQA1*0501, DQB1*0201 (με DR3) DQA1*0301, DQB1*0302 (με DR4) DQ β-chain 57 nonaspartic aa DQ α-chain 52 arginine VNTR locus chromosome 11 (flanking 5` insulin gene, IDDM2) Προστατεύουν HLA-DR2 DQA1*0102, DQB1*0602

ΣΔ τύπου 1 και κληρονομικότητα Συγγένεια με τον ασθενή Κίνδυνος (%) Αδελφός 6 Μονοζυγωτικοί δίδυμοι 25-50 HLA Όμοια 2 αλλήλια 15 Όμοιο 1 αλλήλιο 6 Ανόμοια 1 Πατέρας 6 Μητέρα 1-4 Παιδί 5 Γενικός πληθυσμός 0.4 Muir A et al. Endocrin Metab Clin North Am 21: 201, 1992

Παθογένεια ΣΔ τύπου 1 Αντισώματα που ανιχνεύονται: Αντινησιδιακά (ICA) Αντι-ινσουλινικά (IAA) Aντι-GAD (Αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος) Αντισώματα κατά των τυροσινικών φωσφατασών IA-2 και IA-2β Αντισώματα κατά του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8) Περιβαλλοντικοί παράγοντες Ιοί: παρωτίτιδας, ερυθράς, coxsackie B4 Χημικοί παράγοντες: vacor, υδροξείδιο του κυανίου Θηλασμός, γάλα αγελάδας

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 ΒΑΣΙΚΑ ΓΝΩΡΙΣΜΑΤΑ 1. Η συχνότερη μορφή (~90% των περιπτώσεων) 2. Παχυσαρκία (80%) 3. Αύξηση της επίπτωσης με την ηλικία 4. Πρώιμη αθηρωμάτωση νευροπάθεια, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια 5. Παθογένεια α) αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης β) διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας του β-κυττάρου γ) μειωμένη ινκρετινική λειτουργία δ) απρόσφορη έκκριση γλυκαγόνης ε) αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης ζ) αυξημένη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης 6. Ισχυρή συμμετοχή του γενετικού παράγοντα

Ποσοστό του πληθυσμού με ΣΔ ανάλογα με το φύλο και την ηλικία, 1998 (ΗΠΑ) 25 20 Men 20.2 17.8 Women 21.1 17.5 % of population 15 10 5 0 1.6 1.7 *Includes previously diagnosed and undiagnosed diabetes defined by FPG 7 mmol/l (126 mg/dl) 6.8 6.1 12.9 12.4 20-39 40-49 50-59 60-74 Age (yr) >75 Harris MI, et al. Diabetes Care 1998;21:518-524.

ΣΔ 2: Γενετικός Παράγων Μελέτες σε διδύμους μονο- ή διζυγωτικούς Παιδιά διαβητικών: λs : 3.5 Φυλετικές μελέτες (Pima, Nauru) Μελέτες σε μετανάστες (Ινδοί, Ιάπωνες) Γενετικές προσμίξεις (Nauru, Pima) Αντίσταση στην ινσουλίνη σε συγγενείς Α βαθμού ατόμων με ΣΔ 2

Ο επιπολασμός ΣΔ 2 σε Κινέζους με διαφορετικό τρόπο ζωής, η επίδραση του περιβάλλοντος είναι ισχυρή Zimmet P et al. Nature 414:782, 2001

Αντίσταση στην ινσουλίνη Baron AD. Am J Physiol 267: E187-E202, 1994

Για την μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης ευθύνεται το μυϊκό σύστημα (ευγλυκαιμική clamp) DeFronzo RA. Diabetes 37: 667-687, 1988

Glucose disposal (mg/kg LBM/min) Glucose disposal (mg/kg LBM/min) ΣΔ2: Η σπλαχνική παχυσαρκία συσχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη Γυναίκες (n = 20) Άνδρες (n = 32) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5,000 10,000 15,000 20,000 Σπλαχνικό λίπος (ml/m 2 επιφανείας σώματος) Ολικό υποδόριο λίπος (ml/m 2 επιφανείας σώματος) Study population: Black patients with type 2 diabetes P < 0.0001 Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425 E432.

