Πέτρος Καρακίτσος Καθηγητής Εργαστήριο ιαγνωστικής Κυτταρολογίας Ιατρικής Σχολής Παμεπιστημίου Αθηνών ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»
Ο ιατρός ανεξαρτήτως ειδικότητας κατά την άσκηση των καθηκόντων του επιχειρεί να θέσει την ορθή διάγνωση προκειμένου να εφαρμοσθεί η πλέον κατάλληλη θεραπεία με σκοπό είτε την ίαση είτε την ανακούφιση του ασθενούς από τα ποικίλα συμπτώματά του
Είναι λοιπόν σαφές ότι κατά την άσκηση της ιατρικής, οι λειτουργοί της είναι υποχρεωμένοι καθημερινά να λαμβάνουν πολύ σοβαρές αποφάσεις, οι οποίες επηρεάζουν εξατομικευμένα την υγεία και την ποιότητα ζωής των ανθρώπων που ζητούν τη βοήθειά τους
Η ιατρική διάγνωση συνίσταται στην εξατομικευμένη διαπίστωση της υποκείμενης νόσου ή πάθησης ης συγκεκριμένου ασθενούς και αποτελεί νοητική διεργασία μέσω της οποίας ο ιατρός διακρίνει τη μία νόσο από την άλλη με την ορθή και λογική εκτίμηση και αξιολόγηση των στοιχείων του ιστορικού, των υποκειμενικών ενοχλημάτων του ασθενούς, των ευρημάτων της αντικειμενικής εξέτασης και των δεδομένων των ενδεδειγμένων παρακλινικών και εργαστηριακών εξετάσεων
ηη διάγνωση στιγμής η διάγνωση από διαίσθηση η αναλυτική διαφορική διαγνωστική η διαγνωστική διαδικασία βασισμένη σε ενδείξεις
H διάγνωση τίθεται με άμεση αναγνώριση της υποκείμενης παθολογικής κατάστασης Η διαδικασία αυτή στηρίζεται σε ανάλογες εικόνες που ο ιατρός ανασύρει από τη μνήμη του και τις οποίες ενθυμείται είτε από την εμπειρία του είτε έχει συναντήσει σε ιατρικά βιβλία ή περιοδικά
Αποτελεί ταχεία διαγνωστική διαδικασία, η οποία χαρακτηρίζει κυρίως έμπειρους ιατρούς Το βασικό ερώτημα που απασχολεί τους ασχολουμένους με τη μεθοδολογία λήψης ιατρικής απόφασης είναι εάν αυτή η αναγνώριση της υποκείμενης νόσου μέσω αυτής της διαδικασίας είναι πράγματι προϊόν μη λογικής εξεργασίας ή αποτελεί ειδική κατηγορία αναλυτικής διαδικασίας, η οποία όμως είναι τόσο γρήγορη ώστε να μη καθίσταται συνειδητή.
Ο ιατρός επιλέγει τα χαρακτηριστικά, τα οποία τα συνδυάζει με τις πιθανές διαγνώσεις κατά τρόπο λογικό και συνεχή έτσι ώστε να γίνεται συνεχής ανάμιξη της συλλογής πληροφοριών και της διατύπωσης λογικών υποθέσεων Οι εικαζόμενες διαγνώσεις οδηγούν στην αναζήτηση η νέων ενισχυτικών χαρακτηριστικών και δεδομένων με μηχανισμούς ανατροφοδότησης Τελικά ο ιατρός καταλήγει σε μία ή δύο πιθανές διαγνώσεις ή δηλώνει αδυναμία διάγνωσης
Σήμερα είναι κοινά παραδεκτό ότι κατά την άσκηση της ιατρικής δεν υπάρχει αλάνθαστη βεβαιότητα
Προκειμένου να αντικειμενοποιηθεί η διάγνωση ήδη από τη δεκαετία του 1940 έχει επιχειρηθεί η χρησιμοποίηση ηλεκτρονικών υπολογιστών για διαγνωστικούς λόγους Το ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια είναι πολύ μεγάλο κυρίως λόγω της αύξησης της υπολογιστικής ισχύος των Η/Υ, της μείωσης του κόστους κατασκευής τους και φυσικά της ευρείας εφαρμογής τους σε ποικίλους τομείς της καθημερινότητάς μας
1890 ο Ηansemann υποθέτει ότι όλοι οι κακοήθεις όγκοι χαρακτηρίζονται από ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση 1892 ο Stroebe παρατηρεί ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση σε καλοήθεις όγκους και σε αναγεννητικούς ιστούς 1914 ο Boveri υποθέτει ποιοτικές χρωμοσωματικές αλλαγές των κακοήθων κυττάρων
LI=Αριθμός θετικών κυττάρων/συνολικό αριθμό κυττάρων QS=LIxMOD Ετερογένεια Συγκέντρωσης=SD οπτικής πυκνότητας/μέση οπτική πυκνότητα
Η ιδέα για τη χρησιμοποίηση μηχανών λήψης απόφασης στην ιατρική βασίζεται στο γεγονός ότι είναι δυνατόν να υλοποιηθεί ειδικό λογισμικό, το οποίο λειτουργεί μιμούμενο τις λειτουργίες του ανθρωπίνου εγκεφάλου. Με τον τρόπο αυτό επιχειρείται η εκμετάλλευση της υπολογιστικής ισχύος του Η/Υ, η ταχύτητα επεξεργασίας των δεδομένων και το ανεπηρέαστο από ψυχολογικούς παράγοντες και τη κόπωση.
