ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ, ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ 1 ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΣ ΠΡOΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΚΟΠΩΣΗ ΜΕ ΔΟΒΟΥΤΑΜΙΝΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΟ Β-ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΣΤΑΛΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΟΥ Π. ΙΩΑΝΝΑ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ ΠΑΤΡΑ 2007

ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δημήτριος Αλεξόπουλος : Επιβλέπων Καθηγητής Επιτροπής Νικόλαος Ζούμπος : Καθηγητής, Μέλος Ευστράτιος Αποστολάκης : Επικ.Καθηγητής, Μέλος ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δημήτριος Αλεξόπουλος : Επιβλέπων Καθηγητής Επιτροπής Νικόλαος Ζούμπος : Καθηγητής, Μέλος Ευστράτιος Αποστολάκης Χαράλαμπος Γώγος Γεώργιος Χάχαλης Ιωάννης Χειλαδάκης Περικλής Νταβλούρος : Επικ.Καθηγητής, Μέλος : Καθηγητής, Μέλος : Επικ.Καθηγητής, Μέλος : Επικ.Καθηγητής, Μέλος : Λέκτορας, Μέλος 1

στην οικογένειά μου στους δασκάλους μου 2

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Αισθάνομαι την υποχρέωση να εκφράσω τις ευχαριστίες μου προς την τριμελή και την επταμελή επιτροπή για την καθοδήγησή τους στη συγγραφή της διατριβής αυτής. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω τον καθηγητή κ. Δ. Αλεξόπουλο που με την υποστήριξη, την συμπαράσταση, τις συμβουλές, τις υπομονετικές συνεχείς διορθώσεις του έγινε δυνατή η ολοκλήρωση της διατριβής αυτής. Στον κ. Π. Νταβλούρο οφείλεται η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων της έρευνας, αλλά και μεγάλη συμπαράσταση σε όλη τη διάρκεια της εργασίας. Τέλος ιδιαίτερες ευχαριστίες ανήκουν δικαιωματικά στον κ. Γ. Χάχαλη, που με την πολυετή, άοκνη, πολύπλευρη εργασία του πάνω στον τομέα της μεσογειακής αναιμίας, εμπλούτισε με νέες γνώσεις την ιατρική έρευνα, χάρισε ελπίδες σε πολλούς ασθενείς και καθιέρωσε την Πάτρα ως σημείο αναφοράς για τον τομέα αυτό. 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ι. Θαλασσαιμίες Ι.α. Ταξινόμηση β-μεσογειακής αναιμίας σελ. 6 I.β. Μείζων β-μεσογειακή αναιμία σελ. 7 ΙΙ. Καρδιακές επιπλοκές -καρδιακή ανεπάρκεια σελ. 8 ΙΙΙ. Αίτια καρδιακής ανεπάρκειας ΙΙΙ.α. Ο σίδηρος σελ. 9 ΙΙΙ.β. Μυοπερικαρδίτιδες σελ. 11 ΙΙΙ.γ. Αναιμία σελ. 13 ΙΙΙ.δ. Άλλοι παράγοντες σελ. 14 ΙV. Μέθοδοι πρώιμης ανίχνευσης μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας ΙV.α. Παλιές τεχνικές σελ. 14 ΙV.β. Νεότερες τεχνικές σελ. 15 V. Ευρήματα στην Doppler υπερηχογραφία V. α. Αριστερή κοιλία σελ. 17 V.β. Δεξιά κοιλία σελ. 18 V.γ. Πνευμονική καρδία σελ. 19 VI. Θεραπευτική αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας σελ. 19 VΙΙ. ΔΟΒΟΥ ΤΑΜΙΝΗ VI.α. Χαρακτηριστικά του φαρμάκου σελ. 22 VI.β. Χρήση δοβουταμίνης στη διαγνωστική σελ. 23 VI.γ. Δυναμική υπερηχογραφία με δοβουταμίνη στη μείζονα β-μεσογειακή αναιμία σελ. 24 4

2. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ VIIΙ. Σκοπός της διατριβής σελ. 26 ΙΧ.Μέθοδος-Ασθενείς σελ. 26 X. Doppler υπερηχογράφημα σελ. 28 XI. Αναπαραγωγιμότητα σελ. 29 ΧΙΙ.Επανέλεγχος σελ. 29 XIIΙ. Στατιστική ανάλυση σελ. 30 XIV. Αποτελέσματα σελ. 30 XV. Συζήτηση σελ. 33 ΧVΙ.Περιορισμοί σελ. 40 ΧVII.Συμπεράσματα σελ. 40 3.ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ-ΠΙΝΑΚΕΣ σελ. 41 4. ΠΕΡΙΛΗΨΗ σελ. 57 5. SUMMARY σελ. 58 6. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ σελ. 59 5

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΚΟΠΩΣΗ ΜΕ ΔΟΒΟΥΤΑΜΙΝΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΟ Β-ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΣΤΑΛΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ 1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ι.Θαλασσαιμίες Η μείζων β-μεσογειακή αναιμία ανήκει στις θαλασσαιμίες, που είναι κληρονομικές παθήσεις, στις οποίες γενετικές διαταραχές επηρεάζουν την σύνθεση των αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης. Η μείζων β-μεσογειακή αναιμία είναι η σοβαρότερη από τις θαλασσαιμίες, απαντάται συχνότερα στις μεσογειακές χώρες και επεκτείνεται στη Μέση Ανατολή και στην Ασία. Η μετανάστευση από τις περιοχές αυτές έχει καταστήσει το πρόβλημα της θαλασσαιμίας παγκόσμιο. Εκτιμάται ότι υπάρχουν 100.000 ασθενείς με ομόζυγο β-θαλασσαιμία σ όλο τον κόσμο, ενώ η συχνότητα των ετεροζυγωτών ανέρχεται στην Ελλάδα στο 7%, στην Κύπρο στο 15%, στην Ταϋλάνδη στο 5% και στην Ινδία στο 15% του συνολικού πληθυσμού (1,2). Ι.α.Ταξινόμηση β-μεσογειακής αναιμίας Μείζων Ενδιάμεση Ελάσσων Ελαχίστη Οι δύο πρώτες είναι ομόζυγες ή σύμπλοκες ετερόζυγες μορφές της β-μεσογειακής αναιμίας και διαφέρουν ως προς την ανάγκη για μεταγγίσεις. Στο μείζονα φαινότυπο, η ζωή είναι ασύμβατη χωρίς μεταγγίσεις, ενώ στην ενδιάμεση η ανάγκη για μεταγγίσεις είναι ελαττωμένη. Η ελάσσων β-θαλασσαιμία είναι η 6

ετεροζυγωτική κατάσταση των φορέων, η δε ελαχίστη είναι η θαλασσαιμία η οποία δεν διαγιγνώσκεται ούτε κλινικά ούτε εργαστηριακά, παρά μόνο με εξέταση DNA. Ι.β.μείζων β-μεσογειακή αναιμία Στον φυσιολογικό ενήλικα η αιμοσφαιρίνη παρουσιάζει σύσταση πολυπεπτιδικών αλυσίδων α2β2 σε ποσοστό ανώτερο του 97% (ΗΒ Α1). Στη β-μεσογειακή αναιμία συμβαίνει μία ομόζυγος μετάλλαξη ή δύο συνδυασμένες ετερόζυγες μεταλλάξεις γονιδίων, που αφορούν στη σύνθεση της β-αλύσου. Ως αποτέλεσμα των παραπάνω, είναι δυνατή η παραγωγή μικρών ποσοτήτων β αλυσίδων (β + -μεσογειακή αναιμία), οπότε ανευρίσκονται μικρές ποσότητες αιμοσφαιρίνης Α 1, ενώ άλλοτε η γονιδιακή μετάλλαξη δεν επιτρέπει καθόλου την παραγωγή β-αλυσίδων (β 0 μεσογειακή αναιμία), οπότε υπάρχει πλήρης ή σχεδόν πλήρης έλλειψη της αιμοσφαιρίνης Α 1. Η έλλειψή της αντισταθμίζεται από την παρουσία εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (ΗΒF: α 2 γ 2 ). Η ελαττωμένη παραγωγή ή η έλλειψη β-αλυσίδων οδηγεί σε περίσσεια των φυσιολογικά παραγομένων α-αλυσίδων, κατακρήμνισή τους στα ερυθρά και εν συνεχεία καταστροφή των ερυθρών συχνότερα εξωαγγειακά (στο σπλήνα) και σπανιότερα ενδοαγγειακά (στην κυκλοφορία) (1-4). Έτσι η αναιμία που προκύπτει οφείλεται κατά κύριο λόγο στη μη αποδοτική ερυθροπoίηση (90%) και κατά δεύτερο λόγο στην καταστροφή ερυθροβλαστών εντός της κυκλοφορίας, δηλ. σε αιμόλυση (10%). Αυτό δίνει το έναυσμα για περαιτέρω ενδο και εξωμυελική ερυθροποίηση στο σπλήνα καθώς και για αυξημένη απορρόφηση σιδήρου. Οι συχνές μεταγγίσεις είναι μεν απαραίτητες για την επιβίωση από τη βρεφική ηλικία, ωστόσο οδηγούν σε περαιτέρω φόρτιση σιδήρου, δηλαδή σε αιμοχρωμάτωση (πίνακας 1). Η αιμοχρωμάτωση εμφανίζεται στο ήπαρ, στην καρδιά, στο σπλήνα και τους ενδοκρινείς αδένες και οδηγεί αργά ή γρήγορα σε πολυοργανική ανεπάρκεια. Η 7