IR ινσουλίνη (mu/l) IR ινσουλίνη (mu/l) Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Το ινκρετινικό φαινόμενο είναι μειωμένο στο ΣΔ 2 Υγιείς μάρτυρες (n=8) ΣΔ τύπου 2 (n=14) 20 Γλυκόζη per os (50 g/400 ml) 20 Ισογλυκαιμική ενδοφλέβια γλυκόζη 15 15 10 10 5 5 0 10 80 60 40 20 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Φυσιολογική δράση ινκρετινών 0 80 60 40 Μειωμένη δράση ινκρετινών 20 * * * * * * * * * * 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Χρόνος (λεπτά) *p 0.05 vs. αντίστοιχη τιμή μετά από του στόματος φόρτιση IR=ανοσοδραστική Προσαρμοσμένο από Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46 52. 0 Χρόνος (λεπτά)

Η ηπατική παραγωγή γλυκόζης είναι αυξημένη στον ΣΔ 2 Seely BL, Olefsky JM im: Moller DE et al, Insulin Resistance (1993) pp187-252.

ΣΔ 2: Απουσία μεταγευματικής καταστολής της γλυκαγόνης Glucose (mg %) 360 330 300 270 240 110 80 Meal Type 2 diabetes Normal subjects Insulin (µu/ml) Glucagon (pg/ml) 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 Delayed/depressed insulin response Nonsuppressed glucagon -60 0 60 120 180 240 Time (min) Normal subjects, n=11; Type 2 diabetes, n=12. Adapted from: Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109 115.

OGTT : Καθυστερημένη και ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης REAVEN et al. Diabetes, 43:735, 1994

Λειτουργία -κυττάρου (%) Η μελέτη UKPDS έδειξε προοδευτική μείωση της λειτουργίας του β-κυττάρου 100 80 Έναρξη θεραπείας 60 40 20 P < 0.0001 0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 Χρόνια από την διάγνωση HOMA model, diet-treated n = 376 Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21 S25.

Στον ΣΔ 2 τα νησίδια είναι μικρά, με λίγα β- κύτταρα και διηθούνται από αμυλοειδές. Στην παχυσαρκία είναι μεγάλα με πολλά β-κύτταρα C J. Rhodes, SCIENCE 307: 380, 2005

ΣΔ 2: Αυξημένη απόπτωση β-κυττάρων Butler AE et al. Diabetes 52:102 110, 2003

Παθογένεια Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Γονίδια Γλυκόζη Περιβάλλον Ενδομήτριο Ηλικία Παχυσαρκία Διατροφή Καθιστική ζωή Φάρμακα Έκκριση ινσουλίνης Αντίσταση στην ινσουλίνη Λιποκύτταρο Ελεύθερα λιπαρά οξέα, TNFα, IL-6, Λεπτίνη, Αντιστασίνη Λιπονεκτίνη,

Παθοφυσιολογικές Διαταραχές ΣΔτ2 & Σχετιζόμενες Επιπλοκές Εξέλιξη Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Αντίσταση στην Ινσουλίνη Παραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης Επίπεδα Ινσουλίνης Λειτουργία β-κυττάρων 4 7 έτη Μεταγευματική Γλυκόζη Γλυκόζη Νηστείας Ανάπτυξη Μικροαγγειακών Επιπλοκών Ανάπτυξη Μάκροαγγειακών Επιπλοκών Προδιαβήτης Διαβήτης Διάγνωση Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice, 771 789, 1999, with permission from Elsevier. a Conceptual representation.