1.Επιλογή ομάδων ασθενών από περιπτώσεις με γνωστή και καλά τεκμηριωμένη διάγνωση 2.Εκπαίδευση του ενδεδειγμένου λογισμικού Καθορισμός ρ μ ς χαρακτηριστικών- Συλλογή δεδομένων Επιλογή κριτηρίων για μαθηματικά μοντέλα Ανάλυση δεδομένων με προεπεξεργασία μέσω πολυπαραμετρικών στατιστικών μεθόδων Επιλογή των ανεξάρτητων μεταβλητών που είναι σα στατιστικά σ άσημα σημαντικές
αντικείμενο Αισθητήρας Γέννηση χαρακτηριστικών Επιλογή χαρακτηριστικών Σχεδιασμός ταξινομητή Αξιολόγηση συστήματος
Χρησιμοποίηση των ανεξάρτητων μεταβλητών για μια από τις επόμενες μεθόδους: Ιεραρχική ανάλυση (αλγοριθμική προσέγγιση) Πολυμεταβλητή διαχωριστική ανάλυση (γραμμική διαχωριστική ανάλυση) Έμπειρα συστήματα Νευρωνικά δίκτυα ίκτυα δομημένα στην ιδέα του Bayes Μέθοδοι αιτιολόγησης αβεβαιότητας
Ανάλυση δεδομένων με προεπεξεργασία μέσω πολυπαραμετρικών στατιστικών μεθόδων Επιλογή των ανεξάρτητων μεταβλητών που είναι στατιστικά σημαντικές
Έλεγχος αγνώστων περιστατικών Υπολογισμός ευαισθησίας, ειδικότητας, θετικής προγνωστικής αξίας, αρνητικής προγνωστικής αξίας και διαγνωστικής ακρίβειας των ταξινομητών
Το πλέον σημαντικό βήμα στη διαδικασία λήψης απόφασης με τη βοήθεια Η/Υ αποτελεί ο σχεδιασμός της βάσης δεδομένων, διότι εάν τα στοιχεία με τα οποία θα τροφοδοτηθεί το ενδεδειγμένο λογισμικό δεν είναι πλήρως αντιπροσωπευτικά ποιοτικά και ποσοτικά, είναι λογικό να είναι λανθασμένο το τελικό αποτέλεσμα
Επεξεργασία δεδομένων ως συνεχής διαδικασία ποικίλων μετρήσεων από ανεξάρτητα χαρακτηριστικά Ανάλυση δεδομένων σε κατηγορίες προκαθορισμένες με βάση ειδικά κριτήρια ταξινόμησης και κατά συνέπεια θα μελετηθούν συγκρίνοντας τη συχνότητα κατανομής στις διάφορες κατηγορίες Σύμφωνα με τις κρατούσες απόψεις η δεύτερη προσέγγιση είναι περισσότερο πρακτική, επειδή επηρεάζεται λιγότερο από μικρές διακυμάνσεις εξατομικευμένων μετρήσεων
Τα τελευταία χρόνια η εφαρμογή ποικίλων προγραμμάτων σε περιβάλλον MS Windows επιτρέπουν τη μεταφορά δεδομένων σε πραγματικό χρόνο από ποικίλα πακέτα λογισμικού, τα οποία εξάγουν κυρίως δεδομένα σε λογιστικά φύλα και πακέτα στατιστικής επεξεργασίας
Πρώτο Επίπεδο ή επίπεδο γρήγορης ρης επεξεργασίας, ξργ επιλέγονται τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν την ελάχιστη στατιστικά σημαντική διαφορά. Σε αυτό το στάδιο προτιμώνται μη παραμετρικές στατιστικές δοκιμασίες επειδή δεν απαιτούν ειδική δομή της κατανομής των δεδομένων μεταξύ των χαρακτηριστικών
εύτερο επίπεδο,, στο οποίο η τελική επιλογή των χαρακτηριστικών γίνεται από αυτούς καθαυτούς τους αλγορίθμους ταξινόμησης, ης, αφού υπολογισθεί το «βάρος» κάθε χαρακτηριστικού. Οι περισσότεροι αλγόριθμοι ταξινόμησης επιτρέπουν στον χρήστη το περιορισμό των χαρακτηριστικών με την εφαρμογή ενός ειδικού αλγορίθμου
Σύμφωνα πάντως με τα δεδομένα της ββλ βιβλιογραφίας όσον αφορά μεθοδολογίες αναγνώρισης μορφών η σχέση μεγέθους δείγματος δί προς αριθμό χαρακτηριστικών είναι σημαντικός παράγοντας
Με επίβλεψη, αποτελούν τις πλέον συχνά εφαρμοζόμενες μ τεχνικές. Περιπτώσεις με γνωστή ταξινόμηση τυχαιοποιούνται σε δύο ομάδες/σύνολα, την ομάδα εκπαίδευσης και την ομάδα ελέγχου. Όπως όμως έχει προαναφερθεί ως δεδομένα αναφοράς χρησιμοποιούνται χαρακτηριστικά που έχουν επιλεγεί από τον άνθρωπο, όσο ειδικός και ένα θεωρείται, είναι λοιπόν προφανές ότι για την αξιοπιστία του συστήματος απαραίτητη προϋπόθεση είναι το μέγεθος του δείγματος και η ορθή επιλογή των χαρακτηριστικών.
