Ινσουλινοθεραπεία σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη και ηπατοπάθεια ή νεφροπάθεια Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων
Ηπατική νόσος και Ινσουλίνη 50% ηπατική κατακράτηση: πρόσληψη γλυκόζης, γλυκογονογένεση και αναστολή γλυκονεογένεσης, ηπατικός μεταβολισμός ινσουλίνης 50% συστηματική κυκλοφορία Τι γίνεται αν υπάρχει ηπατική βλάβη; 100% πυλαία Ινσουλίνη Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Σε κιρρωτικούς ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική βλάβη, η ηπατική κάθαρση της ινσουλίνης ήταν περίπου 13% σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που ήταν 51% Metabolism, Vol 34, No 1, 1985
Σε κίρρωση μείωση της ηπατικής κάθαρσης της ινσουλίνης Σε πυλαία υπέρταση, ποσότητα ινσουλίνης παρακάμπτει το ήπαρ μέσω πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων Αύξηση επιπέδων ινσουλίνης
Σε αντιρροπούμενη κίρρωση έχουμε μείωση γλυκογόνου και αύξηση γλυκονεογένεσης Am. J. Physiol. 276 (Endocrinol. Metab. 39): E529 E535, 1999
Ασθενείς με αντιρροπούμενη και μη αντιρροπούμενη κίρρωση Gut 2001;49:557 564
Αδυναμία αύξησης της γλυκονεογένεσης ως απάντηση σε χορήγηση γλυκονεογενετικών υποστρωμάτων σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση Gut 2001;49:557 564
Επίσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο υπάρχει και μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Αύξηση επιπέδων ινσουλίνης στη συστηματική κυκλοφορία Προδιάθεση για υπογλυκαιμικά επεισόδια
Αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης μετά από χορήγηση φορτίου γλυκόζης Κιρρωτικοί ασθενείς με ΣΔ Κιρρωτικοί ασθενείς χωρίς ΣΔ Υγιείς Κιρρωτικοί ασθενείς χωρίς ΣΔ Κιρρωτικοί ασθενείς με ΣΔ Υγιείς
Σε κίρρωση ήπατος 48% μείωση στην περιφερική πρόσληψη και 79% μείωση στον μη οξειδωτικό μεταβολισμό της γλυκόζης J. Clin. Invest. 1993. 91:1897-1902.
Σε κίρρωση μείωση της μυϊκής πρόσληψης γλυκόζης κατά 69% J. Clin. Invest. 1993. 91:1897-1902.
Μειωμένη μυϊκή πρόσληψη 18-Fluorodesoxyglucose J. Clin. Invest. 1993. 91:1897-1902.
Αυξημένη αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης κυρίως στον μυϊκό ιστό Journal of Hepatology 45 (2006) 797 804
Δεν υπάρχει διαταραχή στην εγγύς μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης μέσα στο μυϊκό κύτταρο Journal of Hepatology 45 (2006) 797 804
Δεν υπάρχει μείωση της έκφρασης των GLUT4 Journal of Hepatology 45 (2006) 797 804
Πιθανή διαταραχή στη μετατόπιση των GLUT4 από το εσωτερικό του μυϊκού κυττάρου, στην κυτταρική μεμβράνη TNF-a Ρεζιστίνη Journal of Hepatology 45 (2006) 797 804
Σε κίρρωση ήπατος 60 80% διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης Επιπολασμός ΣΔ 2-4 φορές μεγαλύτερος Σε πληθυσμούς με μεγάλο επιπολασμό και επίπτωση ΣΔ τύπου 2, η συχνότητα του ΣΔ σε κιρρωτικούς ασθενείς φθάνει το 40%
Κίρρωση ήπατος
Επίσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο υπάρχει και μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Αύξηση επιπέδων ινσουλίνης στη συστηματική κυκλοφορία Προδιάθεση για υπογλυκαιμικά επεισόδια Αύξηση ινσουλινοαντίστασης Προδιάθεση για υπεργλυκαιμία
Σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, οι απαιτήσεις σε ινσουλίνη μπορεί να είναι μειωμένες λόγω της μειωμένης ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και της μειωμένης ηπατικής πρόσληψης της ινσουλίνης Ωστόσο, οι ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία μπορεί να παρουσιάζουν αυξημένες ανάγκες για ινσουλίνη, λόγω της αυξημένης ινσουλινοαντίστασης Η δόση της ινσουλίνης που απαιτείται για τον ιδανικό γλυκαιμικό έλεγχο χωρίς την εμφάνιση υπογλυκαιμίας θα πρέπει να προσαρμόζεται προσεκτικά στις ανάγκες του κάθε ασθενή ανάλογα με το επίπεδο της ηπατικής λειτουργίας και με βάση τις μετρήσεις της γλυκόζης. Η ινσουλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλα τα στάδια της ηπατικής νόσου, καθώς δεν παρουσιάζει ηπατοτοξικότητα. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2014) 10(6):839-857
Child-Pugh score 1 2 3 Ασκίτης Όχι Εύκολα αντιμετωπίσιμος ανθεκτικός Ηπατ. Εγκεφαλ. Όχι Με προδιαθεσικό παράγοντα Αυτόματη Χολερυθρίνη (mg/dl) <2 2-3 >3 Αλβουμίνη (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 Child-Pugh κατηγορία A C Βαθμολογία 5-6 (κατηγορία A: ήπια ηπατική βλάβη) 7-9 (κατηγορία B: μέτρια ηπατική βλάβη) 10-15 (κατηγορία C: Σοβαρή ηπατική βλάβη)
Χορήγηση αντιδιαβητικών φαρμάκων σε ηπατική νόσο Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2014) 10(6):839-857
Μεταβολισμός Ινσουλίνης 50% ηπατική κατακράτηση: πρόσληψη γλυκόζης, γλυκογονογένεση και αναστολή γλυκονεογένεσης, ηπατικός μεταβολισμός ινσουλίνης 50% 25% 50% συστηματική κυκλοφορία 100% πυλαία Ινσουλίνη 100% συστηματική κυκλοφορία Ινσουλίνη sc 25% 50% Λιποκύτταρα, ινοβλάστες, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, γαστρεντερικά κύτταρα, άλλους ιστούς Endocrine Reviews 1998;19:608 624
60% Ινσουλίνη 40%
Νεφρικός μεταβολισμός της ινσουλίνης Ινσουλίνη 60% 40% Σπειραματική διήθηση Αυλός Περισωληναριακή πρόσληψη Διάμεσος ιστός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα 99% Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα 1% Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357, Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Σπειραματική διήθηση Περισωληναριακή πρόσληψη Αυλός Διάμεσος ιστός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα (99%) Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα (1%) Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357, Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Η νεφρική πρόσληψη της ινσουλίνης διατηρείται ακόμα και μέχρι μείωσης του GFR στα 20 ml/min/1,73m 2, με αύξηση της περισωληναριακής πρόσληψης The New England Journal of Medicine 282:182-187,1970
Στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266
Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Χ Σπειραματική διήθηση (60%) Περισωληναριακή πρόσληψη (40%) Αυλός Διάμεσος ιστός (99%) Χ Χ Πρόσληψη μέσω υποδοχέα Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα (1%) Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357, Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Η ουραιμία μειώνει την ιστική πρόσληψη και διάσπαση ινσουλίνης ουραιμία Ινσουλίνη Endocrine Reviews 19(5): 608 624, 1998
Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται ο μεταβολισμός της ινσουλίνης, ιδίως της εξωγενώς χορηγούμενης Σε χρόνια νεφρική νόσο αύξηση επιπέδων ινσουλίνης : μειώνεται η νεφρική της κάθαρση και ο κυτταρικός μεταβολισμός της Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν αντιδιαβητικά δισκία και διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί να χρειασθούν μείωση ή και διακοπή των δισκίων Ο νεφρός διαδραματίζει ακόμα σημαντικότερο ρόλο στην κάθαρση της ινσουλίνης σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς. Καθώς η ινσουλίνη χορηγείται με υποδόρια ένεση διαφεύγει την κάθαρση της πρώτης διόδου από το ήπαρ με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός της να εξαρτάται κυρίως από τη νεφρική λειτουργία Σε ινσουλινοθεραπεύομενους ασθενείς, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μειώσει δραματικά τις ανάγκες σε ινσουλίνη και να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Οι ασθενείς που διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να μη χρειάζονται εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη
Νεφρική παραγωγή και κατανάλωση γλυκόζης Το ήπαρ και ο νεφρός είναι τα μόνα όργανα που παράγουν γλυκόζη μέσω γλυκονεογένεσης διότι διάθετουν το ένζυμο γλυκοζο-6- φωσφατάση Ωστόσο η καθαρή παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς είναι αμελητέα γιατί ο νεφρός ταυτόχρονα παράγει και καταναλώνει γλυκόζη (Φλοιός: παραγωγή γλυκόζης, μυελός: κατανάλωση γλυκόζης) Diabetologia (1997) 40: 749 757
Σημαντική είναι η συμβολή του νεφρού στην αποκατάσταση ευγλυκαιμίας μετά από υπογλυκαιμία Η επινεφρίνη αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς Παραγωγή γλυκόζης από ήπαρ και νεφρούς 8 78/22% 64/36% 6 78/22% 4 2 0 Μεταπορροφητική Ευγλυκαιμία Υπογλυκαιμία Diabetes 48:261 266, 1999, Diabetes Care 24:382 391, 2001, J Clin Invest 96:2528 2533, 1995
Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται η νεφρική γλυκονεογένεση που αποτελεί αντισταθμιστικό μηχανισμό σε υπογλυκαιμία
Κίνδυνος θανάτου μέσα σε 24 ώρες από υπογλυκαιμικό επεισόδιο Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο άμεσου θανάτου σε ΧΝΝ 7 6 5 4 3 Νοσηλευόμενοι Μη Νοσηλευόμενοι 2 1 0 >69 69-60 59-50 <50 Επίπεδο γλυκόζης (mg/dl) Clin J Am Soc Nephrol 2009
Αυξημένος απώτερος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία και ΧΝΝ BMC Endocrine Disorders 2014, 14:48
Σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αυξάνεται η ινσουλινοαντίσταση Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2005, 8:463 469
AJKD, 52, 766-777, 2008
Χρόνια νεφρική νόσο Ουραιμική υποθρεψία Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης Μείωση ινσουλινοπαραγωγής Αύξηση ινσουλινοαντίστασης Μείωση μεταβολισμού ινσουλίνης Προδιάθεση για σοβαρά και παρατεταμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Σε διαβήτη τύπου 1 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.72 ± 0.16 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.45 ± 0.13 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 38%) Σε διαβήτη τύπου 2 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.68 ± 0.28 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.33 ± 0.19 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 51%) Diabet. Med. 20, 642 645 (2003)
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος GFR: 10 έως 50 ml/min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 25% GFR κάτω από 10 ml /min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 50% Seminars in Dialysis 17,2004,365 370 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811 823
