Εφαρμογή των οδηγιών της διαταραχής των οστών και των μετάλλων σε ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση. Μια πολυκεντρική μελέτη

Ελληνική Νεφρoλoγία 2016; 28 (3): 195-202 Πρωτότυπη εργασία Εφαρμογή των οδηγιών της διαταραχής των οστών και των μετάλλων σε ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση. Μια πολυκεντρική μελέτη Ι. Τσουχνικάς 1 Κ. Ξανθοπούλου 2 Μ. Σκουλαροπούλου 1 Χ. Κατσίνας 3 Α. Μαρτίκα 4 Ε. Σταυρινού 5 Α. Τσιαντούλας 6 Δ. Μακρίδης 2 Δ. Μεϊμαρίδου 4 Π. Γιαμαλής 1 Γ. Ευστρατιάδης 1 1 Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ. Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, 2 Νεφρολογική Κλινική Γ.Ν. Βέροιας, 3 Μ.Τ.Ν. Γ.Ν. Πτολεμαΐδας, 4 Μ.Τ.Ν. Γ.Ν. Κιλκίς, 5 Μ.Χ.Α. «Ευαγγελισμός», 6 Μ.Τ.Ν. «Βιοκλινική» Θεσσαλονίκης Περίληψη Εισαγωγή-Σκοπός: Η θεραπεία της διαταραχής των οστών και των μετάλλων ασθενών σε υποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας (ΥΝΛ) βασίζεται στη ρύθμιση βιοχημικών παραμέτρων βάση των οδηγιών KDIGO CKD-MBD ((Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder). Σκοπός της μελέτης είναι η εκτίμηση της επίτευξης των θεραπευτικών στόχων ασθενών σε ΥΝΛ το 2013. Ασθενείς-Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 405 ενήλικες (240 άντρες, ηλικίας 65±15 ετών, 231 ηλικίας >65 ετών, 106 διαβητικοί, 354 αιμοκαθαιρόμενοι) που υποβάλλονταν σε ΥΝΛ τουλάχιστον για 6 μήνες, σε 6 μονάδες αιμοκάθαρσης και 2 Περιτοναϊκής Κάθαρσης. Καταγράφηκαν οι βιοχημικές παράμετροι: διορθωμένο ολικό ασβέστιο, φωσφόρος, παραθορμόνη, σε δύο στιγμιότυπα με διαφορά τουλάχιστον 3 μηνών και εκτιμήθηκε ο μέσος όρος. Αποτελέσματα: Το 83% των ασθενών ήταν εντός του στόχου του ασβεστίου (8,4-10,6 mg/dl), ενώ ο φωσφόρος ρυθμιζόταν ικανοποιητικά (2,5-4,5 mg/dl) μόλις στο 37%. Το 30% ήταν εκτός στόχου παραθορμόνης (130-585 pg/ml). Μόνο 91 ασθενείς είχαν τιμές εντός και των τριών στόχων (22,5%). Η ρύθμιση του ασβεστίου και του φωσφόρου ήταν αποτελεσματικότερη στην περιτοναϊκή κάθαρση σε σχέση με την αιμοκάθαρση (92% vs 81%, p<0,05 και 57% vs 34%, p<0,005 αντίστοιχα), ενώ της παραθορμόνης στην αιμοκάθαρση (73% vs 55%, p<0,05). Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό περιτοναϊκών ασθενών είχαν παραθορμόνη μικρότερη του κατώτερου ορίου (37% vs 14%, p<0,001). Oι ηλικιωμένοι είχαν χαμηλότερο φωσφόρο (p<0,001) και παραθορμόνη (p<0,05), ενώ περισσότεροι ήταν εντός του στόχου του φωσφόρου (42% vs 31%, p<0,05). Oι διαβητικοί είχαν χαμηλότερη παραθορμόνη (p<0,005). Oι γυναίκες είχαν υψηλότερο ασβέστιο και παραθορμόνη (p<0,05). Συμπεράσματα: Η μελέτη αναδεικνύει τη δυσκολία επίτευξης των θεραπευτικών στόχων των οδηγιών KDIGO CKD-MBD στην κα- Ανακοινώθηκε στο 18 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νεφρολογίας, Αλεξανδρούπολη, Μάϊος 2014.

Ι. ΤσoυχνΙκασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 θημερινή κλινική πρακτική. Ανεπιτυχής εμφανίζεται η ρύθμιση του φωσφόρου ειδικότερα στους νεότερους ασθενείς. Oι ασθενείς σε περιτοναϊκή κάθαρση επιτυγχάνουν σε μεγαλύτερο βαθμό τους θεραπευτικούς στόχους, ωστόσο είναι πιθανότερο ότι πάσχουν από νόσο χαμηλού οστικού μεταβολισμού. Λέξεις κλειδιά: αιμοκάθαρση, διαταραχή οστών και μετάλλων, κατευθυντήριες οδηγίες, KDIGO, περιτοναϊκή κάθαρση, χρόνια νεφρική νόσος. Εισαγωγή Η διαταραχή των οστών και των μετάλλων αποτελεί μια συχνή επιπλοκή των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο που οδηγεί σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο καθώς και σε αυξημένο κίνδυνο θνητότητας 1-6. Εθνικοί και διεθνείς οργανισμοί έχουν εκδώσει οδηγίες για την αντιμετώπιση της διαταραχής των οστών και των μετάλλων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (CKD-MBD) 7-9. Oι οδηγίες αυτές έχουν σκοπό να βοηθήσουν τον ιατρό στην καθημερινή πρακτική της ειδικότητάς του, στην αντιμετώπιση και θεραπεία της CKD-MBD. Oι τελευταίες οδηγίες που εκδόθηκαν το 2009 από την ομάδα Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), υπό την αιγίδα της Διεθνούς Νεφρολογικής Εταιρείας, είναι οι πλέον διαδεδομένες διεθνώς και αποτελούν τη βάση για την αντιμετώπιση της CKD-MBD, επιτρέποντας ωστόσο και διαφοροποιήσεις στη θεραπευτική πρακτική 9. Σύμφωνα με τις οδηγίες KDIGO, η θεραπεία της CKD-MBD ασθενών σε υποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας (ΥΝΛ) βασίζεται κυρίως στη ρύθμιση βιοχημικών παραμέτρων. Ιδιαίτερη σημασία έχει δοθεί από τη Νεφρο λογική κοινότητα όχι μόνο στην έκδοση οδηγιών αλλά στην διάχυση καθώς και στην εφαρμογή τους με τελικό αποτέλεσμα τη βέλτιστη αντιμετώπιση της διαταραχής στο σύνολο των ασθενών. Η συμμόρφωση με τις οδηγίες θεωρείται ως ένας σημαντικός δείκτης της ποιότητας και αποτελεσματικότητας της θεραπείας στους ασθενείς και έχει δευτερευόντως και οικονομική αξία, αφού θεραπείες με υψηλό οικονομικό κόστος εξαρτώνται από αυτή. Λόγω του έντονου ενδιαφέροντος του θέματος έχουν γίνει και επιτροπές αξιολόγησης της διάχυσης των οδηγιών από τους διάφορους οργανισμούς. Την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει προσπάθειες καταγραφής της επίτευξης των στόχων διαφόρων οδηγιών όσο αφορά την αντιμετώπιση του προβλήματος της CKD-MBD τόσο διεθνώς όσο και στην Ελλάδα. Ωστόσο, υπάρχει μόνο μία δημοσιευμένη μελέτη από ένα κέντρο της Ελλάδας που έχει εξετάσει την επίτευξη των KDIGO βιοχημικών στόχων της CKD-MBD σε ασθενείς που βρίσκονται σε ΥΝΛ 10. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της επίτευξης των στόχων του βιοχημικού σκέλους της διαταραχής CKD- MBD που θέτουν οι οδηγίες KDIGO σε ασθενείς σε ΥΝΛ σε ιδιωτικά και δημόσια κέντρα στη Βόρειο Ελλάδα. Ασθενείς Μέθοδοι Μελετήθηκαν αναδρομικά ασθενείς ενταγμένοι σε πρόγραμμα ΥΝΛ, τουλάχιστον για 3 μήνες, το δεύτερο εξάμηνο του 2013, σε 6 μονάδες αιμοκάθαρσης και 2 Περιτοναϊκής Κάθαρσης (ΠΚ) στη Βόρειο Ελλάδα. Oι δύο μονάδες αιμοκάθαρσης ήταν ιδιωτικές, ενώ τα υπόλοιπα κέντρα ήταν δημόσια. Έγινε συλλογή των δημογραφικών στοιχείων των ασθενών, της μεθόδου ΥΝΛ, της διάρκειάς της, του ιστορικού ύπαρξης σακχαρώδους διαβήτου και των εργαστηριακών παραμέτρων. Η καταγραφή των εργαστηριακών παραμέτρων έγινε σε αιμοληψίες ρουτίνας το εξάμηνο αυτό στους ασθενείς. Τα δείγματα εξετάσθηκαν στα τοπικά εργαστήρια της κάθε μονάδας σύμφωνα με την πρακτική που αυτή ακολουθεί χρησιμοποιώντας τις συνήθεις εργαστηριακές μεθόδους. Μετρήθηκαν τα επίπεδα ολικού ασβεστίου (Ca), φωσφόρου (P), λευκωματίνης, αλκαλικής φωσφατάσης και παραθορμόνης (PTH). Η καταγραφή αφορούσε δύο μετρήσεις με διαφορά ενός ή δύο μηνών για όλες τις παραπάνω παραμέτρους εκτός από την PTH η οποία μετρήθηκε με διαφορά τριμήνου σύμφωνα με τις οδηγίες KDIGO. Oι τιμές του Ca διορθώθηκαν ως προς τα επίπεδα λευκωματίνης σύμφωνα με τον τύπο: Ca διορθωμένο = Ca μετρούμενο + [0,8 (4 - λευκωματίνη ορού)], όπου το Ca ήταν μετρημένο σε mg/dl και η λευκωματίνη σε g/dl. Φυσιολογικές τιμές θεωρήθηκαν: Ca διορθωμένο : 8,4-10,6 mg/dl, P: 2,5-4,5 mg/dl, PTH: 15-65 pg/ml. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε ο μέσος όρος των δύο τιμών. Σύμφωνα με τις KDIGO οδηγίες το Ca του ορού πρέπει να διατηρείται εντός των φυσιολογικών ορίων, ο P ορού να μειώ- 196

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 νεται, ώστε να προσεγγίζει ή και να βρίσκεται σε φυσιολογικά επίπεδα, ενώ η PTH να κυμαίνεται σε εύρος τιμών από 2 ως 9 φορές την ανώτερη φυσιολογική τιμή, οπότε αποδεκτές τιμές για την PTH θεωρήθηκαν από 130-585 pg/ml, λαμβάνοντας υπ όψιν τα διαφορετικά εμπορικά διαθέσιμα αντιδραστήρια 9. Ηλικιωμένοι θεωρήθηκαν όσοι είχαν ηλικία > 65 έτη. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το στατιστικό πακέτο SPSS 17. Oι ποσοτικοί παράμετροι δίνονται ως μέσος όρος ± τυπική απόκλιση, ενώ οι ποιοτικοί ως ποσοστά. Το Student s t test και το x 2 χρησιμοποιήθηκαν για τις ποσοτικές και ποιοτικές παραμέτρους αντίστοιχα. p<0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό. Αποτελέσματα Στη μελέτη εντάχθηκαν 405 ασθενείς από τους οποίους οι 240 ήταν άνδρες (59,3%). Διαβητικοί ήταν οι 106 (26,2%), σε αιμοκάθαρση υποβάλλονταν οι 354 (87,4%) και οι υπόλοιποι σε ΠΚ. Η μέση ηλικία του συνόλου των ασθενών ήταν 64,5 ± 15 έτη και η διάρκεια θεραπείας σε ΥΝΛ 70 ± 66 μήνες. Ηλικιωμένοι (> 65 έτη) ήταν οι 231 (57%). Τα χαρακτηριστικά των αιμοκαθαιρόμενων και των ασθενών σε ΠΚ φαίνονται στον πίνακα 1. Στο σύνολο των ασθενών τα ποσοστά επίτευξης των στόχων Ca, P, PTH και των τριών στόχων μαζί ήταν 82,8%, 37,1%, 70,4% και 21,5% αντίστοιχα, όταν ως επιθυμητά επίπεδα P θεωρήθηκαν οι τιμές 2,5-4,5 mg/dl. Το ποσοστό επίτευξης του στόχου για τον P ανεβαίνει στο 55,6% αν θεωρηθούν ΕπΙΤΕυξη KDIGo oδηγιων διαταραχησ oστων και ΜΕΤαλλων Πίνακας 2. Βιοχημικοί παράμετροι της CKD-MBD ασθενών σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση. Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή p Κάθαρση (n=354) (n=51) Ca (mg/dl) 9,01±0,66 9,25±0,59 <0,05 P (mg/dl) 4,92±1,09 4,48±1,08 <0,05 PTH (pg/ml) 354±270 263±227 <0,05 ως επιθυμητά επίπεδα P οι τιμές 2,5-5 mg/dl. Σε όλες τις παρακάτω αναλύσεις θεωρήσαμε ως τιμήστόχο του P 4,5 mg/dl. Oι ασθενείς της ΠΚ είχαν στο σύνολο τους αυξημένη τιμή διορθωμένου Ca και μειωμένες τιμές P και PTH σε σχέση με τους αιμοκαθαιρόμενους, p < 0,05 (Πίν. 2). Περισσότε - ροι στατιστικά ασθενείς της ΠΚ ήταν εντός των στόχων του Ca και του P και λιγότεροι της PTH σε σχέση με τους αιμοκαθαιρόμενους (Εικ. 1). Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό περιτοναϊκών ασθενών είχαν PTH μικρότερη του κατώτερου ορίου έναντι των αιμοκαθαιρόμενων (37% vs 14%, p < 0,001). Oι διαβητικοί ασθενείς δεν είχαν διαφορά σε σχέση με τους μη διαβητικούς στην επίτευξη των τριών στόχων. Όσο αφορά το φύλο οι γυναίκες είχαν υψηλότερες μέσες τιμές Ca και PTH σε σχέση με τους άνδρες (9,14 ± 0,7 vs 8,98 ± 0,6 mg/dl, 381 ± 310 vs 316 ± 329 pg/ml αντίστοιχα, p < 0,05), ωστόσο το ποσοστό επίτευξης των στόχων δε διέφερε μεταξύ των δύο φύλων. Oι ηλικιωμένοι είχαν χαμηλότερες τιμές P και PTH (4,64 ± 1,07 vs 5,17 ± 1,07 mg/dl και 319 ± 221 vs 374 ± 315 pg/ml Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία των ασθενών σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση. Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή p Κάθαρση (n=354) (n=51) Ηλικία (έτη) 64,3±14,9 65,1±15,8 ns Διάρκεια ΥΝΛ (μήνες) 75,9±67,2 31,5±43,6 <0,005 Φύλο (άντρες), (%) 208 (58,8 %) 32 (62,7 %) ns Διαβητικοί (%) 87 (24,6 %) 19 (37,3 %) <0,05 Ηλικιωμένοι (>65 έτη), (%) 200 (56,5 %) 31 (60,8 %) ns ns: μη σημαντικό ΥΝΛ: υποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας % των ασθενών 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 92,2 81,4 34,2 * 72,6 * 56,9 54,9 29,5 21,5 Ca P PTH Kαι οι τρεις στόχοι μαζί Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση Εικόνα 1. Ποσοστά επίτευξης θεραπευτικών βιοχημικών στόχων CKD-MBD των ασθενών σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση, (*: p<0,05). 197

Ι. ΤσoυχνΙκασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 % των ασθενών 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 84,4 80,5 αντίστοιχα, p < 0,05), μόνο όμως ως προς τον P είχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επίτευξης του στόχου (Εικ. 2). Oι ηλικιωμένοι είχαν και στα δύο στιγμιότυπα των μετρήσεων, χαμηλότερες τιμές αλβουμίνης σε σχέση με τους νεότερους (3,91 ± 0,45 vs 4,04 ± 0,45 και 3,95 ± 0,5 vs 4,06 ± 0,5 g/dl αντίστοιχα, p < 0,05). Συζήτηση * 42 30.5 Ca P PTH Ηλικιωμένοι >65 ηλικία 65 71.9 68.4 Εικόνα 2. Ποσοστά επίτευξης θεραπευτικών βιοχημικών στόχων CKD-MBD ηλικιωμένων και μη ασθενών, (*: p<0,05). Η μελέτη είναι η πρώτη πολυκεντρική, που έχουμε υπ όψιν μας, στην Ελλάδα που εκτιμάει και ελέγχει την αντιμετώπιση του βιοχημικού σκέλους της διαταραχής των μετάλλων και των οστών ασθενών σε ΥΝΛ. Επίσης είναι η πρώτη που συγκρίνει ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με ασθενείς της ΠΚ όσο αφορά την επίτευξη των KDIGO στόχων. Πλεονέκτημα της μελέτης είναι ότι συμπεριλήφθησαν ασθενείς τόσο από δημόσιες όσο και από ιδιωτικές μονάδες. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών δεν είναι εφικτό να επιτευχθεί η συμμόρφωση με τις τιμές των βιοχημικών παραμέτρων που προτείνουν οι οδηγίες. Στο παρελθόν έγιναν στην Ελλάδα προσπάθειες καταγραφής της επίτευξης της αντιμετώπισης του βιοχημικού σκέλους της CKD-MBD, κυρίως με βάση τους στόχους K/DOQI (Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative) που εκδόθηκαν το 2003 από το Εθνικό Ίδρυμα Νεφρού των ΗΠΑ 11-13. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μας διέφεραν από αυτά προηγούμενης μονοκεντρικής μελέτης μας 11. Είχαμε βρει το 2006 με βάση τις KDOQI οδηγίες, ότι μόνο το 50% των ασθενών ήταν εντός των στόχων Ca και P, και το 27% όσο αφορά την PTH. Τα αποτελέσματα των μελετών των Χελιώτη και Κυρικλίδου που ακολούθησαν πάλι με τους στόχους των K/DOQI ήταν 55%, 44%, 12% και 53%, 47% και 34% για το Ca, το P και την PTH αντίστοιχα 12-13. Ανάλογα αποτελέσματα με των Ελληνικών μελετών ανακοινώνονται ταυτόχρονα και στη διεθνή βιβλιογραφία 14,15. Oι στόχοι όμως των K/DOQI και των KDIGO δεν είναι οι ίδιοι. Oι οδηγίες KDIGO έχουν σαφώς πιο χαλαρούς στόχους με διευρυμένα όρια για το Ca και την PTH και πιο αυστηρά όρια για το P. Αυτό εξηγεί τις διαφορές της επίτευξης των στόχων της παρούσας μελέτης με τις παραπάνω αναφερόμενες. Oι Λιακόπουλος και συν το 2013 κατέγραψαν την επίτευξη στόχων CKD-MBD με βάση τις KDI- GO οδηγίες στο κέντρο τους στην Ελλάδα βρίσκοντας 89%, 32% και 87% για το Ca, το P και την PTH αντίστοιχα και 22,5% και για τους τρεις στόχους μαζί 10. Τα ποσοστά της επίτευξης των στόχων της μελέτης μας είναι παρόμοια με τη ανωτέρω μελέτη ως προς το Ca και τους 3 στόχους μαζί, ωστόσο βρήκαμε καλύτερη ρύθμιση του φωσφόρου και σαφώς χειρότερη