Χωρίς επίβλεψη, σύμφωνα με την εμπειρία μας πολύ λίγες γς προσπάθειες έχουν γίνει μχρ μέχρι σήμερα προκειμένου συστήματα λήψης απόφασης να βασίζονται σε εκπαίδευση χωρίς επίβλεψη. Αυτά τα πρότυπα δεν απαιτούν προκαθορισμένα κριτήρια για τη δόμηση των ομάδων ταξινόμησης, αλλά καθορισμό των ομάδων αναφοράς με βάση στατιστικές μεθόδους, όπως για παράδειγμα cluster ανάλυση.
Η βελτίωση της τεχνολογίας με παράλληλη μείωση του κόστους Η συνεχής βελτίωση των θεραπευτικών δυνατοτήτων, η αξιολόγηση των απότελεσμάτων των οποίων είναι δυνατόν να γίνει μόνο με τεχνικές κυτταρομετρίας
Τεχνητή Νοημοσύνη είναι η επιστήμη που σχεδιάζει συστήματα που μιμούνται λειτουργίες του ανθρωπίνου εγκεφάλου Αιτιολόγηση η (Reasoning) Νευρωνικά ίκτυα Ασαφής Λογική (Fuzzy Logic) ιαγνωστικό εργαλείο ήπαιχνίδι μαγισσών
Νευρωνικά ίκτυα είναι αφηρημένες εξομοιώσεις του πραγματικού νευρικού συστήματος Τα τεχνητά Ν αναφέρονται και ως Ψηφιακά Νευρωνικά ίκτυα προκειμένου να δηλώσουμε ότι τα δεδομένα έχουν διακεκριμένες ρμ τιμές μς
Το δυναμικό των Ν οφείλεται στην ενσωμάτωση μεγάλου μγ πλήθους απλών νευρώνων σε ένα αλλήλεπιδρόν σύστημα καιστον εφοδιαμό με μηχανισμό μάθησης (αλγόριθμο) γ ρ μ που μεταβάλλει τα βάρη των διασυνδέσεων, αυτό οδηγεί σε μεγάλη μγ υπολογιστική ισχύ,, που δύναται να επεξεργαστεί την πληροφορία ρ πολύ έξυπνα
Νευρώνες ιασυνδεσιμότητα νευρώνων (αρχιτεκτονική) Αλγόριθμος μάθησης
Feed forward networks Connectivity it of ANNs Recurrent feedback inputs outputs outputs inputs inputs Lattice structured inputs outputs ouputs one dimension lattice structure 2D lattice structure
Multilayer Feed dforward Back Propagation NN Input layer Hiden layer Synaptic weights Output layer inputs Ot Outputs t
Εκπαίδευση Widrow-Hoff Εκπαίδευση Hebbian Οπισθοδρομικής δάδ διάδοσης σφάλματος
Perceptron Hopfield p Οπισθοδρομικής Διάδοσης του σφάλματος (Back( Propagation) p g ) Αυτο-οργανούμενος οργανούμενος χάρτης (Self Organizing g Map) Διανυσμάτων (Learning Vector Quantizer- LVQ) Εκπαιδευόμενος Κβαντιστής Διανυσμάτων ( g Q
σε εικόνες, στην προεπεξεργασία εικόνων, εξαγωγή μετρήσεων, ανάλυση δεδομένων). Αναγνώριση μορφών (σε Αναζήτηση σε βάσεις δεδομένων και εξαγωγή συμπαρασμάτων μεγάλων βάσεων δεδομένων. Εξαγωγή αποφάσεων για με χρήση για τη διαχείρηση και τον έλεγχο της θεραπείας
Κλινική διάγνωση Ανάλυση εικόνων στην ακτινολογία Ανάλυση εικόνων στην παθολογική ανατομική Αυτοματοποιημένα συστήματα σάρωσης κυτταρολογικών επιχρισμάτων Ανάλυση στοιχείων στην εντατική θεραπεία Ανάλυση ιατρικών σημάτων ΗΚΓ ΗΜΓ ΗΕΓ Doppler αιμοδυναμικών
Επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού Επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέως εντέρου Επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα Επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη Επιβίωση σε ασθενείς ΜΕΘ με αποτελέσματα καλύτερα του APACHE II
Τι είναι η ιατρική βασισμένη σε ενδείξεις; Η θεμελίωση των κλινικών αποφάσεων στη διαδικασία της συστηματικής ανεύρεσης, αξιολόγησης και εφαρμογής των ευρημάτων της τρέχουσας έρευνας. Ιατρικά δεδομένα ασθενούς Σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα EBM Κλινική/διαγνωστική Εμπειρία
Παράγοντες που επηρεάζουν τις κλινικές αποφάσεις
JASPA* (Journal associated itdscore of personal angst) J: αναρωτιέστε συχνά σχετικά με μια νέα συνδρομή τυχόν απαραίτητη? A: αισθάνεστε ζήλια/θυμό σε σχέση με πολυγραφότατους συναδέλφους? S: διαβάζετε περιοδικά προκειμένου να αποκοιμηθείτε? P: περιτριγυρίζεστε από σωρούς περιοδικών? A: μόλις παραλάβετε ένα νέο περιοδικό αγωνιάτε? 0 (? Ψεύτης ) 1-3( (φυσιολογικά επίπεδα άγχους) >3 (άρρωστος!!! Σε κίνδυνο ανάπτυξης μυασθένειας gravis και συναφών παθήσεων) * Modified from: BMJ 1995;311:1666-1668
Review the World Literature Fortnightly* *"Kill as Few Patients as Possible" Oscar London Medical Articles A per Per Year 2500000 2000000 1500000 1000000 500000 0 5,000? per day 1,500 per day 95 per day Biomedical MEDLINE Trials Diagnostic?
