NAFLD (Μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος): Διάγνωση, παθοφυσιολογία και παρεμβάσεις. Β. Α. Λαμπαδιάρη Επίκ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Σακχαρώδη Διαβήτη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Μονάδα Έρευνας του Πανεπιστημίου Αθηνών, Π. Γ.Ν «Αττικόν».
CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, Am J Gastrenterology June 2012
NAFLD-ορισμός Ο ορισμός απαιτεί : (a) Ύπαρξη ηπατικής στεάτωσης >5% (συσσώρευση τριγλυκερίδιων, λιπαρών οξέων, φωσφολιπιδίων, χοληστερόλης, εστέρων χοληστερόλης) αποδεδειγμένη είτε με απεικόνιση ή με βιοψία (b) Απουσία δευτεροπαθούς εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ, i. είτε λόγω υπερκατανάλωσης αλκοόλ, (<20 g την ημέρα στον άνδρα και <10 g στη γυναίκα) ii. iii. είτε χρήσης φαρμάκων που προκαλούν στεάτωση, είτε λόγω κληρονομικών μεταβολικών διαταραχών. CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Το φάσμα της NAFLD Φυσιολογικό ήπαρ Στεάτωση ή Λιπώδες ήπαρ Μη Αλκοολική ΣτεατοΗπατίτιδα Κίρρωση ήπατος απότοκος NASH 2011
The histopathological progression of NAFLD. A: Normal liver (H&E, 200 ). Hooper A J et al. J. Lipid Res. 2011;52:593-617 2011 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology
NAFLD Χαρακτηρίζεται από: Αντίσταση στην ινσουλίνη: σταδιακή αύξηση της βαρύτητας της αντίστασης στο φάσμα της NAFLD, που ίσως συμβάλλει στην εξέλιξη της ηπατικής βλάβης Συχνά συνδέεται με: Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη ή ΣΔτ2 Αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Επιδημιολογικά δεδομένα Η συχνότερη νόσος του ήπατος Σε άτομα με ανεξήγητη τρανσαμινασών: 55% NAFLD ιστολογικά Η συχνότερη αιτία αύξησης των τρανσαμινασών σε αιμοδότες Σε νεοδιαγνωσθείσες περιπτώσεις χρόνιας ηπατικής νόσου: 39% NAFLD Αποτελεί το συχνότερο (30-40%) αίτιο κρυψιγενούς ηπατικής νόσου
Επιδημιολογικά δεδομένα (2) Στο γενικό πληθυσμό με U/S, CT: I. NAFLD: 6.3% με 33% II. NASH: 3 με 5%. Συχνότερα σε άτομα ηλικίας 40-60 ετών, άνδρες Σε παιδιά: 5% στα φυσιολογικού βάρους,38% σε παχύσαρκα > 90% των ατόμων με NAFLD έχουν τουλάχιστον μία από τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου, ενώ το 30% έχει πλήρες το σύνδρομο 30%-45% των ατόμων με NAFLD: ΣΔτ2 50%-73% των ατόμων με κρυψιγενή κίρρωση (εν μέρει απότοκο NASH): παχύσαρκα ή ΣΔ Vuppalanchi R, Chalasani N. Hepatology 2009;49:306-317 Vernon G, Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 274-285.