Πρωτεΐνες που σχετίζονται με το MODY και άλλες διαταραχές του β-κυττάρου NATURE 2001; 414 : 788-91

Μονογονιδιακές μορφές ΣΔ Επικρατούσα αυτοσωματική μετάδοση MODY 2: γλυκοκινάση MODY 1: HNF-4α (ηπατικός πυρηνικός παράγων) MODY 3: HNF-1α MODY 4: IPF-1 (insulin promoter factor-1) MODY 5: HNF-1β MODY 6: NeuroD1 ή BETA2 (neurogenic differentiation factor 1, beta-cell E-box transactivator 2) SUR 1 (υποδοχέας σουλφονυλουριών) Μιτοχονδριακός ΣΔ

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ Παγκρεατική νόσος: παγκρατεκτομή, κυστική νόσος, αιμοχρωμάτωση, χρόνια παγκρεατίτιδα. Ενδοκρινοπάθειες: σ. Cushing, μεγαλακρία, φαιοχρωμοκύττωμα, αλδοστερονισμός κλπ. Φάρμακα: μερικά αντιϋπερτασικά, θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, αντισυλληπτικά, νικοτινικό οξύ, φαινυτοΐνη, κατεχολαμίνες.

ΣΔ 2: Κλινική Εικόνα Οι ασθενείς μπορεί να προσέλθουν με συμπτώματα από την υπεργλυχαιμία όπως πολυδιψία και πολυουρία αν και πιο συχνά η υπεργλυκαιμία διαγιγνώσκεται σε έλεγχο ρουτίνας ή σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, λοιμώξεις του ουροποιητικού, του δέρματος ή των γεννητικών οργάνων. Ο εργαστηριακός έλεγχος αποκαλύπτει αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, συνήθως σε συνδυασμό με δυσλιπιδαιμία (χαμηλή HDL και αυξημένα τριγλυκερίδια). Πρώιμη εμφάνιση υπέρτασης

Σύνδρομο Αντίστασης στην Ινσουλίνη Υπεργλυκαιμία Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Υποϊνωδόλυση Φλεγμονή ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μικρολευκωματινουρία Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Αθηρωμάτωση, καρδιαγγειακή νόσος Festa A et al. Circulation 2000; 102:42 47; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121 131.

NCEP: Κλινική Ταξινόμηση του Μεταβολικού Συνδρόμου Παράγων κινδύνου Όρια Κοιλιακή παχυσαρκία Περιφέρεια κοιλιάς Άνδρες > 102 cm (> 40 in) Γυναίκες > 88 cm (> 35 in) Τριγλυκερίδια 150 mg/dl ( 1.70 mmol/l) HDL χοληστερόλη Άνδρες < 40 mg/dl (< 0.52 mmol/l) Γυναίκες < 50 mg/dl (< 1.29 mmol/l) Αρτηριακή πίεση 130/85 mmhg Γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl ( 6.12 mmol/l) Some males can develop multiple metabolic risk factors when the waist circumference is only marginally increased, e.g. 94 102 cm, and may have a strong genetic contribution to insulin resistance. They should benefit from changes in life habits, similarly to men with categorical increases in waist circumference. National Institutes of Health. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Publication No. 02-5215: 2002.

Επιπολασμός Στεφανιαίας Νόσου (%) Το Μεταβολικό Σύνδρομο αυξάνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου 30 Μεταβολικό σύνδρομο Όχι Μεταβολικό σύνδρομο P < 0.001 20 10 P = 0.04 P = 0.06 0 NGT IFG/IGT Type 2 diabetes

7-year incidence rate of MI Διαβήτης τύπου 2 και ΚΑΝ: 7-ετής επίπτωση θανατηφόρου και μη ΟΕΜ (East West Study) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 No prior MI* MI No prior MI* MI MI = myocardial infarction. These patients had no prior MI at baseline. Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229 234. Nondiabetic Diabetic n = 1373 n = 1059 P < 0.001 P < 0.001 4% 19% 20% 45%

Συσχέτιση A1C και μέσης τιμής γλυκόζης Diabetes Care 2008;31: 1473 1478

Σχετικός Κίνδυνος A1C και σχετικός κίνδυνος για μικροαγγειοπάθεια: DCCT 20 15 13 11 9 7 5 3 1 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νεφροπάθεια Νευροπάθεια Μικρολευκωματινουρία 6 7 8 9 10 11 12 A1C (%) DCCT: Μελέτη Ελέγχου του Διαβήτη και των Επιπλοκών του. 1. Adapted from Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. 2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 3. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.

Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl) 70-130 <100 <110 Μέγιστη τιμή <180 <135 <140 Χωρίς υπογλυκαιμία ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

Θεραπεία ΣΔ2 Δίαιτα Μείωση σωματικού βάρους Άσκηση Αντιδιαβητικά δισκία Ινσουλίνη Αντιμετώπιση των συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου

Δίαιτα Θερμίδες = Ιδανικό ΣΒ Χ 20 + (10-40% ανάλογα με την σωματική δραστηριότητα). (-25% από ότι έτρωγε, αν θέλουμε να χάσει βάρος). Σύσταση: 50-55% σύνθετοι υδατάνθρακες ~25% λίπη, κατά προτίμηση μονοακόρεστα λιπαρά 15-20% πρωτεϊνες Πλούσια σε φυτικές ίνες Μικρά τακτικά γεύματα, 3 κύρια και 3 ενδιάμεσα

Φάρμακα που μειώνουν κυρίως την Γλυκόζη Νηστείας Ομάδα Δράση-κόστος Ανεπιθύμητες Δράσεις Πιογλιταζόνη Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Αναστολείς των SGLT-2 Dapagliflozin Αντίσταση στην Ινσουλίνη Προστασία β-κυττάρου Όχι υπογλυκαιμία Αποτελεσματική, Ευνοϊκή επίδραση στα λιπίδια, Μάλλον φθηνή Ηπατική Γλυκονεογένεση /- ΣΒ, Φθηνή, Αποτελεσματική Όχι υπογλυκαιμία Έκκριση Ινσουλίνης Ταχύ αποτέλεσμα, Φθηνές Αναστέλλει την νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης και προκαλεί γλυκοζουρία, Ακριβοί, Όχι υπογλυκαιμία Αύξηση ΣΒ Οίδημα, αναιμία ΣΚΑ Κατάγματα Συμπτώματα από το ΓΕΣ Γαλακτική οξέωση? Όχι σε νεφρική ανεπάρκεια Αύξηση ΣΒ, Υπογλυκαιμία, Έκπτωση β-κυττάρων? Καρδιαγγειακό? Αντιρρόπηση υπογλυκαιμίας? Μικρή μείωση του ΣΒ και ΑΠ Λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος

Φάρμακα που μειώνουν κυρίως την Μεταγευματική Γλυκόζη Ομάδα Δράση-κόστος Ανεπιθύμητες Δράσεις Ακαρβόζη Γλινίδες Repaglinide Nateglinide Αγωνιστές του GLP-1 Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Λιξισενατίδη Αναστολείς DPP-IV Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Καθυστερεί την Απορρόφηση Υδατανθράκων, Ακριβή Ασθενές αποτέλεσμα Έκκριση Ινσουλίνης Ταχύ αποτέλεσμα Μάλλον Ακριβές Γλυκοζοεξαρτώμενη Έκκρισης Ινσουλίνης Ακριβές Αποτελεσματικές Περιορισμένη εμπειρία Γλυκοζοεξαρτώμενη Έκκρισης Ινσουλίνης Ακριβές Συμπτώματα από το ΓΕΣ Ουδέτερη στο ΣΒ 3 φορές την ημέρα Αύξηση ΣΒ Υπογλυκαιμία 3 φορές την ημέρα Είναι ενέσιμες Μειώνουν το ΣΒ Όχι υπογλυκαιμία Ναυτία, έμετοι Δεν έχουν παρενέργειες Όχι υπογλυχαιμία Περιορισμένη εμπειρία

SGLT2 inhibitors -0.71

SGLT2i

Κατά την διάγνωση του ΣΔτ2 μαζί με την δίαιτα και την άσκηση χορηγείται θεραπεία με μετφορμίνη