Τα προβλήματα της σύγχρονης ιατρικής εκπαίδευσης: Χρειαζόμαστε ενδείξεις (ακρίβεια διαγνωστικών tests, των δεικτών πρόγνωσης, της συγκριτικής αποτελεσματικότητας εναλλακτικών παρεμβάσεων) Μόνο το 1/3 των αναγκών μας καταλήγουν σε έρευνα
Τα προβλήματα της συγχρονης ιατρικής εκπαίδευσης Για να παραμένει ενήμερος ένας παθολόγος, θα πρέπει να διαβάζει 17 άρθρα την ήμερα,, 365 μέρες το χρόνο!!
Median minutes/week spent reading about patients: Self reports at 17 Grand Rounds: Medical Students: 90minutes House Officers (PGY1): 0 (up to 70%=none) SHOs (PGY2 4): 20 (up to 15%=none) Registrars: 45 (up to 40%=none) Sr. Registrars 30 (up to 15%=none) Consultants: Grad. Post 1975: 45 (up to 30%=none) Grad. Pre 1975: 30 (up to 40%=none)
Η συνεχιζόμενη ιατρική εκπαίδευση είναι ακατόρθωτο εγχείρημα?? Bluegreenblog 2006
Ποσό εύκολος είναι όμως ο εντοπισμός των «σωστών» ενδείξεων;;
Οι 4 φάσεις για την EBM 1. διατύπωση σαφούς κλινικής ερώτησης σχετιζόμενης με το πρόβλημα του αρρώστου 2. αναζήτηση κατάλληλων άρθρων στην κλινική ιατρική βιβλιογραφία 3. εκτίμηση της εγκυρότητας χρησιμότητας των πληροφοριών που προσφέρουν τέτοιου είδους άρθρα 4. Την εφαρμογή στην πράξη χρήσιμων αποτελεσμάτων της έρευνας
1. Διατύπωση σαφούς κλινικής Δομή των ερευνητικών ερωτημάτων PICO T Population/Patients Intervention (Comparison) Outcome (Time) ερώτησης Η εύρεση της βέλτιστης ερευνητικής μεθοδολογίας εξαρτάται από το τι ρωτάμε!
2. Αναζήτηση κατάλληλων άρθρων στην κλινική ιατρική βιβλιογραφίαβλ
2. Αναζήτηση κατάλληλων άρθρων στην κλινική ιατρική βιβλιογραφία Εγχειρίδια Textbooks προσοχή! Ετεροχρονισμένη πληροφορία Έλλειψη συστάσεων EBM Textbook EBM Databases Evidence Based On Call Evidence Based Medicine Reviews (EBMR) Database of critically ii appraised topics Commercially ill available thru OVID (CATs) Searches a variety of databases Bullet points with links to in depth CAT Cochrane Database of www.eboncall.co.uk/content.jsp.htm Systematic Reviews EBM Journals ACP Journal Club ACP Journal Club Medline 6 Issues per year Links databases together Online access $78/yr Individual $55/yr Residents Bandolier Summaries of secondary reviews Free online access www.jr2.ox.ac.uk/bandolier
Αναζήτηση κατάλληλης μεθοδολογίας
Αναζήτηση κατάλληλης μεθοδολογίας
Αναζήτηση κατάλληλης μεθοδολογίας
Αναζήτηση κατάλληλης μεθοδολογίας
Αναζήτηση κατάλληλης μεθοδολογίας
Ένα παράδειγμα για το εγκεφαλικό Risk Factors Cohort Study Frequency Prognosis Survey Inception Cohort Study Cause(s) CT Scan Treatments Symptoms Signs, Tests Randomised Trial Cross Sectional Study Past current future Treatment teffect
Level Treatment Prognosis Diagnosis I Systematic Systematic Systematic Review of Review of Review of II Randomised Inception Cross trial Cohort sectional III
3. Εκτίμηση της εγκυρότητας χρησιμότητας των πληροφοριών που προσφέρουν τέτοιου είδους άρθρα
3. Εκτίμηση της εγκυρότητας χρησιμότητας των πληροφοριών που PROCESS 120+ journals scanned 60,000 articles Is it valid? (<5%) Intervention: RCT Prognosis: inception cohort Etc Is it relevant? 6 12 GPs & specialists asked: Relevant? Newsworthy? < 0.5% selected προσφέρει η ΕΒΜ www.evidence-basedmedicine.com
4. Εφαρμογή στην πράξη χρήσιμων αποτελεσμάτων της έρευνας Είναι αξιολογήσιμα τα στοιχεία? Ήταν συγκριτική τυχαιοποιημένη μελέτη μιας ανεξάρτητης μεταβλητής με gold standard? Το δείγμα ασθενών ήταν κατάλληλο και επαρκές? Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να επαληθευτούν και σε άλλους ασθενείς; Είναι σημαντικά? Two by two tables Sensitivity and Specificity ROC curves Likelihood Ratio Είναι εφαρμόσιμα στον ασθενή μου? Διαθεσιμότητα Κόστος
