Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Μηχανισμοί αντίστασης στους αναστολείς του Β κυτταρικού υποδοχέα κατά τη θεραπεία της Χρόνιας Λεμφοκυτταρικής Λευχαιμίας «ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ» ΓΑΤΑΣ ΧΑΡΙΛΑΟΣ ΜΠΟΥΤΑΚΟΓΛΟΥ ΕΡΑΣΜΙΑ
Επιδημιολογία Η συχνότερη λευχαιμία των ενηλίκων στο Δυτικό κόσμο Επίπτωση: αυξάνει με την ηλικία 72 έτη μέση ηλικία 10% των ασθενών με ΧΛΛ <55 έτη λόγω γενετικής προδιάθεσης (6-9 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο) https://www26.state.nj.us/dohshad/indicator/view/leukemia.amlagesex.html
Κλινική εικόνα Κλωνικός πολ/σμός Β λεμφοκυττάρων με συσσώρευση στο περιφερικό αίμα, στους λεμφαδένες, στο σπλήνα και στο Μ.Ο. Κλινικά ευρήματα: Λεμφοκυττάρωση Διόγκωση λεμφαδένων Σπληνομεγαλία/ ηπατομεγαλία Αναιμία (ωχρότητα) Θρομβοπενία(αιμορραγική διάθεση) Λοιμώξεις Β συμπτωματολογία Πυρετός >38 0 C Απώλεια ΣΒ>10% το τελευταίο 6μηνο Νυχτερινές εφιδρώσεις -Ανοσολογικές εκδηλώσεις -Διήθηση Μ.Ο. σε προχωρημένη νόσο
Διάγνωση > 5000/μl μονοκλωνικά Β λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα μικρά, μορφολογικά ώριμα λεμφοκύτταρα στην κυτταρολογική εξέταση Color Atlas of Hematology Practical Microscopic and Clinical Diagnosis, H.Theml, 2 nd revised edition, page 74 Ανοσοφαινότυπος: CD19+, CD23+, CD5+, CD20+ (χαμηλή έκφραση), ελαφριές αλυσίδες(κ, λ)
Παθογένεια Αλληλεπίδραση με το μικροπεριβάλλον Σηματοδοτικά μονοπάτια και παράγοντες προάγουν την επιβίωση και τον πολ/σμό BCR (B cell receptor) TLRs (Toll-like receptors) CD40 CD49d κυττοκίνες χυμοκίνες Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507
Σηματοδοτικό μονοπάτι BCR... Κεντρικός ρόλος στην παθογένεια Απαραίτητες κινάσες του μονοπατιού: Spleen tyrosine kinase (SYK) phosphadylinositole 3 kinase δ isoform (PI3Kδ) Bruton s tyrosine kinase (BTK) κομβικά σημεία σε διαφορετικά μονοπάτια Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507
Ibrutinib Αναστολείς BCR... Idelalisib -Εκλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας BTK (πρόσδεση σε Cys481) -Χορήγηση p.o σε υποτροπιάζουσα/ ανθεκτική νόσο -Πρόσφατα έγκριση σε 1 ης γραμμής θεραπεία με del(17p) ή TP53 mut -Εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας PI3Kδ isoform. -Χορήγηση p.o προς το παρόν σε υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο σε συνδυασμό με rituximab (anti-cd20 mab) -Προσοχή ανεπιθύμητες ενέργειες IBRUTINIB IDELALISIB ABT 199 Venetoclax (ABT 199) -Αναστολέας BCL2 -Χορήγηση p.o σε υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο με del(17p) ή TP53 mut -Πρόσφατη έγκριση http://www.biochemsoctrans.org/content/42/6/1556
Αναστολείς BCR... Χορήγηση αναστολέων BCR ταχεία μείωση της λεμφαδενοπάθειας Παροδική λεμφοκυττάρωση Πρώτες ώρες με κορύφωση σε 1-2 mo (εμμένουσα για >1y σε υποσύνολο ασθενών) Έξοδος από τους λεμφικούς ιστούς λόγω μειωμένης προσκόλλησης Ταχύτατος περιορισμός της νόσου σε λεμφαδένες, σπλήνα, λιγότερο σε Μ.Ο. Απουσία σημείων προόδου της νόσου ΔΕΝ αποτελεί ένδειξη αποτυχίας του φαρμάκου Παροδική λεμφοκυττάρωση
Το φαινόμενο της αντίστασης... Εμφάνιση υποτροπής μετά τη χορήγηση BCR αναστολέων Υποτροπή της ΧΛΛ Υποτροπή τύπου Richter (DLBCL, Hodgkin L.) Η πλειονότητα αφορά σε νέα εξέλιξη της προϋπάρχουσας ΧΛΛ, όψιμα (>1-2 y) Πτωχής πρόγνωσης υποτροπή ΧΛΛ, με μέση επιβίωση που δεν ξεπερνά τους 17.6 m Ελάχιστες οι υποτροπές Richter, με πρώιμη εμφάνιση (<1-2 y) και επιβίωση 3,5-4 m
Μηχανισμοί αντίστασης... Εμφάνιση υποτροπής μετά τη χορήγηση BCR αναστολέων Υποτροπή τύπου Richter (DLBCL, Hodgkin L.) Υποτροπή της ΧΛΛ (πλειονότητα) Άγνωστοι μηχανισμοί (?) Γνωστοί μηχανισμοί Θεωρείται επίκτητη (δευτερογενής) η εμφάνιση της υποτροπής ΧΛΛ Σπάνια η πρώιμη (πρωτογενής) εμφάνισή της Μη ανιχνεύσιμος στη περιφέρεια λευχαιμικός κλώνος ανθεκτικός στους BCR αναστολείς, προ θεραπείας (?)