Μετφορμίνη Αναστέλλει την ηπατική γλυκονεογένεση και σε μικρότερο βαθμό μειώνει την συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη Μειώνει ελαφρώς την απορρόφηση των υδατανθράκων από το έντερο Αυξάνει την έκκριση του GLP-1 Κύρια δράση της σε κυτταρικό επίπεδο είναι η ενεργοποίηση της ΑΜΡ-κινάσης Προκαλεί μικρή απώλεια βάρους, περίπου 0-4kg Σπανιότατα μπορεί να προκαλέσει γαλακτική οξέωση όταν υπάρχει ιστική υποξία Δεν πρέπει να χορηγείται σε υπερήλικες, σε άτομα με νεφρική, καρδιακή, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιμεπιρίδη Αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων τους στα β-κύτταρα Είναι αποτελεσματικά φάρμακα αλλά δεν διατηρούν το αποτέλεσμα μακροχρόνια Προκαλούν σοβαρές υπογλυκαιμίες, αύξηση του ΒΣ 2-3 kg, έχουν συσχετισθεί με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Εξαντλούν και ενδεχομένως επιταχύνουν την απόπτωση των β-κυττάρων

Γλινίδες Δρούν μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων των σουλφονυλουριών στα β-κύτταρα όπως και οι σουλφονυλουρίες Έχουν όμως ταχεία έναρξη και βραχεία διάρκεια δράσης Λαμβάνονται αμέσως πριν από τα γεύματα και μειώνουν τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης Μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, συνήθως ήπια και μικρής διάρκειας καθώς και μικρή αύξηση του σωματικού βάρους

Πιογλιταζόνη Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη στους περιφερικούς ιστούς (λιπώδη και μυϊκό) και λιγότερο την ηπατική Μειώνει τα τριγλυκερίδια, και μετατρέπει τα αθηρωματογόνα μικρά και πυκνά LDL σωματίδια σε μεγαλύτερα και λιγότερο πυκνά και αθηρωματογόνα Μειώνει την παραγωγή TNFα και ιντερλευκίνης-6 και άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών που συμβάλλουν στην αθηρογένεση και την απόπτωση των β-κυττάρων Έχει προστατευτική δράση στα β-κύτταρα Αυξάνει το ΒΣ κατά 2-4 kg Μπορεί να προκαλέσει οίδημα (δεν χορηγείται σε καρδιακή ανεπάρκεια) Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία Αυξάνει τα κατάγματα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Πογλιταζόνη vs γλικλαζίδη: Μείωση HbA1c στα 2 χρόνια Tan MH et al. Diabetes Care 28:544 550, 2005

Μονοθεραπεία με Pioglitazone: επίδραση στα λιπίδια Mean change from baseline (%) 25 20 15 10 5 0-5 4.8 8.1 19.1 14.1 12.2 4.8 7.2 5.2 6.0-10 -15-9.0-9.6-9.3 TG HDL-C LDL-C Placebo 15 mg 30 mg 45 mg Pioglitazone Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611.

Αναστολείς DPP-4 Αναστέλλουν την διπεπτιδυλ-πεπτιδάση-4 Αυξάνουν τα επίπεδα των GLP-1 και GIP Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία Είναι καλά ανεκτοί Μέτρια μείωση της HbA1c Μειωμένη δόση επί egfr<50ml/min (<30ml/min?) πλην λιναγλιπτίνης Προσοχή σε σοβαρή ηπατική νόσο Είναι ασφαλή φάρμακα Ακριβοί

Διάσπαση του GLP-1: αναστολή της DPP-4 αυξάνει τα επίπεδα του ενδογενούς GLP-1 DPP-4 GLP-1 Enzymatic cleavage of GLP-1 by DPP-4 inactivates GLP-1 1 2 3 30 Des-HA-GLP-1 (inactive) 1 2 3 30 Two possible solutions to utilize GLP-1 action therapeutically: 1. Long acting DPP-4 resistant incretin mimetics 2. DPP-4 inhibitors/incretin enhancers Mentlein R, et al. Eur J Biochem. 1993;214(3):829-835. Gallwitz B, et al. Eur J Biochem. 1994;225(3):1151-1156.