Τι δεν είναι η ΕΒΜ: EBM δεν είναι «τσελεμεντές» ιατρικής Τα στοιχεία θα πρέπει να συναξιολογούνται με τις ιδιαιτερότητες του κάθε ασθενή σε εξατομικευμένο επίπεδο EBM δεν είναι τρόπος να μειώσουμε τις δαπάνες Στην προσπάθεια εύρεσης αποτελεσματικότητας το κόστος πολλές φορές ανέρχεται παρά μειώνεται
«Των δ' ως λόγου μόνου ξυμπεραινομένων μη είη επαύρασθαι, των δε ως έργου ενδείξιος σφαλερή γαρ και εύπταιστος η μετ' αδολεσχίης ισχύρισις» Μη βασίζεστε σε συμπεράσματα που προκύπτουν μόνο από τη λογική, αλλά στις ενδείξεις που απορρέουν από την πράξη, επειδή οι επιπόλαιοι ισχυρισμοί είναι σφαλεροί και μπορούν εύκολα να καταρριφθούν Ιπποκράτης: «Παραγγελίες»
Παραδείγματα
Ο ρόλος των νευρωνικών δικτύων στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Ανάλυση ενός Ερευνητικού πρωτοκόλλου για τον καθορισμό της πρόγνωσης του αποτελέσματος της εξωσωματικής γονιμοποίησης
Πληθώρα από ερωτήματα και ασαφείς περιοχές στο χώρο της αξιολόγησης της γυναικείας υπογονιμότητας και της αντιμετώπισης των προβλημάτων
Με τηνεξέλιξη ξ της έρευνας θα υπάρξει αντίστοιχη αύξηση η και με νέα ερωτήματα αλλά και της απαίτησης για να βρεθούν λύσεις που συχνά ξεφεύγουν από τα συνηθισμένα
Βιβλιογραφικά δεδομένα Ένα στα έξη ζευγάρια αντιμετωπίζει σε κάποια στιγμή θέμα υπογονιμότητας Το 50% αυτών θα χρειαστεί βοήθεια Η συνολική επιτυχία της κλινικής εγκυμοσύνης ανά εμβρυομεταφορά είναι της τάξης του 23% 40% για γυναίκες μικρότερες των 30 ετών 5% ή < για γυναίκες >40 ετών Τα δεδομένα επιπλέον διαφοροποιούνται για διαφορετικές κλινικές για διαφορετικούς τρόπους αντιμετώπισης Kaufmann SJ, Eastaugh JL, Snowden S et al: The application of neural networks in predicting the outcome of invitro fertilization. Human Reproduction, 1997; 12: 1454 57
Επιθυμητοί στόχοι Πρόβλεψη με μεγάλη ακρίβεια του θετικού αλλά και αρνητικού αποτελέσματος της IVF Πρόβλεψη γέννησης Εξόρυξη γνώσης με βάση τα δεδομένα προκειμένου να βελτιωθούν οι τεχνικές Καθορισμός ρ μ βέλτιστης μεθόδου εξατομικευμένα για κάθε ζευγάρι
Επιθυμητοί στόχοι Καθορισμός βέλτιστου τρόπου αντιμετώπισης σε περίπτωση αποτυχίας Μείωση κινδύνου που σχετίζεται με τις επεμβάσεις Μείωση ψυχολογικού φορτίου Μείωση κόστους Ελάττωση επεμβάσεων
Προβλήματα εκτίμησης/πρόβλεψης IVF Οι παραδοσιακές στατιστικές μέθοδοι δεν επιτυγχάνουν υψηλά ποσοστά πρόβλεψης αποτελέσματος Αποσπασματικά άδεδομένα δ από πολλές πηγές, στοιχεία με ελλείψεις, ανομοιογένεια μεταξύ θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων Τα εργαστηριακά τεστ για γονιμότητα δεν μπορούν να δώσουν βασικές απαντήσεις σε απλά ερωτήματα Ποια είναι τα απαιτούμενα τεστ για διαφορετικά αίτια υπογονιμότητας; εξατομικευμένα για κάθε ζευγάρι; Ποιο είναι το αναμενόμενο αποτέλεσμα και τι ποσοστό επιτυχίας έχει; Ποιος είναι ο τρόπος αντιμετώπισης σε περίπτωση αποτυχίας;
Αντίκτυπος σε καλύψεις Kaufmann SJ, Eastaugh JL, Snowden S et al: The application of neural networks in predicting the outcome of in-vitro fertilization. Human Reproduction 1997; 12: 1454 57
Βιβλιογραφικά δεδομένα Lamb et al. Πρόβλεψαν με επιτυχία 70 80% την απόσταση που διανύει το ταχύτερο σπερματοζωάριο (Penetrak Assay result) και το (SpermPenetration Assay (SPA) outcome). Ακρίβεια καλύτερη από δύο τυπικές στατιστικές μεθόδους που δοκιμάστηκαν στα ίδια δεδομένα linear discriminant function quadratic discriminant function analysis Lamb DJ, Niederberger CS: Artificial intelligence in medicine and male infertility. World J Urol, 1993; 11: 129 36
Βιβλιογραφικά Kaufmann et al. Τ.Ν.Δ. για αξιολόγηση στοιχείων 455 περιστατικά (164/291) Αποτελέσματα από 8 ΤΝΔ Kaufmann SJ, Eastaugh JL, Snowden S et al: The application of neural networks in predicting the outcome of in-vitro fertilization. Human Reproduction, 1997; 12: 1454 57