υπερφόρτιση των διαφόρων οργάνων με σίδηρο και η δυσλειτουργία τους λόγω αιμοχρωμάτωσης μπορεί να καθυστερήσει ή και να αποφευχθεί με την έγκαιρη έναρξη θεραπείας αποσιδήρωσης. Αυτή επιτυγχάνεται με την χορήγηση χηλικών ενώσεων, οι οποίες δεσμεύουν το σίδηρο και συμβάλλουν στην αποβολή του. Επιπρόσθετα, οι ανάγκες σε μεταγγίσεις μπορεί να μειωθούν εφ όσον ο ασθενής πάσχει από σοβαρό υπερσπληνισμό και υποβληθεί για το λόγο αυτό σε σπληνεκτομή. Ο υπερσπληνισμός οφείλεται στην αλληλεπίδραση της αιμοχρωμάτωσης, της αιμόλυσης και της αυξημένης ερυθροποίησης στο σπλήνα, αλλά είναι σοβαρός μόνον σε μία σημαντική μειοψηφία των ασθενών με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία. Η σπληνεκτομή πραγματοποιείται επομένως σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς, αφού ληφθεί υπόψη και η επιρρέπεια των σπληνεκτομηθέντων τόσο σε λοιμώξεις όσο και σε θρομβοεμβολικά επεισόδια (5-11). ΙΙ.Καρδιακές επιπλοκές-καρδιακή ανεπάρκεια Ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία μπορεί να εμφανίσουν ποικίλες καρδιακές επιπλοκές, ορισμένες εκ των οποίων είναι μοιραίες για την επιβίωση. Η καρδιακή νόσος είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου και ευθύνεται για το 70% του θανάτου των θαλασσαιμικών ασθενών, με τις λοιμώξεις και τις ηπατοπάθειες να ακολουθούν σε ποσοστά 12 και 6% αντίστοιχα (12). Στις επιπλοκές από την καρδιά συμπεριλαμβάνονται η διατατικού τύπου καρδιομυοπάθεια με ή χωρίς συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, η μυοκαρδίτιδα, η μεμονωμένη περικαρδίτιδα, και οι αρρυθμίες, οι οποίες είναι κατά κανόνα καλοήθεις. Από τις παραπάνω επιπλοκές η καρδιακή ανεπάρκεια είναι η σοβαρότερη και συμβαίνει κατά τη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία της ζωής των ασθενών χωρίς συστηματική θεραπεία ή κατά μία έως τρείς δεκαετίες αργότερα, όταν ακολουθείται συστηματικό πρόγραμμα μεταγγίσεων και αποσιδήρωσης (13-18). Η συχνότητα εμφάνισής της κάτω από την ηλικία των 15 ετών είναι μηδενική, 5% στις ηλικίες 16-24 και 23% για τους μεγαλύτερους των 25 ετών γεννημένους προ του 1978 (19-21). Η διατατικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια αποτελεί το κύριο αίτιο καρδιακής ανεπάρκειας στους θαλασσαιμικούς ασθενείς και αφορά τόσο τη δεξιά όσο και την αριστερή κοιλία. Ενίοτε, η καρδιομυοπάθεια 8

εμφανίζεται σαν περιοριστικού τύ που μυοκαρδιοπάθεια αριστερής κοιλίας σε ασθενείς μεγαλύτερων ηλικιών με πολύ υψηλές τιμές φερριτίνης ορού (22-23). Η πορεία της καρδιακής ανεπάρκειας ποικίλλει από ταχεία επιδείνωση και θάνατο εντός του πρώτου έτους από την εμφάνιση των συμπτωμάτων (23-26) μέχρι την μακροχρόνια, σταθερή πορεία, που ενίοτε μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη αποκατάσταση του ασθενούς. Η 3μηνη θνητότητα στην προ της αποσιδήρωσης εποχή ανέρχονταν στο 58%, ενώ σήμερα με τα σύγχρονα θεραπευτικά μέσα η 5ετής επιβίωση φτάνει στο 48%. Αξιοσημείωτη είναι η πολύ χαμηλή επίπτωση του αιφνίδιου θανάτου σ αυτούς τους ασθενείς, που αντανακλά την σπάνια εμφάνιση σύμπλοκων αρρυθμιών(27). ΙΙΙ.Αίτια καρδιακής ανεπάρκειας Η αιμοσι δήρωση ευθύνεται κυρίως για διατατική μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς και αριστερής κοιλίας και καρδιακή ανεπάρκεια. Η διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι κατά κύριο λόγο απότοκος της καρδιοτοξικότητας του σιδήρου, αλλά φαίνεται ότι είναι σημαντική η συμβολή και άλλων βλαπτικών παραγόντων, όπως π.χ. η έκκεντρη υπερτροφία του μυοκαρδίου που συνοδεύει τη χρόνια αναιμία. Επιπρόσθετα, η μυοπερικαρδίτιδα έχει αναγνωρισθεί σαν σχετικά σπάνιο αίτιο αριστερής καρδιομυοπάθειας και καρδιακής ανεπάρκειας σε νέους θαλασσαιμικούς ασθενείς (25). ΙΙΙ.α.Η σημασία του σιδήρου στην παθοφυσιολογία της θαλασσαιμικής μυοκαρδιοπάθειας Η φόρτιση σιδήρου στη μείζονα β-μεσογειακή αναιμία επέρχεται από τις συχνές μεταγγίσεις αίματος, είναι αναγνωρίσιμη στους ιστούς ήδη ένα χρόνο μετά την έναρξη των μεταγγίσεων και επιβαρύνεται σοβαρά από την απουσία συνεχούς 9

και ενδελεχούς αποσιδήρωσης. Δευτερευόντως, η αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το έντερο και η αιμόλυση συνεισφέρουν σε περαιτέρω επιβάρυνση του οργανισμού με σίδηρο. Η θεωρία για την αυξημένη από το έντερο απορρόφηση σιδήρου τίθεται υπό αμφισβήτηση τον τελευταίο καιρό με την ανακάλυψη της εψιδίνης, υψηλές συγκεντρώσεις της οποίας στη μείζονα θαλασσαιμία, μετράζουν την απορρόφηση σιδήρου. Η υπερφόρτωση της καρδιάς με σίδηρο συμβαίνει καθυστερημένα και αφού προηγουμένως επέλθει κορεσμός άλλων οργάνων, όπως το ήπαρ, ο σπλήνας, ο εγκέφαλος και το δέρμα (28). Ο σίδηρος κυκλοφορεί συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη, η οποία αποτρέπει την τοξική του δράση και την είσοδό του στους ιστούς. Όταν η τρανσφερρίνη κορεσθεί με σίδηρο, το προκύπτον μη-συνδεδεμένο με πρωτεΐνες ελεύθερο κλάσμα του σιδήρου δρα τοξικά προκαλώντας τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου (αντιδράσεις Haber-Weiss και Fenton) (2, 29-30). Αυτές μπορούν να καταστρέψουν πολλές πρωτεΐνες, λιπιδικές μεμβράνες, οργανίλια και DNA. Αποτέλεσμα της παραπάνω βλάβης είναι ο κυτταρικός θάνατος και ο σχηματισμός ινώδους ιστού (31). Τα αντιοξειδωτικά συστήματα του οργανισμού (υπεροξιδική δισμουτάση, καταλάση και γλουταθινική υπεροξειδάση), κορένυνται από την τεράστια οξειδωτική φόρτιση σιδήρου, και αδυνατούν να παρεμποδίσουν την οξειδωτική βλάβη. Παράλληλα η εναπόθεση του σιδήρου στο μυοκάρδιο προκαλεί έντονη υπερτροφία. Η καρδιακή δυσλειτουργία είναι ανάλογη της εναποτιθέμενης ποσότητας σιδήρου και της συνολικής χρονικής διάρκειας τοξικής δράσης του (2). Η εναπόθεση σιδήρου στην καρδιά είναι ανομοιογενής, περισσότερο εξεσημασμένη στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα απ ότι τους κόλπους ή το σύστημα αγωγής και εντοπισμένη στο επικαρδιακό στρώμα (32). Η εκτίμηση του κινδύνου για εμφάνιση καρδιοπάθειας γίνεται αδρά από τα επίπεδα φερριτίνης ορού, η οποία αντανακλά μόνο το 1% της συνολικής αποθήκης σιδήρου. Όταν η πλειονότητα των συγκεντρώσεων της φερριτίνης είναι κάτω από 2500ng/ml η 15ετής επιβίωση ανέρχεται στο 90% (21). Παρόλα αυτά οι τιμές της φερριτίνης του ορού εμφανίζουν σημαντικές διακυμάνσεις, που οφείλονται κυρίως στη συμπαρομαρτούσα ηπατική νόσο στους θαλασσαιμικούς ασθενείς (33). 10

Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ θεωρείται η πιο ακριβής μέθοδος για την εκτίμηση της αιμοσιδήρωσης (28,34). Αυξημένα επίπεδα σιδήρου ήπατος μεγαλύτερα από 15mg/g ξηρού βάρους, σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου (10). Η μέτρηση γίνεται με χημικές τεχνικές σε δείγμα βιοψίας ήπατος. Είναι μέθοδος ακριβής και ευαίσθητη, αλλά ως επεμβατική τεχνική κατέχει ένα χαμηλό, αλλά ωστόσο υπαρκτό κίνδυνο επιπλοκών. Η μέτρηση μπορεί επίσης να γίνει με μη επεμβατικές μεθόδους όπως η μαγνητική biosusceptometry (SQUID), ή η μαγνητική τομογραφία ( MRI), αλλά οι τεχνολογίες αυτές δεν είναι πάντοτε ευρέως διαθέσιμες (35). Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μέθοδος ρουτίνας, λόγω της ετερογενούς εναπόθεσης σιδήρου στην καρδιά. Είναι προφανές από τα ανωτέρω, ότι η έγκαιρη -από την παιδική ηλικία- και συστηματική αποσιδήρωση και η σπληνεκτομή σε επιλεγμένους ασθενείς αυξάνουν το προσδόκιμο επιβίωσης και την ποιότητα ζωής των ασθενών (9,10). Ακόμη και σε εμφανή καρδιακή νόσο, η εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης είναι ικανή να προκαλέσει υποχώρηση της καρδιομυοπάθειας και βελτίωση των συμπτωμάτων (36,37). ΙΙΙ.β.Η σημασία της μυοπερικαρδίτιδας Βλάβες του ανοσοποιητικού συστήματος και συχνή εμφάνιση λοιμώξεων έχουν περιγραφεί σε θαλασσαιμικούς ασθενείς. Ειδικότερα, σχεδόν οι μισοί από αυτούς κατά τη διάρκεια της ζωής τους θα αναπτύξουν οξεία, μεμονωμένη περικαρδίτιδα (17), αν και η επίπτωσή της φαίνεται να έχει μειωθεί σημαντικά στη σύγχρονη εποχή της αποσιδήρωσης. Σημαντικότερη είναι όμως η εμφάνιση μυοκαρδίτιδας με ή χωρίς συμμετοχή του περικαρδίου συχνότερα σε νέους ασθενείς. Σε πρόσφατη μελέτη η συχνότητα της κλινικής μυοκαρδίτιδας με βάση τη μυοκαρδιακή βιοψία σε δείγμα 1000 περίπου ασθενών και με παρακολούθηση 9 ετών ανήλθε στο περί το 5%. Το ποσοστό αυτό μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερο, αν συμπεριληφθούν ασθενείς με υποκλινική χωρίς συμπτώματα- μυοκαρδίτιδα (23). Η λοιμώδης μυοκαρδίτιδα αφορά νέους ασθενείς και συνδέεται με την εμφάνιση δυσλειτουργίας και διάτασης της 11

αριστεράς κοιλίας. Η συνακόλουθη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στην δεύτερη δεκαετία της ζωής τους και δεν σχετίζεται με τα επίπεδα φερριτίνης ορού (23). Η οξεία μυοκαρδίτιδα μπορεί να είναι λοιμώδους (ιογενούς) αρχής, μυοκαρδιακή βλάβη όμως εμφανίζεται μέσω αυτοάνοσου μηχανισμού με τρόπο ανάλογο της ιδιοπαθούς διατατικής μυοκαρδιοπάθειας μετά από οξεία μυοκαρδίτιδα (23,39). Η προδιάθεση για αυτοάνοσες νόσους βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο των γονιδίων αυτοάνοσης απάντησης, που παίζουν κεντρικό ρόλο στη εμφάνιση των αντιγόνων του αυτοάνοσου συστήματος. Η μυοκαρδίτιδα μπορεί να εισαγάγει μία αυτοάνοση αντίδραση, όπου τα HLA μόρια φαίνεται να παίζουν κεντρικό ρόλο. Συγκεκριμένα το HLA-DRB1*1401 αλληλόμορφο γονίδιο μπορεί να έχει προστατευτική επίδραση ως προς την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στη β-θαλασσαιμία, ενώ το HLA-DQA1*0501 συχνότερα ανευρίσκεται στους β-θαλασσαιμικούς με καρδιακή ανεπάρκεια (39). Σαν εναλλακτική εξήγηση θα μπο ρούσε να υποστηριχθεί η δευτερογενής λοιμώδης μυοκαρδιακή προσβολή σε έδαφος ήδη αναπτυχθείσας μυοκαρδιοπάθειας (40). Εκτός από τη μυοκαρδίτιδα, που μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοση αριστερή χρόνια κοιλιακή δυσλειτουργία και ανεπάρκεια, άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να επηρεάσουν την ανάπτυξη αριστερής καρδιακής ανεπάρκειας μέσω αυτοάνοσων ή γενετικά καθορισμένων μηχανισμών. Οι πολλαπλές μεταγγίσεις αντιπροσωπεύουν ένα επαναλαμβανόμενο αντιγονικό ερέθισμα, ομοίως και η αποσιδήρωση με χηλικές ενώσεις. Αυτό υποστηρίζεται από το γεγονός ότι βρέθηκε αυξημένη δραστηριότητα των IgA αντισωμάτων σε σειρά Ελλήνων ασθενών με ομόζυγο β-μεσογειακή αναιμία (41). Βρέθηκε πρόσφατα σημαντικά υψηλή συχνότητα του αλληλόμορφου γονιδίου ε4 της ApoE σε θαλασσαιμικούς ασθενείς με αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια (41-42). Αυτό το γονίδιο συνδέεται με ελαττωμένη αντιοξειδωτική δράση και είναι σπουδαίος γενετικός παράγων κινδύνου για την ανάπτυξη μυοκαρδιακής βλάβης από εναπόθεση σιδήρου στην καρδιά ή μυοκαρδίτιδα. Η ΑpoE είναι πρωτεΐνη του πλάσματος γνωστή για το ρόλο της στη 12

μεταφορά και το μεταβολισμό της χοληστερίνης καθώς επίσης και στη νόσο Alzheimer. ΙΙΙ.γ.Η σημασία της αναιμίας στην καρδιακή ανεπάρκεια Ο διογκωμένος μυελός των οστών λειτουργεί σαν αρτηριοφλεβική αναστόμωση και συνεισφέρει στην κατάσταση υψηλής παροχής στη μείζονα β- μεσογειακή αναιμία (43-44). Η κατάσταση αυτή της υψηλής παροχής αίματος συνοδεύεται από μείωση των συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων, αύξηση της φλεβικής επαναφοράς και της τελοδιαστολικής πίεσης της αριστεράς κοιλίας, διάταση και έκκεντρη υπερτροφία αριστεράς κοιλίας, ενώ συνυπάρχει και η αλληλεπίδραση κατεχολαμινών και μη κατεχολαμινικών παραγόντων που βρίσκονται σε υψηλά επίπεδα (πίνακας 2). Η κατάσταση υψηλής παροχής μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ακόμη και σε απουσία οργανικής καρδιοπάθειας, εφ όσον τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης του αίματος είναι πολύ χαμηλά ή όταν συνυπάρχουν άλλοι βλαπτικοί παράγοντες, όπως π.χ. υπερφόρτωση του μυοκαρδίου με σίδηρο (43-44). Η αναιμία συνοδεύεται επιπρόσθετα από αυξημένο προφορτίο και ελαττωμένο μεταφορτίο των κοιλιών. Οι μεταβολές αυτές στις συνθήκες φόρτισης του μυοκαρδίου (25-26,43-44), μπορεί να οδηγήσουν σε συγκάλυψη πρώιμων σταδίων της καρδιακής δυσλειτουργίας, τουλάχιστον όπως αυτές μπορεί να ανιχνευθούν με τις συνήθεις διαγνωστικές μετρήσεις, όπως π.χ. κλάσμα εξώθησης (45). Έτσι όταν υπάρχει οριακά φυσιολογική λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας, με κλάσμα εξώθησης και κλάσμα βράχυνσης στα κατώτερα φυσιολογικά όρια ή εάν οι διαστάσεις της αριστερής κοιλίας ευρίσκονται στα ανώτερα φυσιολογικά όρια, πρέπει να εντατικοποιηθεί η αποσιδήρωση και να αρχίσει θεραπεία αποφόρτισης της του μυοκαρδίου με χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου για την πρόληψη μίας πιθανής, επερχόμενης καρδιακής ανεπάρκειας (46). 13

ΙΙΙ.δ. Πρόσθετοι παράγοντες με πιθανή βλαπτική δράση στο μυοκάρδιο Στην ανάπτυξη ή στην πυροδότηση καρδιοπαθειών μπορεί να συντελούν διάφορες συνυπάρχουσες παθήσεις όπως ενδοκρινοπάθειες (σακχαρώδης διαβήτης, υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυρεοειδισμός) (47), η έλλειψη της βιταμίνης C, οι ηπατίτιδες B και C (48), η αυξημένη σκληρία (stiffness) της αορτής που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τη μηχανική απόδοση της καρδιάς (49-51), το παθολογικό ενδοθήλιο (52), το γενετικό υπόστρωμα του θαλασσαιμικού ασθενούς (41,54), αυξημένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (53), και άγνωστοι προς το παρόν παράγοντες (50-51). Σπάνια είναι η εμφάνιση της ισχαιμικής καρδιοπάθειας, εξ αιτίας της σπάνιας εμφάνισης κλινικά και αγγειογραφικά της στεφανιαίας νόσου. Αυτό ενδεχομένως εξηγείται από την ανεύρεση χαμηλών λιπιδίων στον ορό των θαλασσαιμικών ασθενών (55).. ΙV.Μέθοδοι πρώιμης ανίχνευσης μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας Μεγάλη είναι η σημασία της πρώιμης διάγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας με αναίμακτες μεθόδους σε ασυμπτωματικούς ασθενείς (36,37). Την τελευταία εικοσαετία αναφέρονται διάφορες μέθοδοι ελέγχου, όπου εξέχουσα θέση καταλαμβάνει το υπερηχογράφημα καρδιάς και η Doppler υπερηχογραφία. IV.α.Παλιές τεχνικές Ευρήματα από παλαιότερες τεχνικές, που είναι συνυφασμένα με πιιθανή μυοκαρδιακή δυσλειτουργία ή πιθανώς επιβαρημένη πρόγνωση: 1) Το μεγαλύτερο πάχος τοιχωμάτων και η αυξημένη μάζα αριστερής κοιλίας στο υπερηχογράφημα (16,56). 14