Επιπολασμός NAFLD σε νοσογόνο παχυσαρκία (%) 100 84 80 60 40 20 20 8 0 Στεάτωση Μέτρια-σοβαρή φλεγμονή Ίνωση ή κίρρωση N = 75 άτομα Mέσος ΔΜΣ:57 kg/m 2 Διεγχειρητικές βιοψίες ήπατος κατά τη διάρκεια γαστρικού bypass Gholam PM. Obes Surg 2002; 12:49
Επιπολασμός NAFLD σε υπερλιπιδαιμία 100 (%) 83 80 60 50 60 40 24 20 0 Chol TG Μικτή υπερλιπιδαιμία Μικτή υπερλιπιδαιμία + ALT Dallas Heart Study N =2124 άτομα με υπερλιπιδαιμία που δεν ελάμβαναν στατίνη NAFLD διαγνωσμένοι με μαγνητική φασματοσκοπία Browning JD. Hepatology 2006; 44:466-471
female gender, obesity (BMI, waist:hip ratio), hypercholesterolemia and increased LDL are independent predictors of disease severity in patients with NASH. Dig Dis Sci (2008) 53:1967 1976
Η NAFLD συνδέεται με διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης ανεξάρτητα από το σπλαγχνικό λίπος *Διορθωμένα ως προς ηλικία, φύλο, κατανάλωση αλκοόλ, κάπνισμα, υποκατάσταση ορμονών * *Διορθωμένα και ως προς BMI, Περίμετρο μέσης και σπλαγχνικό λίπος Framingham Heart Study N =2589 NAFLD διαγνωσμένοι με CT Speliotes. Hepatology 2010; 51:1979-1987
Ενδοκρινοπάθεια και NASH ο υποθυρεοειδισμός συνδέεται με NAsH, ΗKΚ, χολολιθίαση, και η dehydroepiandrosterone sulfate (DHeA-s) μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη της ίνωσης στη NAsH η ανεπάρκεια αυξητικής μπορεί να προκαλέσει μεταβολικό σύνδρομο και NAsH το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών προάγει τη NAFLD ειδικές ενδοκρινικές διαταραχές προάγουν τη NAFLD και αφού υπάρχουν ανάλογες θεραπείες, τα ενδοκρινικά αίτια θα πρέπει να αποκλείονται σε ασθενείς με κρυψιγενή κίρρωση Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6, 236 247 (2009);
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6, 236 247 (2009);
NASH - παθογένεια Adams L A et al. CMAJ 2005;172:899-905
Από την αντίσταση στην ινσουλίνη στη NASH: παραδοσιακή 2-hit υπόθεση Δίαιτα ΕΛΟ ΕΛΟ de novo λιποσύνθεση Στεάτωση TAG Παχυσαρκία και Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες Έλλειψη ισορροπίας αντίσταση στην ινσουλίνη (TNF-α, IL-6) αδιποκυτταροκίνης NASH/Ίνωση Ενδοτοξίνες Οξειδωτική καταπόνηση / μιτοχονδριακή δυσλειτουργία 1 ο χτύπημα Στεάτωση Ηπατική υπερχείλιση λίπους 2 ο χτύπημα Φλεγμονή / ίνωση Υπόθεση αδιποκυτταροκίνης
Clinical Science (2008) 115, 141 150
Ο ρόλος τουολιπώδους ιστού ρόλος του λιπώδους ιστού Υγιής λιπώδης ιστός Υπερτροφικός δυσλειτουργικός λιπώδης ιστός "Ενεργοποίηση" μακροφάγων Κυτταροκίνες μακροφάγων (TNF-α, IL-6, CRP, άλλες) Υποξία Υπερτροφία Endoplasmic Reticulum Stress JNK NF-κΒ Διήθηση λιπώδους ιστού Γενετικοί παράγοντες Διατροφικές συνήθειες? Αδιπονεκτίνη Νέκρωση Λιπόλυση Αντίσταση στην ινσουλίνη Αδιποκυτταροκίνες FFA Λιποτοξικότητα Συστηματικές δράσεις ΗΠΓ NAFLD NASH Κατανάλωση γλυκόζης Απόπτωση β-κυττάρων Έκκριση ινσουλίνης ΣΔτ2 Συστηματικές δράσεις Καρδιακή λειτουργία Κίνδυνος ισχαιμίας Αθηροσκλήρωση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Cusi K. Curr Diab Rep 2010; 10:306-315
Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) 789 795
De novo lipogenesis
Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven disease Trends Endocrinol Metab. 2013 Nov;24(11):537-45
Overview of the metabolic processes influencing the development of NAFLD. Variants within genes involved in these processes may impact the development and/or progression of NAFLD. NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease. Hooper A J et al. J. Lipid Res. 2011;52:593-617 2011 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology
Clinical Science (2008) 115, 141 150
Διάγνωση Κλινικά ευρήματα: 2/3 των περιπτώσεων ασυμπτωματικά Εργαστηριακά ευρήματα: Δεν υπάρχει εργαστηριακός δείκτης της παρουσίας NAFLD/NASH Αμινοτρανσφεράσες: κφ στο 80% των περιπτώσεων Η απουσία ηπατικών ενζύμων δεν αποκλείει την παρουσία φλεγμονής και ίνωσης Τα επίπεδα αμινοτρανσφερασών δεν αντιστοιχούν στην ιστολογική εικόνα Απεικονιστικός έλεγχος: Ο απεικονιστικός έλεγχος παρέχει σημαντικές πληροφορίες για την ανίχνευση μέτριας ή σοβαρής στεάτωσης αλλά δε συσχετίζεται με τις ιστολογικές βλάβες που διαφοροποιούν τη NAFLD από τη NASH Ιστολογική εξέταση βιοψίας ήπατος: η μέθοδος αναφοράς Αποκλεισμός άλλων αιτίων ηπατικής νόσου (αλκοόλ, ιοί, φάρμακα, )
Πρόσφατες εξελίξεις στη διάγνωση και παρακολούθηση Μαθηματικά μοντέλα: Βαθμολογία HAIR Βαθμολογία BAAT NAFLD fibrosis score Ευρωπαϊκό μοντέλο εκτίμησης ίνωσης ELF score Μοντέλο BARD FIB-4score FIBROTEST Απεικονιστικές εξετάσεις: Ελαστογραφία (Fibroscan) Μαγνητική ελαστογραφία Μαγνητική φασματοσκοπία Βιοδείκτες αναπνοής Βιοδείκτες: Ίνωσης Οξειδωτικής δραστηριότητας Φλεγμονής Απόπτωσης
NAFLD Activity Score (NAS) An unweighted composite of steatosis, inflammation, and ballooning scores. It is a useful tool to measure changes in liver histology in patients with NAFLD in clinical trials. http://nafldscore.com HEPATOLOGY 2007;45:846-854 CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Απεικονιστικές εξετάσεις Ηπατική Ελαστογραφία (Fibroscan) σύγχρονος πολλά υποσχόμενος μη επεμβατικός τρόπος παρακολούθησης της ίνωσης στη χρόνια ηπατοπάθεια αξιόπιστος δείκτης για την αρχική εκτίμηση και παρακολούθηση εξέλιξης της ίνωσης Μαγνητική Ελαστογραφία αξιόπιστος δείκτης για την αρχική εκτίμηση αλλά και για την παρακολούθηση εξέλιξης της ίνωσης Mαγνητική Φασματογραφία Πολύ ακριβής και αναπαραγώγιμη μέτρηση του ηπατικού λίπους Taouli B. et al. AJR Am J Roentgenol 2009; 193(1):14
Αποτελεσματικότητα απεικονιστικών εξετάσεων στην εκτίμηση ηπατικής στεάτωσης Μεταανάλυση 46 άρθρων που διερευνούν τη διαγνωστική ικανότητα απεικονιστικών τεχνικών στην εκτίμηση της ηπατικής στεάτωσης με εξέταση αναφοράς την ιστολογική εξέταση N =4715 άτομα με NAFLD, σε 4 ομάδες ανάλογα με το βαθμό της στεάτωσης Bohte AE et al. Eur Radiol 2011; 21:87
Αρχική εκτίμηση του ασθενούς 1. Κατά την αρχικήεκτίμηση ασθενούς με υποψία NAFLD, απαραίτητα αποκλείουμε δευτεροπαθή αίτια στεάτωσης και συνυπάρχουσα ηπατική νόσο 2. Εμμένοντα υψηλά επίπεδα φερριτίνης ορού και ομοζυγωτία ή ετεροζυγωτία για μεταλλάξεις C282Y HFE απαιτούν βιοψία ήπατος 3. Υψηλοί τίτλοι αυτοαντισωμάτων σε συνδυασμό με άλλες ενδείξεις αυτοάνοσης ηπατικής νόσου (πολύ υψηλά επίπεδα τρανσαμινασών, υπεργαμμασφαιρίναιμία), απαιτεί έλεγχο για αυτοάνοσο ηπατικό νόσημα 4. Οι ασθενείς με ΝΑSH κίρρωση θα πρέπει τακτικά να ελέγχονται για ΗΚΚ, και κιρσούς οισοφάγου CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Μη επεμβατική προσέγγιση του ασθενους με NASH και προχωρημένη ίνωση 1. Το NAFLD Fibrosis Score είναι ένα χρήσιμο κλινικό εργαλείο για ανίχνευση των ασθενών με πιθανή ίνωση ή/και κίρρωση 2. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα cytokeratin-18 (CK18) είναι από τους καλύτερα μελετημένους βιοδείκτες για την υπαρξη στεατοηπατίτιδος. Δεν εχει μπει ακόμη στην καθημερα κλινική πρακτική 3. Η ελαστογραφία που μετρά την σκλήρυνση μη επεμβατικά, έχει επιτυχώς αναγνωρίσει την ίνωση σε ασθενεις με ηπατίτιδα B και C. Αν και πρόσφατη μεταανάλυση έδειξε υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα στην ανάδειξη της ίνωσης στην NAFLD,ήταν μεγάλη αποτυχία στα άτομα με μεγάλο ΒΜΙ CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Πότε κάνουμε βιοψία ήπατος σε ασθενείς με NAFLD? 