ρύθμιση της PTH. Η ρύθμιση του P, αν θεωρήσουμε τα ίδια όρια του 5 mg/dl όπως και η ανωτέρω μελέτη, είναι σαφώς καλύτερη στη μελέτη μας. Oι διαφορές αυτές ερμηνεύονται μερικώς από την ένταξη στο υλικό της μελέτης μας και ασθενών της ΠΚ. Ωστόσο είναι φανερό ακόμα και αν συγκρίνουμε μόνο τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ότι οι ασθενείς μας είχαν καλύτερη ρύθμιση του P και χειρότερη της PTH. Αυτή η διαφορετικότητα στα αποτελέσματα ίσως να οφείλεται στη διαφορά μεγέθους του δείγματος των ασθενών ή και των πολλών κέντρων που συμμετείχαν στη μελέτη μας, χωρίς να μπορεί να δοθεί σαφής εξήγηση. Ανάλογες διεθνείς μελέτες θέτουν το πρόβλημα μη επίτευξης των στόχων των KDIGO οδηγιών. Μεγάλη αναδρομική μελέτη στη Γαλλία σε 7700 αιμοκαθαιρόμενους βρήκε ότι τα ποσοστά επίτευξης των KDIGO στόχων ήταν αντίστοιχα για το Ca, το P, τη PTH ή και τα τρία μαζί 59%, 33%, 61% και 12% 16. Στη συνεχιζόμενη μελέτη DOPPS, σύμφωνα με τα αναρτημένα στην ιστοσελίδα στοιχεία για τον Αύγουστο 2014 τα ποσοστά διορθωμένου Ca (8,4-9,2 mg/dl), P (<4,5 mg/dl) και PTH (150-600 pg/ml) είναι 83,2%, 38% και 67% 17. Στη μελέτη των Palo - 198

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 ΕπΙΤΕυξη KDIGo oδηγιων διαταραχησ oστων και ΜΕΤαλλων mares και συν σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με βάση τον ετήσιο μέσο όρο των τιμών τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 90%, 57% και 79%, ενώ ήταν 44% και για τους 3 στόχους μαζί 18. Χαμηλότερα ποσοστά επίτευξης των στόχων έδειξε η πανευρωπαϊκή μελέτη COSMOS στην οποία συμμετείχε και η μονάδα μας, 77%, 26,7% και 56,1% αντίστοιχα 19. Τα δικά μας δεδομένα συμβαδίζουν με τα δεδομένα τόσο ευρωπαϊκών χωρών αλλά και των ΗΠΑ. Υπάρ χουν και μελέτες που ενώ αναφέρονται στις KDIGO οδηγίες εκλαμβάνουν ως όρια των βιοχημικών στόχων πιο στενό εύρος τιμών από τα αναφερόμενα, οπότε δε μπορεί να γίνει σύγκριση με τη μελέτη μας 20. Η μη επιτυχής επίτευξη του στόχου του P με βάση τα KDIGO τόσο στη μελέτη μας, όσο και διεθνώς οφείλεται στο ότι τα όρια διακύμανσής του, που ορίζονται από τις οδηγίες είναι πολύ στενά και ιδιαιτέρως το ανώτερο όριο των 4,5 mg/dl ή έστω των 5 mg/dl είναι αρκετά φιλόδοξο για ασθενείς σε ΥΝΛ. Τα τελευταία χρόνια έχει συσσωρευτεί πλήθος βιβλιογραφικών αναφορών που αποδεικνύουν τη σχέση της υπερφωσφαταιμίας με το δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, τις αγγειακές και λοιπές εξωοστικές επασβεστώσεις και συνολικά την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, αλλά ακόμα εμφανέστερα των ασθενών σε ΥΝΛ 1,2,3,21,22. Η βιβλιογραφία αυτή δικαιολογεί πλήρως τη τοποθέτηση τόσο χαμηλού ορίου, με σκοπό να ευαισθητοποιήσει τους ιατρούς στην αντιμετώπιση της υπερφωσφαταιμίας με όλες τις διαθέσιμες φαρμακευτικές και μη παρεμβάσεις. Η σχετικά καλύτερη επίτευξη που πετύχαμε πιθανώς να οφείλεται και στο ότι με την πάροδο του χρόνου γίνεται συνείδηση η γνώση ότι η υπερφωσφαταιμία είναι το πρωτεύον στοιχείο που πρέπει να αντιμετωπισθεί για την καλύτερη έκβαση των ασθενών μας. Η καλή ρύθμιση του Ca των ασθενών μας οφείλεται στο ότι τα όρια που δίνονται από τις οδηγίες είναι αρκετά διευρυμένα και δίνουν τη δυνατότητα να επιτευχθεί ο στόχος και για τις υπόλοιπες παραμέτρους της CKD-MBD με την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή. Έχει δοθεί από τις οδηγίες αυτή η ελευθερία, γιατί δεν υπάρχουν σαφείς μελέτες που να καθορίζουν ασφαλέστερα όρια για τα επίπεδα Ca. Oι Fouquet και συν στη Γαλλική μελέτη βρήκαν ότι επίπεδα μη διορθωμένου Ca μεταξύ 6,37 και 9,66 mg/dl σχετίζονταν με μικρότερο κίνδυνο 16. Παρόμοιο εύρος τιμών Ca ανέφεραν και οι Tentori και συν από