Επιλογές ινσουλινοθεραπείας σε ΧΝΝ Οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμόζονται ανάλογα με τις μετρήσεις του σακχάρου Η βασική ινσουλίνη να αρχίζει με το 50% της συνιστώμενης δόσης Detemir: σύνδεση με λευκωματίνες, όχι σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο CJASN 3: 1185 1194, 2008 AJKD, 50,2007:865-879
Ινσουλινοθεραπεία σε αιμοκάθαρση Όταν ο ασθενής αρχίζει αιμοκάθαρση συνήθως χρειάζεται λιγότερο ινσουλίνη γιατί βελτιώνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη J Am Soc Nephrol 13: S92 S96, 2002, Seminars in Dialysis 17,2004,365 370 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811 823
Η μείωση της υπολειπόμενης διούρησης κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της αιμοκάθαρσης σχετίζεται με σημαντική μείωση των αναγκών σε ινσουλίνη. Ασθενείς με υπολειπόμενη διούρηση <500 ml/day παρουσιάζουν μείωση των αναγκών σε ινσουλίνη κατά 29%
Μείωση επιπέδων γλυκόζης κατά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης Την ίδια ώρα χωρίς συνεδρία αιμοκάθαρσης Κατά τη διάρκεια συνεδρίας αιμοκάθαρσης Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2866 2871
Απώλεια γλυκόζης κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης κατά 6 g/ώρα Ανάλογα με τη διάρκεια της συνεδρίας απώλεια 24-30 g γλυκόζης Η απώλεια γλυκόζης είναι μεγαλύτερη σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση συχνά παρουσιάζουν υπογλυκαιμίες οι οποίες μπορεί να αποφευχθούν μειώνοντας τη βασική πρωινή δόση της ινσουλίνης κατά 50% ή λαμβάνοντας γεύμα πριν την αιμοκάθαρση Postgraduate Medicine, Volume 121, 2009
Λιγότερες υπογλυκαιμίες με διάλυμα αιμοκάθαρσης με συγκέντρωση γλυκόζης 90 mg/dl Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 1184 1189
Η απώλεια γλυκόζης κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης μειώνεται στο ήμισυ 18.5 vs 8.5 g/h; P=0.0003 Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 1184 1189
Ινσουλινοθεραπεία σε περιτοναϊκή κάθαρση 2 4 6 <40 <40 40-80 80-180 180-240 240-400 >400 <40 40-80 80-120 120-180 180-240 240-300 >300 Seminars in Dialysis 1988, 143-150
Επείγουσες υπεργλυκαιμικές καταστάσεις σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς
Διαβητική κετοξέωση σε αιμοκαθαιρόμενους Αδυναμία νεφρικής απώλειας Η 2 Ο Έλλειψη διούρησης Αδυναμία νεφρικής απώλειας ηλεκτολυτών Σοβαρή υπερκαλιαιμία Μεγάλη αύξηση εξωκυττάριου χώρου Αφυδάτωση, κυρίως ενδοκυττάρια Μετακίνηση Η 2 Ο από τον ενδοκυττάριο στον εξωκυττάριο χώρο Τονικότητας πλάσματος Κ + κφ ή ήπια αύξηση Απώλεια Η 2 Ο, Να +, Κ + Ωσμωτική διούρηση Μετακίνηση Κ+ από ενδοκυττάριο σε εξωκυττάριο χώρο Οξέωση, έλλειψη ινσουλίνης, υπερώσμωση, υπερκαταβολισμός Κίνδυνος πνευμονικού οιδήματος Υπεργλυκαιμία Διαβητική κετοξέωση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία
Κλινικές εκδηλώσεις σοβαρής υπεργλυκαιμίας σε αιμοκαθαιρόμενους διαβητικούς ασθενείς The International Journal of Artificial Organs 27, 2004, 751-758
Διορθωμένο Να + = Να + σε υπεργλυκαιμία + 0.16 [γλυκόζη 100] Διορθωμένο Να+ κφ Θα χρειασθεί μόνο χορήγηση μικρών δόσεων ινσουλίνης iv (2 U/h) Σπάνια Διορθωμένο Να+ Δείχνει υπερυδάτωση. Μπορεί να χρειασθεί επείγουσα αιμοκάθαρση για αποφυγή πνευμονικού οιδήματος Διορθωμένο Να+ Δείχνει αφυδάτωση. Μπορεί να χρειασθεί προσεκτική χορήγηση μικρών ποσοτήτων NaCl (250 cc) Hemodialysis International 2008; 12:S43 S47 Journal of Diabetes and Its Complications 22 (2008) 29 37