1. Πρέπει να σκεφτόμαστε τη βιοψία ήπατος σε ασθενείς με NAFLD και υψηλό κίνδυνο για στεατοηπατίτιδα και σοβαρή ίνωση. 2. Η συνύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου, και υψηλού NAFLD Fibrosis Score μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση των ασθενών με υψηλό κίνδυνο 3. Θα πρέπει να σκεφτομαστε τη βιοψία σε ασθενείς με NAFLD στους οποίους δεν μπορούμε να αποκλείσουμε χρόνια ηπατικη νόσο άλλης αιτιολογίας CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Αντιμετώπιση των ασθενών με NAFLD- Υγειινοδιαιτητική παρέμβαση Συστάσεις: 1. Η απώλεια βάρους μειώνει την ηπατική στεάτωση Ολιγοθερμιδική δίαιτα, με περιορισμό των λιπών και των ευαπορρόφητων υδατανθράκων. (ασφαλώς, αποφυγή του οινοπνεύματος) 2. Απώλεια τουλάχιστον 3-5% ΣΒ φαίνεται νε είναι απαραίτητη για αυτή τη μείωση, αλλά μεγαλύτερη απώλεια (10%) πιθανά χρειάζεται για να βελτιώσει τη νεκρωτική φλεγμονή του ηπατοκυττάρου. 3. Η άσκηση μόνη της στους ενήλικες μπορεί να βελτιώσει τη στεάτωση, αλλά το αν βελτιώνει την ιστολογική εικόνα δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Συστάσεις: INSULIN SENSITIZING AGENTS Metformin-pioglitazone 1. Η μετφορμίνη δεν έχει σημαντική επίδραση στην ηπατική ιστολογία και ΔΕΝ συστήνεται ως ειδική θεραπέια για τη NASH. 2. Η πιογλιταζόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της NASH που έχει αποδειχθεί με βιοψία. Παρα ταύτα, πρέπει να τονιστεί πως η πλειοψηφία των ασθενών που συμμετείχε στις κλινικές μελέτες ήταν μηδιαβητικοί και πως η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε μη-διαβητικούς ασθενέις με NASH δεν έχει αποδειχθεί. 3. Κανένα από τα φάρμακα αυτά δεν έχει επίσημη ένδειξη σε μηδιαβητικούς ασθενείς CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
The role of metformin in the regulation of hepatic glucose metabolism and ist clinical impact The metabolic situation in type 2 diabetes with increased EGP accompanied by greater hepatocellular gluconeogenesis and lipid content (HCL) and lower muscle glucose uptake. E.Phielix, J.Szendroedi and M.Roden : Trends in Pharmacological Sciences Vol.32, October 2011 Inhibition of mitochondrial complex I in liver (mitochondrial oxidative phosphorylation) & activation of AMPK
Αξιολόγηση της μετφορμίνης στη θεραπεία της NAFLD Συγγραφείς N Διάρκεια θεραπείας (μήνες) ALT/AST Ιστολογία Coyle, 1999 2 4 11 Βελτίωση Βελτίωση Marchesini, 2001 14 4 Βελτίωση Δεν μελετήθηκε Nair, 2004 25 6 Βελτίωση Δεν μελετήθηκε Uygun et al, 2004 34 6 Βελτίωση Ασήμαντη Lavine et al, 2004 6 Βελτίωση Άγνωστη Tikkainen et al, 2004 4 Βελτίωση Άγνωστη Bugianesi et al, 2005 55 12 Βελτίωση Βελτίωση
The role of and TZDs in the regulation of hepatic glucose metabolism and ist clinical impact Τhe metabolic situation in DM2 with increased EGP accompanied by greater hepatocellular gluconeogenesis, lipid content (HCL) & FFA- flux from adipose tissue Effects resulting from chronic PPARγ-mediated adipose tissue remodeling & increased adiponectin secretion. Direct TZDs inhibitory effect on mitochondrial complex I activates AMPK- kinase E.Phielix, J.Szendroedi and M.Roden : Trends in Pharmacological Sciences Vol.32, October 2011