τις μελέτες DOPPS 4. Άλλη Ευρωπαϊκή μελέτη αναφέρει αυξημένη θνητότητα σε τιμές Ca κάτω των 2,1 mmol/l και άνω των 2,75 mmol/l 5. Η πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης μας ρύθμιζε επιτυχώς την PTH χωρίς ωστόσο το ποσοστό του 70% να είναι ικανοποιητικό, παρά το ότι συμβαδίζει με τις άλλες Ελληνικές και διεθνείς μελέτες. Ωστόσο αν ληφθούν υπ όψιν τα ευρέα όρια αποδοχής της PTH από τα KDIGO, τότε το ποσοστό του 30% των ασθενών εκτός ορίων φαντάζει μεγάλο. Τα όρια των τιμών-στόχου των KDIGO είναι πολύ ελεύθερα και επιτρέπουν η διακύμανση να είναι μεγάλη δίνοντας τη δυνατότητα να χορηγηθούν ή μη θεραπείες, φαρμακευτικές ή μη, στους ασθενείς. Oι ασθενείς της ΠΚ πέτυχαν σε μεγαλύτερο ποσοστό επαρκή ρύθμιση του P αλλά σε μικρότερο βαθμό της PTH. Η καλή ρύθμιση του P των ασθενών της ΠΚ επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα προηγουμένων μελετών 11. Επίσης η μη καλή ρύθμιση της PTH οφειλόταν στη μελέτη μας κατά πλειοψηφία στις χαμηλές τιμές PTH, γεγονός γνωστό από παλιότερες μελέτες 23,24. Oι διαβητικοί δεν είχαν διαφορά από τους μη διαβητικούς στην επίτευξη των στόχων, αποτέλεσμα μάλλον αναμενόμενο, για το οποίο όμως δεν υπάρχουν ανάλογες αναφορές στη βιβλιογραφία. Όπως επίσης δεν αναφέρεται και αν υπάρχουν διαφορές στην επίτευξη των στόχων ανάμεσα στα δύο φύλα. Εμείς δε βρήκαμε διαφορές στην επίτευξη των στόχων, ωστόσο οι γυναίκες είχαν υψηλότερες τιμές ασβεστίου και PTH, γεγονός που δεν μπορούμε να ερμηνεύσουμε γιατί δεν έχουμε στοιχεία για τη θεραπεία και τις πιθανές διαφορές της μεταξύ των δύο φύλων αν και η συντριπτική πλειονότητα των γυναικών ήταν σε μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία. Η καλύτερη ρύθμιση του P στους ηλικιωμένους πιθανώς να αντανακλά σε ένα βαθμό και την κατάσταση θρέψης τους αλλά δεν έγινε στη μελέτη μας εκτίμηση της θρέψης των ασθενών για να μπορέσουμε να επιβεβαιώσουμε τον ισχυρισμό αυτό. Ωστόσο πιθανώς να ενοχοποιείται και η υποθρεψία για τις χαμηλότερες τιμές P των ασθενών μας, αφού και στα δύο καταγεγραμμένα στιγμιότυπα η 199

Ι. ΤσoυχνΙκασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 τιμή της αλβουμίνης ήταν χαμηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς. Η αλβουμίνη είχε θεωρηθεί ως δείκτης της θρέψης στους ασθενείς σε ΥΝΛ, ωστόσο επικρατούσα είναι τελευταία η άποψη ότι συσχετίζεται και αποτελεί ένα δείκτη φλεγμονής και όχι θρέψης 25. Ευάλωτο σημείο στη μελέτη μας είναι το μικρό δείγμα ασθενών το οποίο αποτελεί <5% του Ελ - ληνικού πληθυσμού, ωστόσο οι 405 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν αποτελούν ικανοποιητικό ποσοστό των ασθενών στη Βόρεια Ελλάδα. Επίσης στη μελέτη μας έγιναν μόνο δύο μετρήσεις των εργαστηριακών παραμέτρων και όχι διαδοχικές μετρήσεις σε διάστημα ενός ή δύο ετών. Επίσης οι μετρήσεις έγιναν στα τοπικά εργαστήρια και όχι σε κεντρικό εργαστήριο, διαδικασία που θα ήταν αρκετά δύσκολη και δαπανηρή για μίας τέτοιας έκτασης καταγραφή. Παρά το μικρό αριθμό μετρήσεων όμως τα αποτελέσματα μας δε διέφεραν σε σχέση με τις άλλες Ελληνικές ή διεθνείς μελέτες, ορισμένες από τις οποίες χρησιμοποίησαν τον ίδιο μικρό αριθμό παρατηρήσεων. Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι παρά τα προφανή οφέλη διατήρησης των βιοχημικών δεικτών της διαταραχής των οστών και των μετάλλων εντός των καθορισμένων από τις KDIGO οδηγίες ορίων στους ασθενείς σε ΥΝΛ, στη μεγάλη πλειοψηφία ασθενών στη Βόρεια Ελλάδα δεν επιτυγχάνεται αυτός ο στόχος στην καθημερινή κλινική πρακτική. Τα τελευταία έτη παρά τη διάδοση και χρησιμοποίηση νέων σκευασμάτων με ιδιαίτερο οικονομικό κόστος, συνεχίζουν να υπάρχουν σοβαρές δυσκολίες και αστοχίες στην αντιμετώπιση της διαταραχής των οστών και μετάλλων στους ασθενείς σε ΥΝΛ. Abstract Implementation of KDIGO Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder Guidelines in dialysis patients. A multicenter study. Ι. Τsou - chni kas 1, K. Xanthopoulou 2, M. Skoularopoulou 1, Ch. Katsinas 3, A. Martika 4, I. Stavrinou 5, A. Tsiantou - las 6, D. Makridis 2, D. Meimaridou 4, P. Giamalis 1, G. Efstratiadis 1. 