2) Στο ηλεκτρονικά μεγεθυσμένο και στο ψηφιοποιημένο M-Mode με δυναμική ανάλυση της συστολικής και της διαστολικής μεταβολής των διαστάσεων των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας, οι τμηματικές διαταραχές κινητικότητας του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (57). 3) Στη ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία κόπωσης, η ανεπαρκής αύξηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (58,59) 4) Η παθολογική κλίση σχέσεως τελοσυστολικής πίεσης-διαμέτρου αριστερής κοιλίας προ και μετά φόρτιση με μεθοξαμίνη (60). Οι παλιότερες αυτές εργασίες ήταν «θετικές», δηλαδή υποδήλωναν λανθάνουσα μυοκαρδιακή δυσλειτουργία, παρά την καλή σφαιρική συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας. Κατά κανόνα επρόκειτο για ασθενείς με επιβαρημένο φορτίο σιδήρου, που σε αρκετές περιπτώσεις ωφελήθηκαν από εντατικοποίηση της θεραπείας με αποσιδήρωση (61). ΙV.β.Νεότερες τεχνικές 1) Ο υπερηχογραφικός χαρακτηρισμός των ακουστικών ιδιοτήτων του μυοκαρδίου για ανίχνευση παθολογικής αντανακλαστικότητας του μυοκαρδίου. 2) Η μαγνητική τομογραφία. 3) Η ταυτοποίηση του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. 4) υπερηχογραφία Doppler. Η υπερηχογραφική ποσοτική ανάλυση των ακουστικών ιδιοτήτων του μυοκαρδίου σε θαλασσαιμικούς ασθενείς χωρίς καρδιακή νόσο έδειξε παθολογική 15

αντανακλαστικότητα του μυοκαρδίου άσχετα από τις αιματολογικές παραμέτρους ή τη μάζα της αριστερής κοιλίας (62,63). Η πυρηνική μαγνητική αντήχηση (MRI) χωρίς ή με δυνατότητα cine gradient echo αποδείχθηκε χρήσιμη, σύγχρονη απεικονιστική τεχνική ημιποσοτικής μέτρησης της φόρτισης των ιστών με σίδηρο. Βασίζεται στην ικανότητα του ενδοκυττάρια αποθηκευμένου σιδήρου να μαγνητίζεται ισχυρά μέσα σ ένα μαγνητικό πεδίο. Οι μελέτες αυτές επιβεβαίωσαν ότι η μυοκαρδιακή εναπόθεση σιδήρου είναι καθυστερημένη σε σχέση με άλλα όργανα του σώματος και δε συσχετίζεται με τη φερριτίνη του ορού (64-65). Μία νέα καρδιοαγγειακή Τ2* τεχνική μαγνητικής αντήχησης φαίνεται να δίνει ακριβείς πληροφορίες για την έκταση της καρδιακής φόρτισης σιδήρου και εύκολα αναπαράγεται ακόμη και με διαφορετικά μηχανήματα. Το μυοκαρδιακό Τ2* δεν συνδέεται ούτε με το ηπατικό σίδηρο ούτε με τα επίπεδα φερριτίνης, συσχετίζεται όμως αντίστροφα με το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας (66-67). Φαινόμενα βαριάς καρδιακής υπερφόρτισης σιδήρου σε μερικούς ασθενείς με μέτρια μόνο συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ, αμφισβητούν την παραπάνω θεωρία της καθυστερημένης εναπόθεσης στην καρδιά σαν κανόνα χωρίς εξαιρέσεις. Μειονέκτημα της μεθόδου το κόστος της, εξαιτίας του οποίου δεν μπορεί να είναι διαθέσιμη στις φτωχές χώρες, όπου και η μεγαλύτερη συχνότητα της νόσου. Η εφαρμογή της απαιτεί κέντρα εξειδικευμένα και με μεγάλη εμπειρία στο αντικείμενο αυτό. Μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας: Αυτά μελετήθηκαν με ταυτοποίηση και διαπιστώθηκαν διαταραχές στο ανοσοποιητικό σύστημα των θαλασσαιμικών ασθενών, τόσο σε ασθενείς χωρίς καρδιακή νόσο όσο και σε πάσχοντες από αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν για πυροδότηση, μέσω λοιμώδους μυοκαρδίτιδος, μιας αυτοάνοσης αντίδρασης που οδηγεί στην εμφάνιση αριστερής καρδιακής ανεπάρκειας, κατ αναλογία με ότι έχει περιγραφεί για την ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια (54). 16

Η Doppler υπερηχογραφία κατέχει εξέχουσα θέση στη μελέτη της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας τόσο της αριστερής όσο και της δεξιάς κοιλίας. Η μέθοδος αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα, κατ επανάληψη και με σχετικά χαμηλό κόστος. Πλήθος ευρημάτων προκύπτουν από την υπερηχογραφία. Τα τελευταία χρόνια μία καινούρια τεχνική της υπερηχογραφίας η Ιστική (Tissue) Doppler υπερηχογραφία κατέδειξε ότι ανωμαλίες στην κινητικότητα των τοιχωμάτων εμφανίζονται πρώιμα πριν επηρεαστεί η συνολική συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας. Το εύρημα αυτό σχετίζεται με αυξημένο φορτίο σιδήρου στην καρδιά (68). V.Ευρήματα στην Doppler υπερηχογραφία V.α.Αριστερή κοιλία Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με φυσιολογική συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, η πλήρωση της, όπως φαίνεται με την Doppler υπερηχογραφία, είναι φυσιολογική ή περιοριστική. Οι Spirito και συνεργάτες διαπίστωσαν περιοριστικού τύπου διαμιτροειδική ροή ακόμη και στην ομάδα ασθενών με άριστη αποσιδήρωση (69). Οι Κρεμαστινός και συνεργάτες αντίθετα περιέγραψαν φυσιολογικά χαρακτηριστικά διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, τα οποία ήταν συμβατά με αυξημένο προφορτίο και με υψηλή καρδιακή παροχή αίματος. Οι ίδιοι ερευνητές διαπίστωσαν αμιγώς περιοριστική ροή με παράλληλα αύξηση της μυοκαρδιακής μάζας της αριστερής κοιλίας, διάταση δεξιάς κοιλίας και αριστερού κόλπου σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας με υψηλές τιμές φερριτίνης, που -σε συνδυασμό με μεγάλη ανεπάρκεια τριγλώχινας- αποδόθηκε στην εναπόθεση σιδήρου στους πνεύμονες και την εξ αυτής αύξηση των πνευμονικών αντιστάσεων (24). Στις εργασίες του τμήματός μας επιβεβαιώνονται τα ευρήματα Κρεμαστινού και συνεργατών: το προφίλ της διαστολικής λειτουργίας δεν είναι διαταραγμένο, αλλά συμβατό με το αυξημένο προφορτίο λόγω αναιμίας. Οι υπερηχογραφικοί δείκτες δεν είχαν συσχέτιση με τα επίπεδα της φερριτίνης στο πλάσμα, ούτε διέφεραν μεταξύ των ασθενών με υψηλές ή χαμηλές τιμές φερριτίνης. Η 17

φυσιολογική ροή στις πνευμονικές φλέβες συνηγορούσε επιπλέον κατά της «ψευδο-φυσιολογικοποιημένης» διαστολικής δυσλειτουργίας (26). V.β.Δεξιά κοιλία Η δεξιά κοιλία διαδραματίζει σημαντικό παθοφυσιολογικό ρόλο στην καρδιακή ανεπάρκεια των θαλασσαιμικών ασθενών. Όταν η συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας είναι φυσιολογική, η δεξιά κοιλία μπορεί να εμφανίζει τμηματικές διαταραχές κινητικότητας των τοιχωμάτων της, χωρίς διάταση και χωρίς διαταραχή του σφαιρικού κλάσματος εξωθήσεώς της. Χαρακτηριστικά όμως, οι Χάχαλης και συνεργάτες (26-27) διαπίστωσαν ότι πάσχει πρώιμα όχι η συστολική, αλλά η διαστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας υπό τη μορφή της παρατεταμένης χάλασης σε θαλασσαιμικούς ασθενείς ελεύθερους κατά τα άλλα καρδιολογικών προβλημάτων. Η υπερηχογραφία Doppler κατέδειξε ότι κυριότερος, ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για μελλοντικά καρδιακά συμβάματα ήταν ο χρόνος επιβράδυνσης της πρώιμης τριγλωχινικής ροής. Όσο βραχύτερος ήταν ο χρόνος αυτός, τόσο μεγαλύτερος ήταν ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακών επιπλοκών (26-27). Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι δεξιές κοιλότητες εμφανίζονται διατεταμένες, η δεξιά κοιλία έχει σοβαρά ελαττωμένη συσταλτικότητα, και σε ορισμένους ασθενείς προηγείται επί μακρόν της συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Σύμφωνα με νεκροτομικές μελέτες οι δύο κοιλίες προσβάλλονται σε παρόμοιο βαθμό από την αιμοχρωμάτωση με εκφύλιση μυοκυττάρων, εκτεταμένη ίνωση και δυστροφική ασβεστοποίηση. H λεπτοτοιχωματική δεξιά κοιλία μπορεί να είναι, συγκρινόμενη με την αριστερή κοιλία, πιο ευένδοτη στη φόρτιση σιδήρου για εμφάνιση δυσλειτουργίας. Η πρόγνωση της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας φαίνεται να είναι ευνοϊκότερη από αυτήν της αριστερής. Η επιβίωση του 1 έτους και 5 ετών ανέρχονταν σε 100% και 55% για τη δεξιά και 65% και 47% για την αριστερή, αντίστοιχα (61). 18