Μηχανισμοί αντίστασης... Τροποποιήσεις στα σημεία δράσης των BCR αναστολέων, καθώς και σε άλλα σημεία στο σηματοδοτικό μονοπάτι του BCR, σε μοριακό και γονιδιακό επίπεδο Σηματοδοτικό μονοπάτι Β κυτταρικού υποδοχέα Γνωστοί μηχανισμοί αφορούν μόνο στο IBRUTINIB Πιθανοί μηχανισμοί για IDELALISIB και VENETOCLAX IBRUTINIB resistance BRUTON S TYROSINE KINASE PHOSPHOLIPASE Cγ2 Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507
Μηχανισμοί αντίστασης... IBRUTINIB resistance: Γνωστοί μηχανισμοί Τροποποίηση του σημείου C481 πρόσδεσης του φαρμάκου(btk) με αλλαγή του αμινοξέος Cysteine σε Serine (C481S) Αναστολή πρόσδεσης του IBRUTINIB Αναρρύθμιση της PLCγ2 Πιθανοί μηχανισμοί Jennifer A. Woyach and Amy J. Johnson. Targeted therapies in CLL: mechanisms of resistance and strategies for management. Blood. 2015; 126: 471-477 Αυτόνομη ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης
Μηχανισμοί αντίστασης στο IBRUTINIB... Δευτερογενής ανάπτυξη αντίστασης (οι μεταλλάξεις δεν ανευρίσκονται πριν και κατά τη θεραπεία) BTK mutations Σημειακή μετάλλαξη θυμίνης σε αδενίνη Αλλαγή κυστεϊνης σε σερίνη στην ενεργό περιοχή πρόσδεσης στη BTK (C481S) Μειωμένη συγγένεια IBRUTINIB-ΒΤΚ και αναστρέψιμη αναστολή Παροδική μόνο αναστολή της BTK PLCγ2 mutations Gain of functions μεταλλάξεις (R665W, L845F, S707Y) της PLCγ2 Αργινίνη σε τρυπτοφάνη, λευκίνη σε φαινυλαλανίνη, σερίνη σε τυροσίνη Διακοπή αυτοαναστολής της PLCγ2 Αυτόνομη ενεργοποίηση της PLCγ2 παρά την αναστολή της BTK
Μηχανισμοί αντίστασης στο IBRUTINIB Μετάλλαξη σημείου πρόσδεσης στην Bruton s tyrosine kinase (ΒΤΚ) Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507
Άγνωστα σημεία στη αντίσταση... Υποτροπή υπό θεραπεία με IBRUTINIB Ανάπτυξη ΧΛΛ Μετατροπή Richter Αποτελεί τη πλειονότητα των περιπτώσεων με ανεύρεση BTK ή/και PLCγ2 μεταλλάξεων (σχεδόν) σε κάθε υποτροπή Αποτελούν ελάχιστες περιπτώσεις, με ασυνήθη την ανεύρεση,και μόνο BTK, γνωστών μεταλλάξεων Διαφέρουν οι μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης στις δύο περιπτώσεις υποτροπών
Παράγοντες κινδύνου για αντίσταση στο IBRUTINIB... Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης αντίστασης: Μη φυσιολογικός καρυότυπος Συνυπάρχουν del(17p), del(11q) (high-risk genetic factors) συνήθως Unmutated IGHV (U-CLL) Bulky disease Προηγούμενη υποτροπή/ανθεκτικότητα σε θεραπεία Υποψήφιοι συνδυαστικής θεραπείας για αποφυγή αντίστασης (???) Ασθενείς με TP53 μετάλλαξη φαίνεται να έχουν μικρότερα ποσοστά αντίστασης σε σχέση με del (17p) ασθενείς
Αντιμετώπιση αντίστασης... Μη καθιερωμένη γραμμή αντιμετώπισης Προτείνεται η εναλλαγή BCR inhibitors (IBRUTINIB IDELALISIB) Σημαντική η χρήση του VENETOCLAX τόσο στην αντιμετώπιση, όσο και στην αποφυγή αντίστασης Εναλλακτικοί BCR inhibitors Υψίστης σημασίας η συνδυαστική θεραπεία BCR inh. με anti CD20 παράγοντες ή ανοσοθεραπείες (lenalidomide), κυρίως για την αποφυγή αντίστασης Τελική αντιμετώπιση η CAR- T cell ανοσοθεραπεία και η allo-hsct (αλλογενής μεταμόσχευση) Αναστολείς του LYN Εναλλακτικοί αναστολείς της BTK Αναστολείς της SYK Εναλλακτικοί αναστολείς της PI3K Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507 Αναστολείς της PKCβ
Ευχαριστούμε για την προσοχή σας! Βιβλιογραφικές αναφορές 1.Adrian Wiestner. The role of B-cell receptor inhibitors in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. haematologica. 2015; 100(12): 1495-1507 2.Jennifer A. Woyach. Patterns of resistance to B cell receptor pathway antagonists in chronic lymphocytic leukemia and strategies for management. American Society of Hematology. 2015: 355-360 3.Jennifer A. Woyach et al. Resistance Mechanisms for the Bruton s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib. N Engl J Med. 2014; 370(24): 2286 2294 4.Jennifer A. Woyach and Amy J. Johnson. Targeted therapies in CLL: mechanisms of resistance and strategies for management. Blood. 2015; 126: 471-477 5.Shuang Q. Zhang et al. Mechanisms of ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukaemia and non-hodgkin lymphoma. bjh. 2015 6.Eichhorst Β. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26:78-84