Βιβλιογραφικά Σύγκριση στατιστικών τεχνικών και Ν.Δ. για την πρόβλεψη IVF/ICSI με σπερματοζωάρια μέσω χειρουργείου (SRS) 113 περιστατικά (83/30) Ν.Δ. με 4 κόμβους στο κρυφό στρώμα Βελτιωμένα αποτελέσματα A.U.C.=0.783 (test) 0.923(training) Wald M, Sparks AE, Sandlow J et al: Computational models for prediction of IVF/ICSI outcomes with surgically retrieved spermatozoa. Reprod Biomed Online, 2005; 11: 325 31
Βιβλιογραφικά Predicting Implantation ti Outcome from Imbalanced divf Dataset Dt t Τεχνική υπερδειγματολειψία & υποδειγματολειψία, ταξινομητής Naive Bayes classifier, με τροποποιημένο κατώφλι 2275, έμβρυα που μεταφέρθηκαν τη 2 η ή 3 η ημέρα ICSI. (Elective single embryo transfer (eset)) 1944 (85.4%) αρνητικό αποτέλεσμα, 331 (14.6%) θετικό αποτέλεσμα 2/3 εκπαίδευση 1/3 έλεγχος TPR = 64.4% FPR = 30.6% Κατώφλι: 0.3 Default: 0.5 Predicting Implantation Outcome from Imbalanced IVF Dataset, A.Uyar, A. Bener, H. N. Ciray, M. Bahceci, Proceedings of the World Congress on Engineering and Computer Science 2009 Vol II, October 20-22, 2009, San Francisco, USA
The accuracy of multivariate models predicting ovarian reserve and pregnancy after in vitro fertilization: a meta analysis T.E.M. Verhagen, D.J. Hendriks, L.F.J.M.M. Bancsi, B.W.J. Mol1, F.J.M. Broekmans. Human Reproduction Update, Vol.14, No.2 pp. 95 100, 2008
Μεταβλητές και αποτελέσματα μελετών
Μελέτη ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Συλλογή στοιχείων Προεπεξεργασία Επιλογή μοντέλου Ν.Δ. Καθορισμός παραμέτρων Εκπαίδευση Αξιολόγηση Παραγωγικό περιβάλλον
Μεταβλητές που εντοπίστηκαν στη βιβλιογραφική ανασκόπηση Data collection Data preprocessing AI model selection AI parameter selection AI system training Evaluation Production environment C.Siristatidis, A. Pouliakis, C. Chrelias D.Kassanos, Artificial Intelligence in IVF: A Need, Systems Biology in Reproductive Medicine, 2011, 00: 1 7
Σχεδιασμός έρευνας στο ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Συλλογή δεδομένων Data collection Data preprocessing AI model selection AI parameter selection AI system training Evaluation Production environment
Ν.Δ. LVQ ακτηριστικ κό Β Χαρ? Data collection Data preprocessing AI model selection AI parameter selection Χαρακτηριστικό Α AI system training Evaluation Production environment
Συσχέτιση αποτελέσματος IVF & γέννησης με το κάπνισμα Δημογραφικά στοιχεία σχετικά με το κάπνισμα 50% των μη καπνιστριών 50% των μη καπνιστριών δεν τεκνοποίησαν
Ανάλυση δεδομένων Η επιπλέον ανάλυση των στοιχείων είναι δυνατόν να δώσει και άλλα χρήσιμα συμπεράσματα Π.χ. το 90% των περιστατικών με ανεξήγητη αιτία υπογονιμότητας δεν είχαν θετικό αποτέλεσμα IVF ενώ ο μέσος όρος είναι στο 80%.
Ανάλυση δεδομένων Και ακόμα ένα πιθανώς χρήσιμο συμπέρασμα είναι ότι σε όσες περιπτώσεις είχαν ενδομητρίωση και χρησιμοποιήθηκε σκληρός καθετήρας (9 από τα 22) σε κανένα δεν υπήρχε θετικό αποτέλεσμα, πλην όμως στις περιπτώσεις που χρησιμοποιήθηκε μαλακός καθετήρας υπήρχε ένα ποσοστό επιτυχίας της τάξης του 77% (10 στα 13) Στοιχείο που πιθανώς είναι χρήσιμο στη λήψη απόφασης. Classification Observed Predicted ΌΧΙ ΝΑΙ Percent Correct ΌΧΙ 198 3 98.5% ΝΑΙ 29 10 25.6% Overall % 94.6% 5.4% 86.7%
Ανάλυση δεδομένων Κάποιες άλλες γνώσεις που μας προσφέρει η ανάλυση των στοιχείων δείχνουν πως το 62% των περιστατικών χωρίς ανεξήγητη υπογονιμότητα, που είχαν κύηση στο παρελθόν και δεν υφίσταται ο σαλπιγγικός παράγοντας έχουν πιθανότητα για απόκτηση τέκνων της τάξης του 60%.
Επόμενα βήματα Καταγραφή των επιπλέον στοιχείων από τη Γ Μ/Γ κλινική Στατιστική αξιολόγηση των στοιχείων που θα έχουν καταγραφεί Επιλογή των χαρακτηριστικών που θα αξιολογηθούν ως σημαντικά Εκπαίδευση και αξιολόγηση Τ.Ν.Δ.