Η Sitagliptin μια φορά την ημέρα είναι καλύτερα ανεκτή από την Glipizide (1 έτος): δεν αυξάνει το βάρος, δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Incidence (%) Change in Body Weight Υπογλυκαιμία 94 50 between groups = 2.5 kg (p<0.001) Body weight (kg) 92 90 88 40 30 20 10 32% p<0.001 4.9% 86 0 12 24 38 52 Time (weeks) 0 Week 52 PN024. Glipizide (n=411) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Glipizide (n=584) Sitagliptin 100 mg (n=588)

Αγωνιστές του GLP-1: μόρια ανθεκτικά στην διάσπαση από την DPP-4 His AlaGluGly ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGluGlyGln Ala Ala LysGluPhe Ile Ala TrpLeuVal Lys Gly Arg Site of proteolytic inactivation (DPP-4) GLP-1 amide Liraglutide His AlaGluGly 7 ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGluGlyGln Ala AlaLysGluPhe Ile Ala TrpLeuVal ArgGly ArgGly 7 Glu Albumin Exendin-4, Exenatide C-16 fatty acid (noncovalent binding to albumin) His GlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLys GlnMetGluGluGlu Ala ValArgLeuPhe Ile GluTrpLeuLysAsnGly GlyPro Ser Ser Gly Ala ProProProSer amide

Αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 Ενεργοποιούν τον υποδοχέα του GLP-1 Αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης Μειώνουν την έκκριση της γλυκαγόνης Καθυστερούν την γαστρική κένωση Επάγουν τον κορεσμό Μειώνουν το βάρος (3-4 kg) Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία Προστατεύουν τα β-κύτταρα? Καρδιαγγειακό?

Αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 Ενέσιμοι Προκαλούν ναυτία και εμέτους στην έναρξη της θεραπεία κυρίως Παγκρεατίτιδα? Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς? Ακριβοί / πολύ ακριβοί

ΣΔ 2: Απουσία μεταγευματικής καταστολής της γλυκαγόνης Glucose (mg %) 360 330 300 270 240 110 80 Meal Type 2 diabetes Normal subjects Insulin (µu/ml) Glucagon (pg/ml) 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 Delayed/depressed insulin response Nonsuppressed glucagon -60 0 60 120 180 240 Time (min) Normal subjects, n=11; Type 2 diabetes, n=12. Adapted from: Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109 115.

Διαχείριση της γλυκόζης από τον νεφρό

Αναστολείς των συμμεταφορέων Να-γλυκόζης (SGLT2 ) Αναστέλλουν την νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης 30-50% Μέτρια μείωση της HbA1c Μειώνουν την γλυκόζη με μη ινσουλινοεξαρτώμενο τρόπο Μειώνουν το βάρος 2-3 kg Αυξάνουν την διούρηση και την αποβολή νατρίου Μικρή μείωση της αρτηριακής πίεσης Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Αυξάνουν τις λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού και των γεννητικών οργάνων Πρόσφατη μεγάλη ελεγχόμενη μελέτη με εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την ολική και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ τύπου 2 (Ελληνική Διαβητική Εταιρία) HbA1c <8.5% HbA1c >8.5% Χωρίς συμπτώματα HbA1c >9% Με συμπτώματα Δίαιτα & άσκηση + Μετφορμίνη Α1c<8.5% Δίαιτα & άσκηση + Μετφορμίνη + 2 ο φάρμακο Εκτός στόχου X 2-3 μήνες Α1c>8.5% Δίαιτα & άσκηση + Μετφορμίνη + Ινσουλίνη + Άλλα δισκία + 3 ο φάρμακο + Βασική ινσουλίνη

Δράση της Ινσουλίνης Φυσιολογική Έκκριση Ινσουλίνης Ενδογενής Ινσουλίνη Ινσουλίνη Bolus Βασική Ινσουλίνη Π Γ Δ Χρόνος Χορήγησης Π=πρωινό; Γ=γεύμα;Δ=δείπνο; ΠΥ= προ του ύπνου. ΠΥ Προσαρμογή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.