Αμιγής διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια με φυσιολογική συστολική λειτουργία, η οποία είναι μια πολύ συνηθισμένη κατάσταση στο γενικό πληθυσμό των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, δε φαίνεται να υπάρχει στους θαλασσαιμικούς. Επίσης δεν έχει περιγραφεί ποτέ δεξιά περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια στη β-μείζονα μεσογειακή αναιμία, που είναι μια νοσολογική οντότητα ιδιαίτερα συνηθισμένη στις διηθητικές καρδιομυοπάθειες (61). V.γ.Πνευμονική καρδία Τόσο οι υπερηχογραφικές όσο και οι αιμοδυναμικές μελέτες κατέδειξαν την απουσία της προτριχοειδικής πνευμονικής υπέρτασης στους ασυμπτωματικούς και στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στη β- μείζονα μεσογειακή αναιμία (26-27). Πνευμονική καρδία υπάρχει στην ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία, ένα φαινότυπο μεσογειακής αναιμίας λιγότερο σοβαρό (70). Επίσης, πνευμονική καρδία μπορεί να παρατηρηθεί και σε μερικούς ηλικιωμένους ασθενείς με υψηλή φερριτίνη, περιοριστική πλήρωση και φυσιολογική συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (24-25). Αυτό αποδίδεται στην πνευμονική αιμοχρωμάτωση, τις ανωμαλίες του θώρακα, την υποξία, τις συχνές πνευμονικές λοιμώξεις και την θρομβοεμβολική νόσο (23-25). Συμπερασματικά και σύμφωνα με τις πρόσφατες ανακοινώσεις που είναι βασισμένες σε αιμοδυναμικά δεδομένα η συχνότητα χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης είναι χαμηλή, αλλά στο μέλλον μπορεί να αυξηθεί, καθώς αυξάνεται ο μέσος όρος ηλικίας των θαλασσαιμικών ασθενών (71-72). Οξεία πνευμονική καρδία, αν και σπανιότερη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε μεσογειακό ασθενή με β-μείζονα μεσογειακή αναιμία και οξεία δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, επειδή οι ασθενείς αυτοί βρίσκονται σε αυξημένο θρομβοεμβολικό κίνδυνο ιδιαίτερα οι κακά μεταγγιζόμενοι και οι σληνεκτομηθέντες (συσσώρευση θαλασσαιμικών ερυθρών). Σπάνια πρόκειται για εμβολή μεγάλων αγγείων, ενώ άλλοτε η συσσώρευση αιμοπεταλίων δημιουργεί εμβολές στην μικροκυκλοφορία (72-79). 19

VI: Θεραπευτική αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας Μεγάλης σημασίας είναι η συστηματική καρδιολογική κλινική εξέταση ήδη από την αρχή της εφηβείας με ηλεκτροκαρδιογράφημα, ακτινογραφία θώρακα, υπερηχοκαρδιογράφημα, δοκιμασία κόπωσης και ενδεχομένως με 24ωρη καταγραφή ρυθμού (80-81). Τα συνήθη συμπτώματα των ασθενών που εμφανίζουν καρδιακή ανεπάρκεια είναι: δύσπνοια, εύκολη κόπωση, αίσθημα παλμών, οιδήματα κάτω άκρων. Η εμφάνιση παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής είναι σχετικά συχνή και σχεδόν αποκλειστικά συνδεμένη με μυοκαρδιακή δυσλειτουργία. Άσχετα από την αιτιολογία της, η καρδιακή πάθηση μπορεί να διατρέξει ασυμπτωματικά. Η διάγνωση συχνά καθυστερεί, εξαιτίας της όψιμης ανάπτυξης συμπτωμάτων και υπερηχοκαρδιογραφικών ανωμαλιών. Όταν υπάρχουν σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, η καρδιακή νόσος θεωρείται ότι βρίσκεται σε προχωρημένο στάδιο με πιθανά μη αναστρέψιμες δομικές αλλαγές. Πραγματικά, η φυσική ιστορία της καρδιακής νόσου σε μία σημαντική μειοψηφία των ασθενών χαρακτηρίζεται από ένα βραχύ διάστημα ανάμεσα στην έναρξη των καρδιακών συμπτωμάτων και τα τελικά στάδια της καρδιακής ανεπάρκειας, δηλαδή από κεραυνοβόλο πορεία. Σε πρώιμα όμως υποκλινικά στάδια μπορεί να υπάρξει καλύτερη ανταπόκριση σε μια επιθετικότερη, συνδυασμένη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας και της υποκείμενης υπερφόρτισης σιδήρου (36). Στη θεραπευτική της νόσου εξέχουσα θέση κατέχουν οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Οι μεταγγίσεις χορηγούνται σε διαστήματα 2 έως 3 εβδομάδων, με σκοπό να διατηρείται η αιμοσφαιρίνη πριν τη μετάγγιση στο επίπεδο 9,0-10,0 g/dl. Υ ψηλότερες τιμές αιμοσφαιρίνης, που μπορεί να προκύψουν από «υπερμεταγγίσεις», δεν φάνηκαν να ωφελούν, καθώς αυξάνουν υπερβολικά το συνολικό φορτίο σιδήρου. Χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης μπορεί να οδηγήσουν 20

μακροχρόνια σε καρδιακή ανεπάρκεια ή πνευμονική υπέρταση, πέραν των σοβαρών συμπτωμάτων που συνοδεύουν τη σοβαρή αναιμία (82). Στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας στη β-μεσογειακή αναιμία εξέχουσα θέση κατέχει η πρώιμη χορήγηση των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης όταν το κλάσμα εξώθησης φτάσει στην τιμή του 50% (83). Συμπληρωματικά μπορεί να χορηγηθούν αναστολείς της αγγειοτενσίνης ΙΙ, διουρητικά, αναστολείς της αλδοστερόνης, καρδιακές γλυκοσίδες και β-αποκλειστές. Αντιπηκτική θεραπεία με τροποποίηση της δόσης ανάλογα με την ηπατική λειτουργία, δίνεται σε κολπική μαρμαρυγή, θρομβοεμβολικά επεισόδια ή προφυλακτικά σε μελλοντικά χειρουργεία ή παρατεταμένη κατάκλιση (84). Βηματοδότης ή απινιδωτής τοποθετείται ανάλογα με τις ενδείξεις, ενώ αναφέρεται και μεταμόσχευση καρδιάς (85). Στον τομέα της αποσιδήρωσης η δεσφερριοξαμίνη υπήρξε από τις αρχές του 1970 η μοναδική θεραπεία, τα τελευταία όμως χρόνια η δεφεριπρόνη από το στόμα μόνη της ή σε συνδυασμό με δεσφερροξαμίνη πιθανώς να οδηγεί σε αποτελεσματικότερη αποσιδήρωση της καρδιάς. Η εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης και η χορήγηση της ενδοφλέβια σε περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας, οδήγησαν ακόμη και σε αναστροφή της τελευταίας. Νεότερα φάρμακα, όπως το ICL670A, εισάγονται στην καθημερινή πρακτική και καινούριες στρατηγικές αποσιδήρωσης -όπως συνδυασμοί και αποσιδήρωση ανάλογα με το όργανο στόχο- μπορεί στο μέλλον να αυξήσουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα και την ποιότητα ζωής των θαλασσαιμικών ασθενών (86-87). Στη θεραπεία της μεσογειακής αναιμίας θέση κατέχει και η εκλεκτική εφαρμογή της μεταμόσχευσης μυελού, ενώ για το μέλλον υποσχέσεις προσφέρει η γενετική θεραπεία (88). 21