1 Department of Nephrology, Aristotle University of Thessaloniki, General Hospital of Ippokratio, Thessaloniki. 2 Department of Nephro - logy, General Hospital of Veria, Veria. 3 Renal Unit, General Hospital of Ptolemaida, Ptolemaida. 4 Renal Unit, General Hospital of Kilkis, Kilkis. 5 Renal Unit Evangelismos, Veria. 6 Renal Unit Biokliniki, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro logy 2016; 28 (3): 195-202. Aim: The treatment of Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder (CKD-MBD) in dialysis patients is based on the management of biochemical parameters according to KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) guidelines. The aim of this study was the assesment of the achievement of the therapeutic targets in dialysis patients in 2013. Patients Methods: We studied 405 adult dialysis patients (240 men, age 65±15, 231 aged over 65 years, 106 diabetics, 354 on hemodialysis) dialyzed for at least 6 months in 6 hemodialysis units and two peritoneal dialysis units. We recorded the biochemical parameters: corrected calcium, phosphorus, para - thyroid hormone (PTH), at two different measure - ments, 3 months apart, and the mean of these two values was estimated. Results: Accorging to KDIGO guidelines, within therapeutic targets concerning serum calcium (8.4-10.6 mg/dl), phosphorus (2.5-4.5 mg/dl) and PTH (130-585 pg/ml) were 83%, 37% and 70% of dialysis patients respectively. Only 22.5% of all patients were within all three targets. More peritoneal dialysis patients had serum calcium and phosphorus within recommended limits (92% vs 81%, p<0.05 and 57% vs 34%, p<0.005 respectively) whilst more hemodialysis patients had better PTH control (73% vs 55%, p<0.05). Higher proportion of peritoneal dialysis patients had PTH levels below the lower limit than hemodialysis ones (37% vs 14%). Elderly people had lower serum phosphorus and PTH levels and more had phosphorus within recommended limits (42% vs 31%, p<0.05). Diabetics had lower PTH levels (p<0.005) and females had higher serum calcium and PTH levels (p<0.05). Conclusions: Achievement of therapeutic targets of biochemical parameters according to KDIGO CKD-MBD is difficult in everyday clinical practice. Serum phosphorus control is the most difficult to be achieved, especially in younger people. Peritoneal dialysis patients have better control of biochemical CKD-MBD parameters although they probably have low turnover bone disease. Key words: Chronic Kidney Disease, hemodialysis, KDIGO, Mineral Bone Disorder, peritoneal dialysis. 200

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιoγραφία 1. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218. 2. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607-617. 3. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: 771-780. 4. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52: 519-530. 5. Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Serum ipth, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955. 6. Rodriguez-Benot A, Martin-Malo A, Alvarez-Lara MA, Rodriguez M, Aljama P. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46: 68-77. 7. Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, et al. Spanish Society of Nephrology recommendations for controlling mineral and bone disorder in chronic kidney disease patients (SEN-MBD). Nefrologia 2011; 31(Suppl 1): 3-32. 8. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl 3): S1-S201. 9. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; (Suppl) 113: 1-130. 10. Liakopoulos V, Divanis D, Nikitidou O, et al. Achievement of KDIGO guidelines therapeutic targets for CKD-MBD in dialysis patients Comparison with K/DOQI guidelines. Hellenic Nephrology 2013; 25: 298-307. ΕπΙΤΕυξη KDIGo oδηγιων διαταραχησ oστων και ΜΕΤαλλων 11. Tsouchnikas I, Papakonstantinou S, Xanthopoulou K, et al. The implementation of clinical practice guidelines (KDOQI): reality or wish? Hellenic Nephrology 2006; 18: 27-33. 12. Chelioti E, Mamali V, Papatzikos L, Stavianoudakis G. Difficulties in achieving the K/DOQI (NKF) laboratory target values for bone and mineral metabolism in haemodialysis patients. BANTAO J 2008; 6: 14-19. 13. Kiriklidou P, Minasidis I, Tsikliras N, et al. Achievement of K/DOQI guidelines targets in patients on renal replacement therapy. Hellenic Nephrology 2011; 23: 37-41. 14. Al Aly Z, González EA, Martin KJ, et al. Achieving K/DOQI laboratory target values for bone and mineral metabolism: an uphill battle. Am J Nephrol 2004; 24: 422-426. 15. Maduell F, Gorriz JL, Pallardo LM, Pons R, Santiago C. Multicentric group for the study ofthe phosphocalcic metabolism in the community of Valencia. Assessment of phosphorus and calcium metabolism and its clinical management in hemodialysis patients in the community of Valencia. J Nephrol 2005; 18: 739-748. 16. Fouquet D, Roth H, Pelettier S, et al. Control of mineral metabolism and bone disease in haemodialysis patients: which optimal targets? Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 360-367. 17. Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Available at: www.dopps.org/annualreport. Assessed on 20/01/2015. 18. Palomares I, Ramos R, Martin-Malo A, et al. Compliance with Mineral Metabolism Targets in Haemodialysis Patients: Moving Backwards? Blood Purif 2013; 36: 122-131. 19. Fernández-Martín JL, Carrero JJ, Benedik M, et al. COS- MOS: the dialysis scenario of CKD MBD in Europe. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1922-1935. 20. Pozo-Fernández C, López-Menchero-Martínez R, Álvarez- Avellán L, et al. Compliance with objectives based on different guidelines (KDIGO/S.E.N.) and analysis of the individual variability of mineral metabolism in haemodialysis patients in the medium term. Nefrologia 2013; 33: 675-684. 21. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 520-528. 22. Menon V, Greene T, Pereira AA, et al. Relationship of phosphorus and calcium-phosphorus product with mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2005; 46: 455-463. 23. Carmen Sanchez S, Auxiliadora Bajo M, Selgas R, et al. Parathormone secretion in peritoneal dialysis patients with adynamic bone disease. Am J Kidney Dis 2000; 36: 953-961. 24. Moe SM. Management of renal osteodystrophy in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2004; 24: 209-216. 201

Ι. ΤσoυχνΙκασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 25. Friedman AN, Fadem SZ. Reassessment of albumin as a nutritional marker in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 223-230. Παρελήφθη στις 08/03/2016 Έγινε απoδεκτή μετά από τρoπoπoιήσεις στις 19/05/2016 * Received for publication 08/03/2016 Accepted in revised form 19/05/2016 Αλληλογραφία Τσουχνικάς Ιωάννης Στεφάνου Τάττη 4 ΤΚ 546 22 Θεσσαλονίκη Τηλ: 6974 720578 e-mail: itsouchnikas@yahoo.com 202