Η χορήγηση Πιογλιταζόνης συνδέεται με βιοχημική & ιστολογική βελτίωση σε NAFLD N=55 ΜΑΣΗ IGT ή ΣΔτ2 σε 2 ομάδες: Υποθερμιδική δίαιτα + Πιογλιταζόνη 45 mg ή Υποθερμιδική δίαιτα + Εικονικό φάρμακο Θεραπεία 24 εβδομάδες Κύριο καταληκτικό σημείο: ιστολογική βελτίωση Belfort B. et al. NEJM 2006; 355:2297
Συστάσεις: Vitamin E 1. Η Vitamin E (a-tocopherol) σε ημερήσια δόση 800 IU/day βελτιώνει την ηπατική ιστολογία και θα πρέπει να θεωρείται πρωτης γραμμής θεραπεία στους ασθενείς με NASH αποδεδειγμένη με βιοψία. 2. Μέχρι να προκύψουν νέα δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της, η vitamin E δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΝASH στους διαβητικούς χωρίς βιοψία, στην κίρρωση με στεατοηπατίτιδα, στην κρυπτογενή κίρρωση. CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Επιδράσεις της Βιταμίνης Ε, Πιογλιταζόνης ή Εικονικού φαρμάκου στη NASH N =247 NASH μη-σδ σε 3 ομάδες, θεραπεία 96 εβδομάδες Sanyal A et al. NEJM 2010; 362:1675
Επιδράσεις της Βιταμίνης Ε, Πιογλιταζόνης ή Εικονικού φαρμάκου στη NASH Κύριο καταληκτικό σημείο: ιστολογική βελτίωση της NASH Ιστολογική βελτίωση σε: 43% της ομάδας βιτ. Ε (p< 0.001) 34% της ομάδας ΠΙΟ 30 mg (p< 0.04) 19% της ομάδας εικ. φ. Οριστική βελτίωση της NASH: σε 36% της ομάδας βιταμίνης Ε (p< 0.05) και 47% της ομάδας ΠΙΟ (p< 0.001) Κανένα φάρμακο δε συνδυάστηκε με σημαντική βελτίωση στην πυλαία φλεγμονή, στην ίνωση Υποτροπή μετά τη διακοπή του φαρμάκου Sanyal A et al. NEJM 2010; 362:1675
Συστάσεις: Ursodeoxycholic acid (UDCA), Omega-3 fatty acids 1. UDCA δεν συνιστάται στη NAFLD/NASH. 2. Είναι πρώιμο να συστήσουμε omega-3 fatty acids ως ειδική θεραπεία για τη ΝAFLD/NASH, αλλά μπορούν να θεωρηθούν πρωτης γραμμής θεραπεία για την υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενείς με NAFLD. CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
GLP-1R is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway Decreased Glycogen and Fatty Acid Synthesis Gupta N.A., et al., Hepatology, May; 51 (5): 1584-1592, 2010
World J Gastroenterol 2013 April 21; 19(15): 2298-2306 45
Η αναστολή DPP4 στο λιπώδες ήπαρ Knock-out ποντίκια του γονιδίου που κωδικοποιεί τη DPP- 4 οδηγεί σε άμεση ενεργοποίηση του PPARa μονοπατιου και αδρανοποίηση του inactivation of the sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP-1) μονοπατιού, αυξάνοντας έτσι την οξείδωση του λίπους, μειώνοντας τη λιπογένεση, και προλαμβάνοντας την ηπατική στεάτωση Τα επίπεδα του ηπατικού DPP-4 mrna είναι πολύ ηψηλότερα σε άτομα με ΝAFLD, οι DPP-4 αναστολείς μειώνουν την ηπατική βλάβη και τη δυσγλυκαιμία σε άτομα με NAFLD. World J Gastroenterol 2013; 19(15): 2298-2306 46
Η χρήση στατινών στη NAFLD/NASH Συστάσεις: 1. Δεδομένης της έλλειψης στοιχείων ότι οι ασθενείς με NAFLD/NASH βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρή ηπατική βλάβη από τις στατίνες, αυτές μπορούν να χορηγούνται για τη θεραπέια της δυσλιπιδαιμίας στους ασθενείς αυτούς. 2. Μέχρι να προκύψουν RCTs με ιστολογικά καταληκτικά σημεία που να αποδεικνύουν αποτελεσματικότητα, οι στατίνες δεν θα πρέπει να χορηγούνται ως ειδική θεραπεία για τη NASH. CHALASANI ET AL. HEPATOLOGY, June 2012
Μεταμόσχευση ήπατος Σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση To 50% των κιρρωτικών θα χρειαστεί μόσχευμα ή θα καταλήξει από ηπατική ανεπάρκεια Η νόσος υποτροπιάζει στο μόσχευμα: 50% των ασθενών σε 4 χρόνια έχει ΜΑΣΗ με ίνωση ή κίρρωση Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή: ΣΔ ΣΒ μετά τη μεταμόσχευση δόση κορτικοειδών