VII:Δοβουταμίνη VIIα.Χαρακτηριστικά του φαρμάκου Η δοβουταμίνη είναι μία συνθετική κατεχολαμίνη που διεγείρει κυρίως τους β1 και λιγότερο τους β2 και α1 αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δράσης της εμφανίζεται στα πρώτα 2 λεπτά και μεγιστοποιείται στα 10 λεπτά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα είναι 2 λεπτά, με αποτέλεσμα το περισσότερο φάρμακο μεταβολίζεται 10-12 λεπτά μετά τη διακοπή της χορήγησης. Στις χαμηλές δόσεις (<10μg/kg/min), η δοβουταμίνη έχει κυρίως θετική ινότροπο δράση, η οποία οδηγεί σε αύξηση του όγκου παλμού, ενώ παράλληλα μειώνονται οι συστηματικές αντιστάσεις. Οι διαστάσεις της αριστερής κοιλίας προοδευτικά ελαττώνονται και το τελοδιαστολικό πάχος των τοιχωμάτων αυξάνεται, ενώ το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας αυξάνεται. Στις υψηλότερες δόσεις, η μέση αρτηριακή πίεση αυξάνεται ελαφρά και η δοβουταμίνη εμφανίζει επιπρόσθετη, μέτρια χρονότροπο δράση. Η δοβουταμίνη προκαλεί αύξηση της αιματικής ροής στη στεφανιαία κυκλοφορία 2-3 φορές πάνω από τα επίπεδα ηρεμίας, όσο δηλαδή προκαλεί και η σωματική άσκηση. Παρενέργειες της δοβουταμίνης είναι η ταχυκαρδία, οι αρρυθμίες, η κεφαλαλγία, η ανησυχία, ο τρόμος και οι διαταραχές στην αρτηριακή πίεση. Οι παρενέργειες αυτές είναι μάλλον σπάνιες στις συνήθεις δόσεις και, αν εμφανισθούν, παρέρχονται σύντομα χωρίς να χρήζουν την χορήγηση του αντιδότου, δηλαδή ενός β-αναστολέα. Αντένδειξη για τη χορήγησή της δοβουταμίνης είναι η σοβαρή αρρυθμιολογική αστάθεια κάθε είδους και η αρρύθμιστη αρτηριακή υπέρταση (89). VIIβ.Χρήση της δοβουταμίνης στη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου και στην ανίχνευση της συστολικής εφεδρείας σε συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας 22

Οι ιδιότητες της δοβουταμίνης, που προαναφέραμε, κατέστησαν το φάρμακο αυτό πολύ καλό εργαλείο στη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου και στην ανίχνευση της ινότροπης εφεδρείας στα στεφανιαία σύνδρομα και σε καταστάσεις με λανθάνουσα ή έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια. Στην στεφανιαία νόσο, η δοβουταμίνη σε υψηλές δόσεις (40μg/kg/min) προκαλεί αύξηση των αναγκών του μυοκαρδίου σε οξυγόνο μέσω της θετικής της ινότροπης και χρονότροπης δράσης της. Αν το εξεταζόμενο άτομο πάσχει από στεφανιαία νόσο, δηλαδή επικαρδιακή στένωση των στεφανιαίων αρτηριών, τότε η φόρτιση με δοβουταμίνη προκαλεί μία δυσαναλογία ζήτησης και προσφοράς οξυγόνου που οδηγεί σε ισχαιμία του μυοκαρδίου στην κατανομή άρδευσης της στενωμένης αρτηρίας. Η ισχαιμία αυτή ανιχνεύεται υπερηχογραφικά σαν τμηματική διαταραχή της συσταλτικότητας της αριστερής κοιλίας με μεγάλη ακρίβεια (ευαισθησία 84% και ειδικότητα 89% για ανίχνευση αιμοδυναμικά σημαντικής στεφανιαίας νόσου) (90). Επιπρόσθετα, η δοβουταμίνη είναι ικανή να ανιχνεύσει την ύπαρξη συστολικής εφεδρείας στην ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια και πρώϊμα μετά το έμφραγμα με διαγνωστική ακρίβεια που ξεπερνάει το 80% (91). Η συστολική (ή ινότροπη) εφεδρεία είναι υπερηχογραφικά συνώνυμη της βιωσιμότητας του μυοκαρδίου και είναι συνδεδεμένη με απώτερη βελτίωση της συστολικής δυσλειτουργίας των δυσυνεργικών τμημάτων, εφ όσον αυτά επαναγγειωθούν. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια, η δοβουταμίνη σε χαμηλές δόσεις μπορεί επίσης, μέσω κατάδειξης ινότροπης εφεδρείας, να εντοπίσει τους ασθενείς εκείνους που θα ανταποκριθούν στην φαρμακευτική αγωγή βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας σε απώτερο χρόνο (92). Με παρόμοιο τρόπο και σε χαμηλές δόσεις, η δοβουταμίνη είναι ικανή να προβλέψει πρώιμα την απόρριψη καρδιακού μοσχεύματος (93) ή την τοξική μυοκαρδιακή δράση της δοξορουβικίνης (94). 23

VIIγ.Δυναμική υπερηχογραφία με δοβουταμίνη στη μείζονα β-μεσογειακή αναιμία Κατ ανάλογο τρόπο, οι Mariotti και συνεργάτες το 1996 χρησιμοποίησαν τη δοβουταμίνη σε χαμηλές δόσεις σε θαλασσαιμικούς ασυμπτωματικούς ασθενείς με φυσιολογική συστολική λειτουργία και σε υγιείς μάρτυρες. Οι θαλασσαιμικοί ασθενείς επρόκειτο να μπουν σε πρόγραμμα μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Αρχικά δεν υπήρξαν διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες όσον αφορά στην συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, αλλά μόνον στη διαστολική πλήρωση της αριστερής κοιλίας. Συγκεκριμένα, οι θαλασσαιμικοί ασθενείς σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες είχαν αυξημένη ταχύτητα και ελαττωμένο χρόνο επιβράδυνσής της πρώιμης ροής (88). Στην πλήρη φόρτιση (5 μg/kg /min) δοβουταμίνης προέκυψε ελαττωμένη συστολική απάντηση στους θαλασσαιμικούς ασθενείς, που αφορούσε στη συνολική και την τμηματική συστολική λειτουργία, με ανεπαρκή αύξηση του κλάσματος εξώθησης, ελαττωμένη αύξηση της ποσοστιαίας πάχυνσης ιδίως του οπισθίου τοιχώματος και αύξηση του τελοσυστολικού stress της αριστερής κοιλίας στους θαλασσαιμικούς ασθενείς (95). Σε πρόσφατη εργασία, οι Hui και συνεργάτες κατέδειξαν ότι ανάμεσα σε ασυμπτωματικούς νεαρούς β-θαλασσαιμικούς ασθενείς με φυσιολογική λειτουργικότητα αριστερής κοιλίας, αυτοί που είχαν ανεπαρκή συστολική απάντηση στη δοβουταμίνη εμφάνισαν αργότερα κλινική συμπτωματολογία καρδιακής ανεπάρκειας ή υπερηχογραφικά ευρήματα συστολικής μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας (96). Οι παραπάνω εργασίες δείχνουν μεν την ικανότητα της δοβουταμίνης να προκαλέσει μη φυσιολογική, συστολική συμπεριφορά του μυοκαρδίου και να προβλέψει μελλοντικά, «ελάσσονα» συμβάματα, δεν παρέχουν όμως δεδομένα για την προγνωστική αξία αυτής της συστολικής μυοκαρδιακής ανταπόκρισης, ούτε δίνουν προγνωστικές πληροφορίες για «μείζονα» συμβάματα (δηλαδή για θνητότητα). Επίσης στις μελέτες αυτές απουσιάζουν αναφορές για την ανεξάρτητη από αιματολογικές ή κλινικές παραμέτρους προγνωστική αξία της δοβουταμίνης στην επιβίωση και στη καρδιακή νοσηρότητα. 24

2. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ VIII.Σκοπός της διατριβής Η παρούσα μελέτη έγινε σε υγιείς ενήλικες β-θαλασσαιμικούς ασθενείς για να διερευνηθεί η δυνατότητα της δυναμικής υπερηχοκαρδιογραφίας να ανιχνεύσει πιθανή πρώιμη συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και ενδεχομένως να προσφέρει ανεξάρτητους προγνωστικούς υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες, πέραν της τεκμηριωμένης προγνωστικής αξίας της φερριτίνης του πλάσματος. IX.Μέθοδος -Ασθενείς Μελετήθηκαν 36 ενήλικες ασθενείς, 21 γυναίκες και 15 άνδρες, με ομόζυγο μείζονα β-μεσογειακή αναιμία μετά από ενημέρωση και συγκατάθεση τους, τα έτη 1993 και 1994. Η μέση ηλικία τους ήταν τα 25 έτη (διακύμανση 19-31 έτη). Την ομάδα ελέγχου απετέλεσαν 25 υγιείς εθελοντές μάρτυρες κυρίως εργαζόμενοι στο νοσοκομείο- ταυτοποιημένοι με τους θαλασσαιμικούς ασθενείς ως προς την ηλικία, το φύλο και την επιφάνεια σώματος. Οι ασθενείς μεταγγίζονταν κάθε 2-3 εβδομάδες. Οι μεταγγίσεις αίματος είχαν αρχίσει στους περισσότερους σε ηλικία μικρότερη του ενός έτους (21/36 ποσοστό 58%), με συνολικό αριθμό μεταγγίσεων αίματος κατά μέσο όρο 800 μονάδες (διακύμανση 330-1200 μονάδες) και διάρκεια μεταγγίσεων κατά μέσο όρο 20 έτη (διακύμανση 13 έως 27 έτη). Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης κυμαίνονταν πριν την μετάγγιση στο 9-9,5 gr/dl. Η αποσιδήρωση είχε αρχίσει σε διαφορετική ηλικία, από την ηλικία των 4 έως 23 ετών, με συνολικά κατά μέσο όρο 12 έτη αποσιδήρωσης (διακύμανση 7 έως 17 έτη). Tα επίπεδα φερριτίνης του πλάσματος προσδιορίστηκαν από το μέσο όρο των τιμών της φερριτίνης ορού της τελευταίας 3ετίας και αφού ελήφθησαν υπόψη 4-5 τιμές ετησίως. Εικοσιένα ασθενείς (21) από τους τριάντα έξι (36), που 25