Ένα παράδειγμα για την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Risk Factors Cohort Study Frequency Prognosis Survey Inception Cohort Study Cause(s) Treatments Symptoms Signs, Tests Randomised Trial Cross Sectional Study Past current future Treatment teffect
Πρόληψη καρκίνου τραχήλου μήτρας
Impact of HPV Vaccine on mortality from cervical cancer with and without continued screening Garnett FP, Kim JJ, French K, Goldie S. Vaccine 24S3 2006
Infection cycle of HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) (simplified model) HPV infection of the cell nucleus Latent infection Of no clinical value Active infection Of clinical value Integration of viral DNA into the human genome Cell death Release of the virus Malignant cells virus Capsid protein Production of the Replication of the viral DNA + capsid and shard protein Viral DNA Cell differentiation Initiation of the proliferation of the virus Nucleus with chromosomal DNA Nucleus with chromosomal and viral DNA, in absence of capsid protein
D. Elgui de Oliveira / Cancer Letters 247 (2007) 182 196 Aneuploidy
HPV strategies to avoid immune recognition: suppression Repression of TLR9 (signal pathways) by E6/E7 Normal x4 Normal x40 Patient a HPV16 x20 Patient b HPV16 x20 pan keratin TLR9 Reduction of migration of Langerhans cells (reduction of E- cadherin by E6) Influence on IFN expression by E6/E7 Influence on IFN-dependent signal pathways by E6/E7
HPV gene expression in persistence and disease progression HPV E4 L1 E7 Viral DNA CIN1 Viral DNA E7 Viral DNA E7 E7 E4 L1 E4 CIN2 CIN3 CaCx Doorbar J. Clin Sci (Lond) 2006; 110:525 541.
Tests Flow p16 NASBA HPV Best combination Assess various biomarkers (single tests or combinations) in LSIL in order to identify: possible CIN2+ colposcopy referral
Potential Clinical Application of HPV related biomarkers Pi Primary screening test Triage of women prior to referral to colposcopy Triage of women after colposcopy Triage of women with LG colposcopy
Cytological diagnosis by Bethesda & their management HSIL AIS AGC 2,5 % of the population risk kcin2+ 2+: > 50% Colposcopy ASCUS LSIL Repeat Pap test? 7 % of the population risk CIN 2+: 15% Colposcopy? HPV testing?
Repeat cytology vs. colposcopy
100 95 90 HPV TPPT HPV+TPPT TPPT= ThinPrep Pap Test Ferreccio et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:815-823. 85 80 75 Sensitivity Specificity NPV TPPT Direct HPV
Background: Human papillomavirus (HPV) testing is more sensitive than cytology for detecting high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN). We evaluated the performance of high-risk HPV (hrhpv) testing in routine screening. Methods: In all, 25 871 women (29 61) enrolled in our population-based cohort study were offered both cytology and hrhpv testing. High-risk HPV-positive women with normal cytology and an age-matched subcohort of hrhpv-negative women with normal cytology were invited for repeat testing after 1 and/or 2 years and were referred for colposcopy if they presented with abnormal cytology and/or a positive hrhpv test. The hrhpv-positive women with borderline or mild dyskaryosis (BMD) and all women with moderate dyskaryosis or worse (>BMD) were directly referred for colposcopy. Women with BMD and an hrhpv-negative test were advised to repeat cytology at 6 and 18 months and were referred for colposcopy if the repeat cytology test was abnormal. The main outcome measure was CIN grade 3 or worse (CIN3+). Results were adjusted for non-attendance at repeat testing. Results: The hrhpv-positive women with abnormal cytology had a CIN3+ risk of 42.2% (95% confidence interval (CI): 36.4 48.2), whereas the hrhpv-positive women with normal cytology had a much lower risk of 5.22% (95% CI: 3.72 7.91). In hrhpv-positive women with normal cytology, an additional cytology step after 1 year reduced the CIN3+ risk to only 1.6% (95% CI: 0.6 4.9) if the repeat test was normal. The CIN3+ risk in women with hrhpv-positive normal cytology was higher among women invited for the first time (29 33 years of age) (9.1%; 95% CI: 5.6 14.3) than among older women (3.0%; 95% CI: 1.5 5.5). Conclusion: Primary hrhpv screening with cytology triage in women aged >30 years is an effective way to stratify women on CIN3+ risk and seems a feasible alternative to cytological screening. Repeat cytology after 1 year for hrhpv-positive women with normal cytology is however necessary before returning women to routine screening. HPV DNA testing in population-based cervical screening (VUSA-Screen study): results and implications D C Rijkaart, J Berkhof, F J van Kemenade, V M H Coupe, L Rozendaal, D A M Heideman, R H M Verheijen, S Bulk, W Verweij, P J F Snijders and C J L M Meijer British Journal of Cancer 106, 975-981 (28 February 2012)
HPV DNA test ASCUS: triage Arbyn, JNCI 2004a Arbyn, JNCI 2004b LG SIL: triage X Arbyn, Gynecol Oncol 2005 Kyrgiou, Cancer Treatment Reviews 2006