Σύγκριση Ανθρώπινων Ινσουλινών και Αναλόγων Σκευάσματα Έναρξη Αιχμή Διάρκεια Ινσουλίνης Δράσης Δράσης (h) Δράσης (h) Ταχείας δράσης Ανθρώπινη 30-60 min 2-4 6-8 Lispro, Aspart, Glulisine 5-15 min 1-2 3-4 Ενδιάμεσης δράσης NPH 1-3 h 5-7 13-16 Lente 1-3 h 4-8 13-20 Μακράς διάρκειας Glargine, Detemir Degludec 1-2 h Χωρίς αιχμές >24 Ultralente 2-4 h 8-14 <20 Μίγματα Novomix 30/70 5-15 min 2-4 12-16 Humalog 25/75 5-15 min 2-4 12-16 Ανθρώπινη 30-60 min 3-6 12-16 Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. SCOTT E. NELSON & PASQUALE J. PALUMBO Am J Med Sci 2006;331(5):257 263

Χρόνος δράσης: αναλόγου ταχείας δράσεως (Novorapid), ανθρώπινης ινσουλίνης ταχείας (διαλυτή) και ενδιάμεσης δράσεως (ΝΡΗ)

Ανάλογα Ινσουλίνης Ταχείας Δράσης: Lispro, Aspart και Glulisine Χορήγηση αμέσως πριν τα γεύματα ή και αμέσως μετά Ταχεία έναρξη δράσης Περιορισμός μεταγευματικών αιχμών υπεργλυκαιμίας Βραχεία διάρκεια δράσης Wittlin SD et al. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

Περιορισμοί των σχημάτων με μείγμα δύο φορές την ημέρα Ενδογενής Ινσουλίνη Κανονική Ινσουλίνη Ινσουλίνη NPH Κίνδυνος Υπεργλυκαιμίας Φαινόμενο της αυγής Π Π=πρωινό, Γ=γεύμα, Δ=δείπνο, ΠΥ= προ του ύπνου. Γ Δ ΠΥ Π Χρόνος χορήγησης Προσαρμογή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.

Δράση της Ινσουλίνης Φυσιολογική Έκκριση Ινσουλίνης: Η Ιδέα του σχήματος ινσουλίνης Basal-Bolus Ενδογενής Ινσουλίνη Ινσουλίνη Bolus Βασική Ινσουλίνη Π Γ Δ Χρόνος Χορήγησης Π=πρωινό; Γ=γεύμα;Δ=δείπνο; ΠΥ= προ του ύπνου. ΠΥ Προσαρμογή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.

Διάρκεια δράσης, αιχμές και ενδοατομική διακύμανση NPH insulin (0.4 U/kg) Insulin glargine (0.4 U/kg) Insulin detemir (0.4 U/kg) Heise et al. Diabetes 2004;53:1614 20

Χρόνος ημίσειας ζωής Ινσουλίνη degludec Ινσουλίνη glargine

GIR (mg/kg/min) Ινσουλίνη Degludec: Σταθερή δράση όλο το 24/ωρο και από μέρα σε μέρα 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg Μέσος ρυθμός έγχυσης γλυκόζης Day 6 Day 7 Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01638.x

Ινσουλίνη degludec: μικρότερη διακύμανση Πιθανότητα για μείωση της υπο- και της υπεργλυκαιμίας Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971))

Ινσουλινοθεραπεία Basal-Bolus: Ινσουλίνη Glargine ΠΥ και Lispro ή Aspart κατά τα Γεύματα ΣΔ τύπου 1 Ινσουλίνη Glargine Π Γ Δ ΠΥ Χρόνος χορήγησης Π=πρωινό, Γ=γεύμα, Δ=δείπνο, ΠΥ=προ του ύπνου. Προσαρμογή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.