Πυρετός και Αυτοφλεγμονή Καθηγητής: Ρίτης Κωνσταντίνος Φοιτητές: Αυγίκος Δημήτριος Γκασδάρης Γρηγόριος Κατσαντώνης Αντώνιος Μπαλέσντραβος Χρήστος
Πυρετογόνα
Πυρετός-πυρετογόνα Πυρετός από τα πιο συχνά ευρισκόμενα σημεία στην παθολογία Διάφορα ερεθίσματα(εξωγενή πυρετογόνα) διέγερση λευκοκυττάρων κυτταροκίνες που επάγουν τον πυρετό Ενδογενή πυρετογόνα(eπ)
Ενδογενή πυρετογόνα IL1(IL1a, IL1β) TNF IL-6 IFNs(INFa, INFβ, INFγ)
Ενδογενή πυρετογόνα Κυτταροκίνες Δράση ΕΠ IL1 +++ TNF ++ IL6 ++ IFN +/++
PGE2 Κυριότερος μεσολαβητής του πυρετού Παράγεται : νωρίς κατά την αντίδραση στην περιφέρεια κυρίως στα εγκεφαλικά αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του μέσου προοπτικού πυρήνα του υποθαλάμου
ΕΠ ΚΝΣ
Επαγωγή του πυρετού
4 ΔΙΑΦΟΡΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΠΥΡΕΤΟΥ Λοιμώξεις Αυτοάνοσα νοσήματα Νεοπλασίες Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα
Λοιμώξεις - γνωρίσματα Εγκατάσταση λοιμογόνων παραγόντων στον ανθρώπινο ξενιστή Ανταγωνισμός των κυττάρων-ξενιστών Ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Παραγωγή il-1β, TNF-a, il-6, IFN-γ, PGE2 Διερεύνηση ΝΕΤs (neutrophil extravellular traps) λοίμωξη
(Immunomodulatory Role of Clarithromycin in Acinetobacter baumannii Infection)
Αυτοάνοσα νοσήματα - γνωρίσματα Ανοσολογική απάντηση έναντι «ίδιων» ιστών Παρουσία χαμηλού τίτλου αντισωμάτων ή αυτοαντιδραστικών Τ-κυττάρων Περιβαλλοντικοί (λοιμώξεις, φάρμακα κ.ά.) και γενετικοί (γονίδια HLA) προδιαθεσικοί παράγοντες Οργανοειδικές ή πολυσυστηματικές καταστάσεις υπερευαισθησίας
Αυτοάνοσα νοσήματα - Διερεύνηση Προσδιορισμός παρουσίας αυτοαντισωμάτων, κρυοσφαιρινών και ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Χωρίς ανταπόκριση στην θεραπεία με anti-il-1β Ανταπόκριση στην αναστολή δράσης του TNFa Αυξημένη παραγωγή INFγ Θεραπεία: ανοσοτροποποιητικά, βιολογικοί παράγοντες AAV - NETs - TF - Thromboinflammation
Kambas K, Chrysanthopoulou A, Vassilopoulos D, Apostolidou E, Skendros P, Girod A, Arelaki S,Froudarakis M, Nakopoulou L, Giatromanolaki A et al.. 2013. Tissue factor expression in neutrophil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease. Annals of the rheumatic diseases.
Νεοπλασίες - γνωρίσματα Συσσώρευση μεταλλάξεων Διέγερση κυτταρικής διαίρεσης Αναστολή απόπτωσης Νεοαγγειογένεση Διαφυγή ανοσολογικής επιτήρησης Διήθηση και μετάσταση Περιβαλλοντικοί παράγοντες (κάπνισμα, ιοί, διατροφή κ.ά.) και γενετικοί παράγοντες (BRCA1,BRCA2, AT, FAP, Rb)
Νεοπλασίες - διερεύνηση Ιστορικό Κλινική εξέταση Διάγνωση με βιοψία και ιστολογική εξέταση Απεικονιστικός έλεγχος Βιοχημικοί δείκτες Θεραπεία: ακτινοβόληση, χημειοθεραπευτικά, υποστηρικτική Pyrogenic cytokines: il-1, il-6, TNF, INF (lymphomas) Colon cancer - NETs - TF - Thrombosis
Arelaki S, Arampatzioglou A, Kambas K, Papagoras C, Miltiades P, Angelidou I, Mitsios A,Kotsianidis I, Skendros P, Sivridis E et al.. 2016. Gradient Infiltration of Neutrophil Extracellular Traps in Colon Cancer and Evidence for Their Involvement in Tumour Growth.. PloS one. 11(5):e0154484.
Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα - γνωρίσματα Ενεργοποίηση του ινφλαμασώματος NLRP3 Ενδογενή σήματα κινδύνου, μεταβολικοί μεσολαβητές, κυτοκίνες Ανταπόκριση στην θεραπεία με anti-il-1β Ενεργοποίηση ουδετεροφίλων (παραγωγή χυμοκινών-κυτταροκινών, il-1β), ΝΕΤs NETs - il-1β - gout
Mitroulis I, Kambas K, Ritis K. 2013. Neutrophils, IL-1β, and gout: is there a link? Seminars in immunopathology.
Λοιμώξεις NETs - Inflammasome NLRP3, il-1β Αυτοάνοσα ΝΕΤs - αυξημένα επίπεδα Dnάσης Ι, ευάλωτα ουδετερόφιλα Νεοπλασίες ΝΕΤs - πυρετογόνα - σήμα επίθεσης στα καρκινικά κύτταρα Πυρετός - Πυρετογόνα Αυτοφλεγμονή Inflammasome NLRP3,il-1β Μειωμένα επίπεδα αυτοφαγίας ουδετεροφίλων (FMF)
Συμπέρασμα Σε όλες τις κατηγορίες φαίνεται να υπάρχει προσπάθεια του οργανισμού να περιορίσει το σήμα της βλάβης και να οδηγηθεί σε ισορροπία.
Inflammasome NLRP3
ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Ελλειπής ρύθμιση του ανοσοποιητικού Απουσία αυτοαντισωμάτων Απουσία ειδικών αντιγόνων των Τcells
NALP3 (NLRP3)
CAPS Οικογενή αυτοφλεγμονώδη κρυοσύνδρομα ( FCAS ) Σύνδρομο Muckle-Wells ( MWS ) Nεογνική Πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος ( NOMID )
FMF MΕFV gene ΑSC protein adaptor Κασπάση 1
PAPA PSTPIP1/ CD2BR1 prot Μονοκύτταρα περιφερικού αίματος IL-1β
Σχετιζόμενες παθήσεις με NLRP3 HIDS Behcet Νεανική Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (SojIA) Νόσο του Still Νόσο του Crohn Ρευματοειδή Αρθρίτιδα Oυρική και ψευδουρική αρθρίτιδα Νόσος του Alzheimer Πνευμονική Ίνωση ΣΔ τύπου II PFAPA
ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ 1. Αναστολλείς IL-1 Anakinra Rinolacept Canakinumab
ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ 2. Aναστολλείς Κασπάσης 1 VX 740 VX 765
Περιστατικό
Νεαρός με περιοδικό πυρετό από 13ετίας
Περιστατικό Άνδρας 21 ετών με αναφερόμενο: Περιοδικό πυρετό (έως 40) από 13ετίας Εμφάνιση 2-3 πανομοιότυπων επεισοδίων μηνιαίως με διάρκεια 4-5 ημερών Συνοδό κοιλιακό άλγος (υπομφάλιο)
Ατομικό-κοινωνικό-οικογενειακό Ακμή ιστορικό Ποτό (κοινωνική χρήση) Κάπνισμα (-) Αλλεργίες (-) Χωρίς παρόμοια συμπτώματα σε άλλα μέλη της οικογένειας
Φαρμακευτική Αγωγή Κολχικίνη (Από 2005 διάγνωση FMF) Μεθυλπρεδνιζολόνη (32gr εφάπαξ σε πυρετικά επεισόδια-ύφεση συμπτωμάτων σε λίγες ώρες) Ισοτρετινοίνη (Ακμή)