New recommendations for the use of HPV tests in Denmark GUIDELINES FOR HPV E6/E7 mrna TESTING IN NORWAY
HPA: Hybridization Protection Assay, NASBA: Nucleic Acid Based Amplification, TMA: Transcritpion Mediated Amplification *Results are from studies in ASC US samples 1 Szarewski, A. et al. Comparison of predictors for high grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17, 3033 3042 (2008). 2 Castle, P. E. et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol 12, 880 890 (2011). 3 Stoler, M. H. et al. High risk human papillomavirus testing in women with ASC US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol 135, 468 475 (2011). 4 Johnson, L. R. et al. A comparison of two methods to determine the presence of high risk HPV cervical infections. Am J Clin Pathol 130, 401 408 (2008). 5 Stevens, M. P. et al. Comparison of the Digene Hybrid Capture 2 assay and Roche AMPLICOR and LINEAR ARRAY human papillomavirus (HPV) tests in detecting high risk HPV genotypes in specimens from women with previous abnormal Pap smear results. J Clin Microbiol 45, 2130 2137 (2007). 6 Gravitt, P. E., Schiffman, M., Solomon, D., Wheeler, C. M. & Castle, P. E. A comparison of linear array and hybrid capture 2 for detection of carcinogenic human papillomavirus and cervical precancer in ASCUS LSIL triage study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17, 1248 12541254 (2008). 7 Pista, A., Verdasca, N. & Oliveira, A. Clinical performance of the CLART human papillomavirus 2 assay compared with the hybrid capture 2 test. J Med Virol 83, 272 276 (2011). 8 Chranioti, A. et al. Performance evaluation of manual and automated (MagNA pure) nucleic acid isolation in HPV detection and genotyping using Roche Linear Array HPV Test. Infect Dis Obstet Gynecol 2011, 931281 (2011). 9 Molden, T., Kraus, I., Karlsen, F., Skomedal, H. & Hagmar, B. Human papillomavirus E6/E7 mrna expression in women younger than 30 years of age. Gynecol Oncol 100, 95 100 (2006). 10 Keegan, H. et al. Comparison of HPV detection technologies: Hybrid capture 2, PreTect HPV Proofer and analysis of HPV DNA viral load in HPV16, HPV18 and HPV33 E6/E7 mrna positive specimens. J Virol Methods 155, 61 66 (2009). 11 Coquillard, G., Palao, B. & Patterson, B. K. Quantification of intracellular HPV E6/E7 mrna expression increases the specificity and positive predictive value of cervical cancer screening compared to HPV DNA. Gynecol Oncol 120, 89 93 (2011). 12 Kottaridi, C. et al. Clinical Performance of Human Papillomavirus E6, E7 mrna Flow Cytometric Assay Compared to Human Papillomavirus DNA Typing. Anal Quant Cytol Histol 33, 305 310 (2011). 13 Castle, P. E. et al. A cross sectional study of a prototype carcinogenic human papillomavirus E6/E7 messenger RNA assay for detection of cervical precancer and cancer. Clin Cancer Res 13, 2599 2605 (2007).
Novel kinetochore proteins in cervical pre-cancer
LSIL Sensitivity hrhpv DNA Negative Positive Specificity HPV 16 or hrhpv and P16 Negative Positive Routine screening Surveillance Colposcopy Tsoumpou et. Al. Gynecologic Oncology 121 (2011) 49 53 Valasoulis at. al. Eur. J. Gynecol. Oncol : 150-152, 2011
Meta analysis of meta analyses
Suggested work flow
A Clinical Decision Support System Patient s Data (examinations results, medical history, etc) CDSS Support Information (diagnostic or therapeutic recommendations, predictions, etc) Data Transform ation (medical data to mathema tical data) Artificial Intelligence Models Statistical Pattern Recognition Models (Bayesian, SVM, etc) t) Artificial Neural Networks Genetic Algorithms Fuzzy Logic Data Interpret ation (numbers to medical informati on)
A Clinical Decision Support System for Cervical Cancer Screening and Triage Patient s Data (Pap test, HPV DNA test, NASBA, Flow, p16) WNL ASCUS LSIL HSIL CA 00100 Support Information (Histology) AI Model Pap test=lsil Histology 00100 Prediction Data Data HPV DNA Transfor 0.22 (probabilities) Interpre type=16 mation 001 tation 0.55 Normal=4% NASBA 1000 type=16 0.23 CIN 1= 60% 0 Flow=neg. 0.1 CIN 2/3 =30% 0 Knowledge P16=neg. Database Ca = 6%
Cytology CART Sensitivity Sensitivity= 85.12% = 78.23% Specificity= 92.58% Specificity PPV= 66.88% = 94.04% NPV= 97.25% PPV= 80.99% FPR= 7.42% NPV= 93.01% FNR= 14.88% FPR= 5.96% OA= 91.46% FNR= 21.77% OA= 90.17% LVQ Sensitivity= 85.16% Specificity= 98.01% PPV= 85.71% NPV= 97.92% FPR= 1.99% FNR= 14.84% OA= 96.42% Performance Comparison PNN Sensitivity = 92.52% Specificity it = 96.25% PPV= 88.89% NPV= 97.54% FPR= 3.75% FNR= 7.48% OA= 95 33%
CLART HPV: 45 NASBA: 45 HPV OncoTect : Positive
Ένα παράδειγμα για τον καρκίνο τραχήλου μήτρας Risk Factors Cohort Study Frequency Prognosis Survey Inception Cohort Study Cause(s) Colposcopy Treatments Symptoms Signs, Tests Randomised Trial Cross Sectional Study Past current future Treatment teffect