συμπεριελήφθησαν στη μελέτη αυτή, είχαν συγκεντρώσεις φερριτίνης πλάσματος ανώτερες από 2500 ng/ml (ποσοστό 58,3%) με μέση τιμή 3574±2393 ng/ml. Η αποσιδήρωση γινόταν με δεσφερριοξαμίνη υποδόρια και με σύσταση να χορηγείται σε δόση 30-50 mg/kg 5-7 φορές την εβδομάδα παράλληλα με τη λήψη ασκορβικού οξέος από το στόμα. Η συμμόρφωση στην αποσιδήρωση χαρακτηριζόταν από τους αιματολόγους ως «άριστη», αν οι οδηγίες τους ακολουθούνταν σε ποσοστό άνω του 90%, «μέτρια» αν εφαρμόζονταν στο 50-90% και «κακή» αν το ποσοστό συμμόρφωσης ήταν μικρότερο του 50%. Βάσει της παραπάνω ταξινόμησης οι μισοί ασθενείς ανήκαν στην ομάδα της «μέτριας» αποσιδήρωσης και οι υπόλοιποι στην ομάδα της «άριστης» αποσιδήρωσης. Σπληνεκτομή είχαν υποστεί 14 ασθενείς (ποσοστό 38%), ενώ 18 είχαν ιστορικό ηπατίτιδας C (ποσοσό 50%). Ιστορικό περικαρδίτιδας και αποδραμούσας καρδιακής ανεπάρκειας ανέφερε 1 άτομο (ποσοστό 2,7%), ενώ 2 άτομα έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη (ποσοστό 5,5%) και 7 από υποθυρεοειδισμό (19,5%) (πίνακας 3). Η συνήθης, τακτική καρδιολογική εκτίμηση πραγματοποιείτο ανά 6μηνο και περιελάμβανε φυσική εξέταση, ακτινογραφία θώρακα, ηλεκτροκαρδιογράφημα και υπερηχοκαρδιογράφημα ηρεμίας. Οι θαλασσαιμικοί ασθενείς ήταν καρδιολογικά ασυμπτωματικοί, με καλή συστολική λειτουργία αριστερής και δεξιάς κοιλίας. Ως φυσιολογική συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας ορίστηκε το κλάσμα βράχυνσης μεγαλύτερο ή ίσο με 30% και το κλάσμα εξώθησης μεγαλύτερο ή ίσο του 56%. Κανείς δεν λάμβανε καρδιολογικά φάρμακα. Η υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη έγινε στα μεσοδιαστήματα των μεταγγίσεων για να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση της αναιμίας. 26

Χ.Doppler υπερηχογράφημα Η υπερηχογραφική μελέτη έγινε με το υπερηχογραφικό μηχάνημα Hewllett-Packard Sonos 1000 και ένα ηχομετατροπέα 2,5 MHz. Όλοι οι ασθενείς βρίσκονταν σε φλεβοκομβικό ρυθμό κατά τη διάρκεια της μελέτης. Έγιναν M-Mode μετρήσεις σύμφωνα με συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρίας Υ περηχογραφίας (97). Οι ανωτέρω μετρήσεις έγιναν πριν και μετά ενδοφλέβια χορήγηση αυξανόμενων δόσεων δοβουταμίνης 2,5-5-7,5-10 μg/kg/min μέσω αντλίας εγχύσεως. Η διάρκεια χορήγησης ανερχόταν σε 5-7 min σε κάθε στάδιο. Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και ο υπολογισμός της μέσης πίεσης (το εν τρίτο της πίεσης παλμού συν την διαστολική πίεση) πραγματοποιήθηκε με τη χρήση σφυγμομανομέτρου στην ηρεμία καθώς και σε όλα τα στάδια έγχυσης του φαρμάκου. Η μάζα της αριστερής κοιλίας υπολογίστηκε από τον διορθωμένο τύπο των Dereveux et al (98). Το τελοσυστολικό τοιχωματικό stress υπολογίστηκε από τον τύπο LVIDs x BPs x 1,35/PVWs x4[1+(pvws/lvids)], όπου LVIDs είναι η τελοδιαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας, BPs η συστολική αρτηριακή πίεση και PVWs το τελοσυστολικό πάχος του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (99). Ο όγκος παλμού της αριστερής κοιλίας υπολογίστηκε από τον τύπο του Teichholz. Το πηλίκο του όγκου παλμού προς τη μέση πίεση χρησημοποιήθηκε σαν αδρός δείκτης του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας. Πραγματοποιήθηκαν υπερηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις δύο διαστάσεων για τον καθορισμό του κλάσματος εξώθησης και των όγκων της αριστερής κοιλίας, τον υπολογισμό της τελοδιαστολικής επιφάνειας της δεξιάς κοιλίας με πλανημέτρηση από την λήψη των 4 κοιλοτήτων, όπως αυτή συνέπιπτε με την αρχή του κύματος R του ηλεκτροκαρδιογραφήματος και τέλος για τον χαρακτηρισμό της σφαιρικής συστολικής λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας ως φυσιολογικής ή ελαττωμένης. Η Doppler εξέταση περιελάμβανε μελέτη τόσο της δεξιάς όσο και της αριστερής κοιλίας. Υ πολογίστηκαν ταχύτητες και ολοκληρώματα ταχυτήτων καθώς επίσης χρόνος και κλίσεις επιβράδυνσης της πρώιμης τριγλωχινικής και μιτροειδικής ροής. Ο χρόνος ισοογκωτικής χάλασης της δεξιάς κοιλίας καθορίστηκε από τη διαφορά του διαστήματος από την αρχή του κύματος R ως το τέλος της πνευμονικής συστολικής ροής αφαιρούμενο από το διάστημα από την αρχή του κύματος R του ηλεκτροκαρδιογραφήματος έως την διάνοιξη της 27

τριγλώχινας. Καταγράφηκαν ακόμη οι ροές της άνω κοίλης φλέβας και των δεξιών άνω πνευμονικών φλεβών. Οι μετρήσεις είναι ο μέσος όρος 3-5 καρδιακών κύκλων. Η βαρύτητα των βαλβιδικών ανεπαρκειών προσδιορίστηκε ημιποσοτικά με έγχρωμη καταγραφή από διαφορετικές λήψεις και ποσοτικοποιήθηκε από ελαφρά (=1) έως πολύ βαρεία (=4). ΧΙ.Αναπαραγωγιμότητα Οι intra και inter-observer variability για τις M-Mode μετρήσεις της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας εφαρμόστηκε σε 15 τυχαία επιλεγμένα άτομα εκφραζόμενη ως επί τοις εκατό σφάλμα και βρέθηκε να είναι, αντίστοιχα, 3% και 11% για το σύνολο των M-Mode μετρήσεων της αριστερής κοιλίας και 4% και 15% για τις μετρήσεις της δεξιάς κοιλίας. Η inter-observer variability βασίστηκε στις μετρήσεις τριών καρδιολόγων. ΧΙΙ.Επανέλεγχος Από τους ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία 23 υποβλήθηκαν σε επανέλεγχο με πλήρη υπερηχογραφική μελέτη και δοβουταμίνη στις δόσεις των 5-10 μg/kg/min σε διάστημα κατά μέσο όρο 24 μηνών (διακύμανση 12-36 μήνες) μετά τον πρώτο έλεγχο, που είχε πραγματοποιηθεί το διάστημα 1993-94. Στο σχεδιασμό της μελέτης προγραμματίστηκε η κλινική επανεκτίμηση του συνόλου των θαλασσαιμικών ασθενών, που είχαν λάβει μέρος στη δοκιμασία της δοβουταμίνης, δέκα χρόνια μετά τον αρχικό έλεγχο. Το χρονικό αυτό διάστημα παρακολούθησης επιλέχθηκε για να καταστήσει στατιστικά ικανή τη μελέτη να αναδείξει ενδεχόμενες υπερηχοκαρδιογραφικές παραμέτρους προβλεπτικές της θνητότητας στην ομάδα των ασθενών. Σ όλο το προηγούμενο διάστημα τα άτομα αυτά βρίσκονταν σε συνεχή κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση στα πλαίσια του τακτικού προγραμματισμένου ελέγχού τους, ή ανάλογα με τα εκάστοτε προβλήματά τους. Η καταγραφή συμβάντων σκόπευε στον καθορισμό των παραγόντων -κλινικών, εργαστηριακών ή υπερηχοκαρδιογραφικών- με προγνωστική αξία ως προς την καρδιακή νοσηρότητα ή την επιβίωση. 28