Κλινική Εξέταση Θερμοκρασία: 38.7 Αρτηριακή Πίεση: 120/60 BPM: 106 Sp02: 97% Καρδιαγγειακό: S1,S2 ευκρινείς και ρυθμικοί Αναπνευστικό: φυσιολογικό και ομότιμο αναπνευστικό ψιθύρισμα
Κλινική Εξέταση Κοιλιά: μαλακή και ευπίεστη με μέτρια διόγκωση σπληνός Στοματική κοιλότητα: γεωγραφική γλώσσα Λεμφικό: διογκωμένοι οπίσθιοι τραχηλικοί λεμφαδένες άμφω (<1cm), μονήρης διογκωμένος μασχαλιαίος λεμφαδένας αριστερά (1,5cm)
Εργαστηριακές Εξετάσεις 18/9 19/9 20/9 21/9 WBC 9.38 7.84 4.24 4.52 NEY 7.64 6.48 3.37 2.86 LYM 0.96 0.74 0.44 1.04 MONO 0.8 0.6 0.4 0.6 EOS 0 0 0 0.03 BAS 0.02 0.02 0.02 0.01 18/9 19/9 20/9 21/9 RBC 4.56 4.47 4.13 4.09 Hb 12 11.7 10.8 10.6 Ht 35.5 35 31.8 31.9 MCV 77.9 78.3 77 77.9 MCH 26.3 26.2 26.2 26 MCHC 33.8 33.4 34 33.3 PLT 143 129 105 104
Εργαστηριακές Εξετάσεις 18/9 19/9 20/9 21/9 Σάκχαρο 92 106 119 86 Ουρία 34 27 24 17 Κρεατινίνη 0.9 1 0.9 0.9 Κ 3.8 3.9 3.8 3.8 Na 134 135 135 140 Ca 9.3 8.2 8.6 8.9 Χολερυθρίνη 1.8 2.5 1.5 1 Άμεσος 0.8 0.8 0.5 0.3 CRP 8.5 9.5 18.7 19.01
Εργαστηριακές Εξετάσεις 18/9 19/9 20/9 21/9 ALP 64 54 55 52 γ-gt 15 17 18 19 SGOT 24 26 30 25 SGPT 12 14 16 15 LDH 368 344 446 372 CPK 109 72 65 55 Λευκώματα 7,3 6,9 6,1 6,5 Αλβουμίνη 4,3 3,9 3,4 4,4 Σφαιρίνες 3 3 2,7 2,1
Εργαστηριακές Εξετάσεις Εξέταση Αποτέλεσμα Τιμές αναφοράς RF <20 <20 TSH 0.39 0.38-3.8 FT4 1 0.7-1.9 ANTI-TG 10 0-115 ANTI-TPO 11.3 0-34 Αντιπηκτικά Λύκου 1.19 0.8-1.2 ANA αρνητικό Αρνητικό <1/160
Παρακλινικές Εξετάσεις Γενική ούρων: κ.φ. Ηλεκτροκαρδιογράφημα: SR Ακτινογραφία θώρακος: επίταση διάμεσου δικτύου πνευμόνων Μοριακή ανάλυση γενετικού υλικού: Ετεροζυγωτική μετάλλαξη στο εξόνιο 10 του γονιδίου MEFV(FMF) (8/3/2005)
Πυρετικά κύματα (νοσηλεία 18/9-22/9) 0:00 3:00 6:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 Apotel Kineret 18-Σεπ 38,7 39,8 38,6 39,2 19-Σεπ 38,2 39 39,4 38,4 Kineret 39 37 37,2 39 20-Σεπ 38,8 Apotel 37,4 36,6 37,8 39 38,6 38 38,2 21-Σεπ 37 37 37 36 36 36,2 36,8 36,6 22-Σεπ 36 36,2 36,4 36,2 36,2 Kineret: IL-1 receptor antagonist
Συμπέρασμα Αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο Χωρίς οικογενή εμφάνιση Ανταποκρίνεται καλά σε κορτικοστεροειδή Δεν ανταποκρίνεται σε IL-1RA Neutrophil Extracellular Traps άδεια σε IL-1
NETS
Άλλοι μεσολαβητές που μπορούν να προκαλέσουν αυτοφλεγμονή