ΧΙΙΙ.Στατιστική ανάλυση Όλα τα συνεχή δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή σταθερή απόκλιση. To ασύζευκτο t test και το χ 2 test χρησιμοποιήθηκαν για συνεχείς ή διχοτομικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Το δύο διευθύνσεων κατά ζεύγη t-test χρησιμοποιήθηκαν για τα δεδομένα του υπερηχοκαρδιογραφικού επανελέγχου. Η αξία του p<0.05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Η μέθοδος πολλαπλής εξάρτησης αναλογικού κινδύνου (εξάρτηση του Cox) χρησιμοποιήθηκε για να ερευνήσει την επίδραση κάθε προγνωστικού παράγοντα στην επιβίωση χωρίς καρδιακή νόσο. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται οι υπερηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις πριν ή μετά δοβουταμίνη, οι κλινικές παράμετροι: ηπατοπάθειες, ενδοκρινοπάθειες, σπληνεκτομή και αιματολογικές παράμετροι: φερριτίνη ορού καθώς και οι συνολικά μεταγγισθείσες μονάδες αίματος. ΧΙV.Αποτελέσματα Στα βασικά χαρακτηριστικά των ομάδων της μελέτης διαπιστώθηκε ότι η ομάδα των θαλασσαιμικών ασθενών παρουσίαζε στην ηρεμία υψηλότερες σφύξεις (p<0.05) και χαμηλότερη μέση πίεση (p<0.05) (Πίνακας 4). Από την υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη προέκυψε ότι τόσο οι διαστάσεις της αριστερής κοιλίας όσο και αυτές του αριστερού κόλπου καθώς και η μάζα της αριστερής κοιλίας ήταν μεγαλύτερες στους θαλασσαιμικούς ασθενείς (p<0.05). Στην ίδια ομάδα επίσης, η καρδιακή παροχή ήταν υψηλότερη, ενώ οι αντιστάσεις χαμηλότερες. Στην ομάδα των θαλασσαιμικών βρέθηκαν 2 ασθενείς με μέτριασοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδος. Οι παράμετροι που καταδεικνύουν τη συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας, δηλαδή το κλάσμα εξώθησης και το κλάσμα βράχυνσης δεν διέφεραν στις δύο ομάδες στην αρχική εξέταση (Πίνακας 5). Στα Doppler υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα υπήρχαν αυξημένες αλλά όχι παθολογικές ταχύτητες της πρώιμης διαστολικής ροής Ε δια μέσου των 29

κολποκοιλιακών βαλβίδων, της όψιμης διαστολικής (κολπικής) συστολής Α δια μέσου της τριγλώχινας και της διαστολικής ροής αίματος D στις πνευμονικές φλέβες στους θαλασσαιμικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές (p<0.05) (Πίνακας 6). Η μελέτη φόρτισης με την χορήγηση των τεσσάρων, προοδευτικά αυξανόμενων δόσεων 2,5-5,0-7,5-10,0 μg / kg σώματος / λεπτό δοβουταμίνης έγινε καλά ανεκτή. Οι υπερηχοκαρδιογραφικές εικόνες ήταν ικανοποιητικής ποιότητας για υπερηχογραφικές μετρήσεις και αναφέρονται στους πίνακες 7 μέχρι 10. Στην πρώτη δόση δοβουταμίνης η πάχυνση του οπισθίου τοιχώματος ήταν μικρότερη στην ομάδα των θαλασσαιμικών ασθενών (μικρότερη διαφορά τελοσυστολικού-τελοδιαστολικού πάχους οπισθίου τοιχώματος και χαμηλότερο πηλίκον τελοσυστολικού-τελοδιαστολικού προς το τελοδιαστολικό πάχος του οπισθίου τοιχώματος). Επί πλέον, η μέση αρτηριακή πίεση ήταν χαμηλότερη στην ομάδα των θαλασσαιμικών ασθενών (p<0.05) από την ομάδα ελέγχου, ενώ η καρδιακή συχνότητα εμφανιζόταν υψηλότερη (p<0.001). Οι δύο ομάδες δεν διέφεραν στους δείκτες συσταλτικότητας, το κλάσμα εξώθησης και το κλάσμα βράχυνσης (Πίνακας 7). Στη δόση 5 μg / kg σώματος / λεπτό δοβουταμίνης η ελαττωμένη πάχυνση του οπισθίου τοιχώματος ήταν πιο εμφανής, ενώ τα ευρήματα σχετικά με την αρτηριακή πίεση και την καρδιακή συχνότητα ήταν ανάλογα με τα ευρήματα της πρώτης δόσης δοβουταμίνης (Πίνακας 8). Στη δόση 7,5 μg / kg σώματος / λεπτό δοβουταμίνης και στην δόση στη δόση 10,0 μg / kg σώματος / λεπτό της δοβουταμίνης τα ευρήματα ήταν παρόμοια με αυτά των 2 πρώτων δόσεων στις δύο ομάδες (Πίνακες 9 και 10). 30

Στον επανέλεγχο των θαλασσαιμικών ασθενών οι διαστάσεις της αριστεράς κοιλίας αυξήθηκαν, οι ροές αίματος στις κολποκοιλιακές βαλβίδες εμφάνισαν εικόνα μετάβασης σε περιοριστικού τύπου πλήρωση τόσο της δεξιάς όσο και τη αριστερής κοιλίας. Κατά τη χορήγηση των δύο δόσεων δοβουταμίνης 5 και 10 mg/kg δεν υπήρξαν μεταβολές μεταξύ των βασικών μετρήσεων και των μετρήσεων επανελέγχου (Πίνακας 11). Κατά τη διάρκεια της δεκαετούς παρακολούθησης, 7 ασθενείς πέθαναν (ποσοστό 19,5%) σε χρονικό διάστημα κατά μέσον όρο 5 ετών (1 έως 7 έτη μετά την αρχική μελέτη). Όλοι οι θάνατοι ήταν καρδιολογικής αιτίας, απότοκοι οξείας ή χρόνιας ανεπάρκειας αντλίας. Συγκεκριμένα 3 άτομα κατέληξαν από οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, o ένας εξ αυτών λάμβανε κυτταροστατικά φάρμακα για θεραπεία λεμφώματος. Δύο (2) ασθενείς κατέληξαν μετά από χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Υ πήρξε ένας θάνατος από οξεία πνευμονική καρδία. Ένας ασθενής οδηγήθηκε σε καρδιακή μεταμόσχευση και κατέληξε στην μονάδα εντατικής μια εβδομάδα μετά την επέμβαση από σήψη. Δεν υπήρξε αιφνίδιος θάνατος. Κανένας ασθενής της εργασίας μας δεν είχε ένδειξη μυοπερικαρδίτιδας. Κανένας από τους υπόλοιπους ασθενείς δεν εμφάνισε κάποιο καρδιολογικό πρόβλημα κατά τη δεκαετή παρακολούθηση. Ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες θνητότητας εμφανίστηκαν τα υψηλότερα επίπεδα φερριτίνης ορού και η μικρότερη ηλικία, ενώ καμία διαφορά δεν υπήρξε σε υπερηχογραφική παράμετρο πριν ή μετά χορήγηση δοβουταμίνης (Πίνακας 12). Ειδικότερα για τη φερριτίνη φάνηκε ότι ο κίνδυνος αυξανόταν παράλληλα αλλά όχι γραμμικά, με την αύξηση των τιμών της στο πλάσμα. Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση της φερριτίνης κατά 10 ng/dl διπλασίαζε, κατά 100 ng/dl δεκαπλασίαζε και κατά 1000 ng/dl εκατονταπλασίαζε τη θνητότητα. Με μία άλλη προσέγγιση, για κάθε 1 ηg/dl της φερριτίνης ο αλγόριθμος κινδύνου αυξανόταν κατά 0,0004. Αυτό συνέβαινε με μια στατιστική σημαντικότητα της τάξης του p=0,004. 31

ΧV.Συζήτηση Στην παρούσα μελέτη, σε καρδιολογικά υγιή άτομα με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία, εξετάστηκαν εάν διάφοροι κλινικοί, εργαστηριακοί ή υπερηχοκαρδιογραφικοί παράγοντες είχαν προγνωστική αξία σχετικά με μείζονα συμβάματα, δηλαδή τη θνητότητα. Διαπιστώσαμε κατά τη μακροχρόνια δεκαετή παρακολούθηση, ότι η θνητότητα αφενός είχε ανεξάρτητη συσχέτιση με τις τιμές της φερριτίνης του ορού και με την ηλικία, αφετέρου όμως δεν σχετιζόταν με υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες ηρεμίας ή μετά φόρτιση με δοβουταμίνη, παρά τις αρχικές διαφορές που παρουσίαζαν οι δύο ομάδες. Τα ευρήματα των αυξημένων διαστάσεων των καρδιακών κοιλοτήτων και των υψηλότερων ταχυτήτων ροής αίματος δια μέσου των κολποκοιλιακών βαλβίδων και των πνευμονικών φλεβών είναι αποτέλεσμα του αυξημένου όγκου αίματος και του συνακόλουθου μυοκαρδιακού προφορτίου και επιβεβαιώνουν προηγούμενες μελέτες στους ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία. Παρομοίως, η μικρότερη αρτηριακή πίεση (δηλαδή το ελαττωμένο μεταφορτίο της αριστερής κοιλίας) και η αυξημένη μυοκαρδιακή μάζα με συνοδό έκκεντρη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας επί υψηλής καρδιακής παροχής αίματος είναι συμβατές με χρόνια αναιμία. Η ανεπαρκής πάχυνση οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας κατά τη δοκιμασία φόρτισης με δοβουταμίνη συμφωνεί με τις υπάρχουσες εργασίες (95,96). Οι θαλασσαιμικοί ασθενείς μας ήταν κατά μέσο όρο όχι υψηλού κινδύνου για καρδιακή νόσο με βάση τις τιμές φερριτίνης πλάσματος για τα δεδομένα της εποχής που ξεκινούσε η διατριβή και αντιπροσώπευαν «τον πραγματικό κόσμο» των ενηλίκων θαλασσαιμικών ασθενών. Φερριτίνη. Η φερριτίνη αντιπροσωπεύει τις αποθήκες σιδήρου στον οργανισμό, αλλά παράλληλα είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης. Παράγεται και καταβολίζεται στο ήπαρ. Σε φυσιολογικές καταστάσεις τα περισσότερα κύτταρα με εξαίρεση τα μακροφάγα, τα ερυθροκύτταρα και τα ηπατοκύτταρα- περιέχουν λίγη 32